uu.seUppsala universitets publikationer
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Structural consequence of the most frequently recurring cancer-associated substitution in DNA polymerase epsilon
Umea Univ, Dept Med Biochem & Biophys, SE-90187 Umea, Sweden.
Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Biokemi.
Umea Univ, Dept Med Biochem & Biophys, SE-90187 Umea, Sweden.
Univ Nebraska Med Ctr, Eppley Inst Res Canc & Allied Dis, Fred & Pamela Buffett Canc Ctr, Omaha, NE 68198 USA.
Visa övriga samt affilieringar
2019 (Engelska)Ingår i: Nature Communications, ISSN 2041-1723, E-ISSN 2041-1723, Vol. 10, artikel-id 373Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
Abstract [en]

The most frequently recurring cancer-associated DNA polymerase epsilon (Pol epsilon) mutation is a P286R substitution in the exonuclease domain. While originally proposed to increase genome instability by disrupting exonucleolytic proofreading, the P286R variant was later found to be significantly more pathogenic than Pol epsilon proofreading deficiency per se. The mechanisms underlying its stronger impact remained unclear. Here we report the crystal structure of the yeast orthologue, Pol epsilon-P301R, complexed with DNA and an incoming dNTP. Structural changes in the protein are confined to the exonuclease domain, with R301 pointing towards the exonuclease site. Molecular dynamics simulations suggest that R301 interferes with DNA binding to the exonuclease site, an outcome not observed with the exonuclease-inactive Pol epsilon-D290A, E292A variant lacking the catalytic residues. These results reveal a distinct mechanism of exonuclease inactivation by the P301R substitution and a likely basis for its dramatically higher mutagenic and tumorigenic effects.

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
NATURE PUBLISHING GROUP , 2019. Vol. 10, artikel-id 373
Nationell ämneskategori
Biokemi och molekylärbiologi
Identifikatorer
URN: urn:nbn:se:uu:diva-376827DOI: 10.1038/s41467-018-08114-9ISI: 000456286400001PubMedID: 30670696OAI: oai:DiVA.org:uu-376827DiVA, id: diva2:1287487
Forskningsfinansiär
Knut och Alice Wallenbergs StiftelseVetenskapsrådetCancerfondenNIH (National Institute of Health), ES015869Tillgänglig från: 2019-02-11 Skapad: 2019-02-11 Senast uppdaterad: 2019-02-11Bibliografiskt granskad

Open Access i DiVA

fulltext(3065 kB)31 nedladdningar
Filinformation
Filnamn FULLTEXT01.pdfFilstorlek 3065 kBChecksumma SHA-512
868180f132217af284f0cd929319e9077e3a5bd88dca8b36964b84fbcc72ac4cd9d912772664fd9b850350fe9bde04158a4b7db66f7ea2627b8c15b0b84f64bd
Typ fulltextMimetyp application/pdf

Övriga länkar

Förlagets fulltextPubMed

Personposter BETA

Kulkarni, YashrajKamerlin, Shina C. Lynn

Sök vidare i DiVA

Av författaren/redaktören
Kulkarni, YashrajKamerlin, Shina C. Lynn
Av organisationen
Biokemi
I samma tidskrift
Nature Communications
Biokemi och molekylärbiologi

Sök vidare utanför DiVA

GoogleGoogle Scholar
Totalt: 31 nedladdningar
Antalet nedladdningar är summan av nedladdningar för alla fulltexter. Det kan inkludera t.ex tidigare versioner som nu inte längre är tillgängliga.

doi
pubmed
urn-nbn

Altmetricpoäng

doi
pubmed
urn-nbn
Totalt: 34 träffar
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf