Logo: to the web site of Uppsala University

uu.sePublications from Uppsala University
Change search
ExportLink to record
Permanent link

Direct link
BETA

Project

Project type/Form of grant
Project grant
Title [sv]
Astrocyters roll för progressionen av Alzheimers sjukdom
Title [en]
The impact of astrocytes on Alzheimer’s disease progression
Abstract [sv]
MÅLDet övergripande målet med vår forskning att är att förstå hur hjärnans stödjeceller, astrocyterna, bidrar till Alzheimers sjukdom. Genom denna nya infallsvinkel hoppas vi kunna identifiera framtida behandlingsstrategier. Mer specifikt kommer vi att undersöka:På vilket sätt astrocyterna sprider sjukdomsalstrande proteiner och därmed inverkar på sjukdomsförloppet.Hur astrocyterna samspelar med immunceller i hjärnan och bidrar till den kroniska inflammationen.Om vi kan påverka astrocyterna på ett sätt som bromsar sjukdomsförloppet.BAKGRUNDAlzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till demens och medför stort lidande, både för patienter och anhöriga. Tydliga förändringar i hjärnan vid Alzheimers sjukdom beror på hopklumpning av olika skadliga proteiner. Klumpar av proteinet amyloid-beta bildar bollformade strukturer, s.k. plack, mellan nervcellerna, medan proteinet tau bildar stora nystan inuti cellerna. Dessutom pågår en omfattande inflammation, som ökar under sjukdomsförloppet. Trots att man länge vetat om dessa förändringar, återstår många frågetecken kring mekanismerna som gör att sjukdomen förvärras och sprids till nya regioner av hjärnan. Forskningen har under många år varit inriktad på förändringar som sker i nervcellerna, men alltmer uppmärksamhet riktas nu mot hjärnans olika stödjeceller. Astrocyten är den absolut vanligaste typen av stödjecell och har mycket stor inverkan på hjärnans hälsa. Vår forskning visar att astrocyter tar upp stora mängder aggregerat amyloid-beta och tau, men att de är mycket dåliga på att bryta ner det intagna materialet, vilket i stället ackumuleras inuti cellerna. Detta orsakar fel i astrocyternas nedbrytningsstationer och leder till att det intagna proteinet sprids till närliggande celler med olika spridningsmekanismer. Till exempel kontaktar astrocyterna sina grannar med tunna trådlika utskott (nanorör), samt släpper ifrån sig vesiklar med delvis nedbrutet material, som inducerar celldöd av omgivande nervceller.METODFör att studera astrocyters roll vid Alzheimers sjukdom kommer vi att använda avancerade cellkultur-system, följa processer i den levande mushjärnan och analysera hjärnvävnad från patienter.PROJEKTBESKRIVNINGDelprojekt 1:Proteinet tau produceras inte av astrocyterna själva, men förekommer ändå som stora klumpar inuti astrocyterna i Alzheimer-hjärnan. Troligtvis härstammar tau-aggregaten från nervceller, men hur det hamnar i astrocyterna och vad som händer med dem sedan är okänt. Vi kommer att undersöka om astrocyter som tar upp döda nervceller ansamlar tau-aggregat som de sedan skickar vidare till närliggande friska nervceller. Vi kommer även att undersöka hur ApoE, en välkänd riskfaktor för Alzheimers sjukdom, påverkar spridningen.Delprojekt 2:Det är i nuläget oklart hur astrocyterna bidrar till den skadliga, kroniska inflammationen i Alzheimer-hjärnan. Vi kommer att ta reda på om astrocyter genom att aktivera kroppens T-celler är den celltyp som driver den kroniska inflammationen. Vi kommer även att undersöka hur astrocyters samspel med en annan typ av stödje-cell som kallas mikroglia påverkar inflammationssvaret.Delprojekt 3:Våra tidigare resultat visar att astrocyterna modifierar amyloid-beta på ett sätt som gör proteinet ännu giftigare för omgivande nervceller. Vi kommer att undersöka exakt vad som händer med amyloid-beta när det lagras i astrocyterna. Vårt långsiktiga mål är att identifiera behandlingar som hindrar astrocyternas spridning av giftiga proteinaggregat och att därmed bromsa sjukdomsförloppet.BETYDELSE I dagsläget finns ingen läkemedelsbehandling tillgänglig för att hindra nervcellsdöden vid Alzheimers sjukdom eller begränsa spridningen av sjukdomen i hjärnan. Våra resultat kommer att bidra med viktig kunskap om astrocyters roll vid Alzheimers sjukdom och på så sätt främja utvecklingen av nya behandlingsmetoder.
Abstract [en]
Alzheimer’s disease (AD) is the leading cause of dementia. Yet, no treatments that limit neurodegeneration or slow down the disease progression are available. Hence, innovative therapeutic approaches are clearly required. Decades of research have focused on neuronal abnormalities during AD progression, while glial cells, including astrocytes, have been given much less attention. The aim of this project is to clarify the involvement of astrocytes in AD and to investigate their therapeutic potential. Our previous results demonstrate that astrocytes engulf large amounts of aggregated amyloid-beta and tau, but then store, rather than degrade the ingested material. This incomplete degradation results in severe cellular stress and the release of extracellular vesicles containing neurotoxic content, which could be of relevance for AD progression. To further investigate the impact of astrocytes in the propagation of amyloid-beta and tau pathology, we will perform advanced cell culture experiments, analyze human brain tissue from AD patients and perform multi-photon microscopy in mice. Moreover, we will elucidate if antigen presenting astrocytes are driving the chronic inflammation in AD and identify ways to reduce astrocyte-mediated neurotoxicity and disease spreading. Being the most numerous glial cell type in the brain, astrocytes constitute a compelling treatment target and our results will contribute important data to the research field.
Publications (2 of 2) Show all publications
Beretta, C., Svensson, E., Dakhel, A., Zyśk, M., Hanrieder, J., Sehlin, D., . . . Erlandsson, A. (2024). Amyloid-β deposits in human astrocytes contain truncated and highly resistant proteoforms. Molecular and Cellular Neuroscience, 128, Article ID 103916.
Open this publication in new window or tab >>Amyloid-β deposits in human astrocytes contain truncated and highly resistant proteoforms
Show others...
2024 (English)In: Molecular and Cellular Neuroscience, ISSN 1044-7431, E-ISSN 1095-9327, Vol. 128, article id 103916Article in journal (Refereed) Published
Abstract [en]

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder that develops over decades. Glial cells, including astrocytes are tightly connected to the AD pathogenesis, but their impact on disease progression is still unclear. Our previous data show that astrocytes take up large amounts of aggregated amyloid-beta (Aβ) but are unable to successfully degrade the material, which is instead stored intracellularly. The aim of the present study was to analyze the astrocytic Aβ deposits composition in detail in order to understand their role in AD propagation. For this purpose, human induced pluripotent cell (hiPSC)-derived astrocytes were exposed to sonicated Aβ42 fibrils and magnetic beads. Live cell imaging and immunocytochemistry confirmed that the ingested Aβ aggregates and beads were transported to the same lysosomal compartments in the perinuclear region, which allowed us to successfully isolate the Aβ deposits from the astrocytes. Using a battery of experimental techniques, including mass spectrometry, western blot, ELISA and electron microscopy we demonstrate that human astrocytes truncate and pack the Aβ aggregates in a way that makes them highly resistant. Moreover, the astrocytes release specifically truncated forms of Aβ via different routes and thereby expose neighboring cells to pathogenic proteins. Taken together, our study establishes a role for astrocytes in mediating Aβ pathology, which could be of relevance for identifying novel treatment targets for AD.

Place, publisher, year, edition, pages
Elsevier, 2024
Keywords
Alzheimer's disease, Amyloid β, Astrocytes, Aggregate
National Category
Other Medical Sciences not elsewhere specified Other Biological Topics Neurosciences
Identifiers
urn:nbn:se:uu:diva-525108 (URN)10.1016/j.mcn.2024.103916 (DOI)001175074700001 ()
Funder
Uppsala UniversitySwedish Research Council, 2021-02563Alzheimerfonden, AF-980656Åhlén-stiftelsen, 223037The Swedish Brain Foundation, FO2022-0083Stiftelsen Gamla Tjänarinnor, 2021-01171O.E. och Edla Johanssons vetenskapliga stiftelseOlle Engkvists stiftelse, 215-0399Bertil and Ebon Norlin Foundation for Medical ResearchGun och Bertil Stohnes Stiftelse
Available from: 2024-03-15 Created: 2024-03-15 Last updated: 2024-04-09Bibliographically approved
Eltom, K., Mothes, T., Libard, S., Ingelsson, M. & Erlandsson, A. (2024). Astrocytic accumulation of tau fibrils isolated from Alzheimer’s disease brains induces inflammation, cell-to-cell propagation and neuronal impairment. Acta neuropathologica communications, 12(1), Article ID 34.
Open this publication in new window or tab >>Astrocytic accumulation of tau fibrils isolated from Alzheimer’s disease brains induces inflammation, cell-to-cell propagation and neuronal impairment
Show others...
2024 (English)In: Acta neuropathologica communications, E-ISSN 2051-5960, Vol. 12, no 1, article id 34Article in journal (Refereed) Published
Abstract [en]

Accumulating evidence highlights the involvement of astrocytes in Alzheimer’s disease (AD) progression. We have previously demonstrated that human iPSC-derived astrocytes ingest and modify synthetic tau fibrils in a way that enhances their seeding efficiency. However, synthetic tau fibrils differ significantly from in vivo formed fibrils. To mimic the situation in the brain, we here analyzed astrocytes’ processing of human brain-derived tau fibrils and its consequences for cellular physiology. Tau fibrils were extracted from both AD and control brains, aiming to examine any potential differences in astrocyte response depending on the origin of fibrils. Our results show that human astrocytes internalize, but fail to degrade, both AD and control tau fibrils. Instead, pathogenic, seeding capable tau proteoforms are spread to surrounding cells via tunneling nanotubes and exocytosis. Notably, accumulation of AD tau fibrils induces a stronger reactive state in astrocytes, compared to control fibrils, evident by the augmented expression of vimentin and GFAP, as well as by an increased secretion of the pro-inflammatory cytokines IL-8 and MCP-1. Moreover, conditioned media from astrocytes with AD tau fibril deposits induce synapse and metabolic impairment in human iPSC-derived neurons. Taken together, our data suggest that the accumulation of brain-derived AD tau fibrils induces a more robust inflammatory and neurotoxic phenotype in human astrocytes, accentuating the nature of tau fibrils as an important contributing factor to inflammation and neurodegeneration in AD. 

Place, publisher, year, edition, pages
BioMed Central (BMC), 2024
Keywords
Alzheimer’s disease; tau; astrocytes; brain-derived fibrils; inflammation; neurons
National Category
Neurosciences
Identifiers
urn:nbn:se:uu:diva-523823 (URN)10.1186/s40478-024-01745-8 (DOI)001176894300001 ()38409026 (PubMedID)
Funder
Åhlén-stiftelsen, 233044The Swedish Brain Foundation, FO2022-0083Stiftelsen Gamla Tjänarinnor, 2021 − 01171O.E. och Edla Johanssons vetenskapliga stiftelseBertil and Ebon Norlin Foundation for Medical ResearchGun och Bertil Stohnes StiftelseSwedish Fund for Research Without Animal Experiments, F2022-0004Uppsala University
Available from: 2024-02-23 Created: 2024-02-23 Last updated: 2024-04-10Bibliographically approved
Principal InvestigatorErlandsson, Anna
Coordinating organisation
Uppsala University
Funder
Period
2022-01-01 - 2024-12-31
National Category
Neurosciences
Identifiers
DiVA, id: project:7418Project, id: 2021-02563_VR

Search in DiVA

Neurosciences

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar