uu.seUppsala universitets publikationer
Ändra sökning
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
A model-informed preclinical approach for prediction of clinical pharmacodynamic interactions of anti-TB drug combinations
Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.ORCID-id: 0000-0002-8621-7344
Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
Erasmus MC, Dept Med Microbiol & Infect Dis, Rotterdam, Netherlands.
Erasmus MC, Dept Med Microbiol & Infect Dis, Rotterdam, Netherlands.
Visa övriga samt affilieringar
2018 (Engelska)Ingår i: Journal of Antimicrobial Chemotherapy, ISSN 0305-7453, E-ISSN 1460-2091, Vol. 73, nr 2, s. 437-447Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
Abstract [en]

Background: Identification of pharmacodynamic interactions is not reasonable to carry out in a clinical setting for many reasons. The aim of this work was to develop a model-informed preclinical approach for prediction of clinical pharmacodynamic drug interactions in order to inform early anti-TB drug development.

Methods: In vitro time-kill experiments were performed with Mycobacterium tuberculosis using rifampicin, isoniazid or ethambutol alone as well as in different combinations at clinically relevant concentrations. The multistate TB pharmacometric (MTP) model was used to characterize the natural growth and exposure-response relationships of each drug after mono exposure. Pharmacodynamic interactions during combination exposure were characterized by linking the MTP model to the general pharmacodynamic interaction (GPDI) model with successful separation of the potential effect on each drug's potency (EC50) by the combining drug(s).

Results: All combinations showed pharmacodynamic interactions at cfu level, where all combinations, except isoniazid plus ethambutol, showed more effect (synergy) than any of the drugs alone. Using preclinical information, the MTP-GPDI modelling approach was shown to correctly predict clinically observed pharmacodynamic interactions, as deviations from expected additivity.

Conclusions: With the ability to predict clinical pharmacodynamic interactions, using preclinical information, the MTP-GPDI model approach outlined in this study constitutes groundwork for model-informed input to the development of new and enhancement of existing anti-TB combination regimens.

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
2018. Vol. 73, nr 2, s. 437-447
Nationell ämneskategori
Farmaceutiska vetenskaper
Identifikatorer
URN: urn:nbn:se:uu:diva-386326DOI: 10.1093/jac/dkx380ISI: 000424144300023PubMedID: 29136155OAI: oai:DiVA.org:uu-386326DiVA, id: diva2:1329030
Forskningsfinansiär
Vetenskapsrådet, 521-2011-3442EU, FP7, Sjunde ramprogrammetTillgänglig från: 2019-06-24 Skapad: 2019-06-24 Senast uppdaterad: 2019-06-24Bibliografiskt granskad

Open Access i DiVA

fulltext(811 kB)39 nedladdningar
Filinformation
Filnamn FULLTEXT01.pdfFilstorlek 811 kBChecksumma SHA-512
5e74521dc0f14635d172f2eb32ac303a2f19f820f1a3dfc47ab224202c49675e99650d6902e0c81ad38e9567e79e0b468dc85b47677fb19918fac69fd0df193f
Typ fulltextMimetyp application/pdf

Övriga länkar

Förlagets fulltextPubMed

Personposter BETA

Clewe, OskarWicha, Sebastian G.Simonsson, Ulrika S H

Sök vidare i DiVA

Av författaren/redaktören
Clewe, OskarWicha, Sebastian G.Simonsson, Ulrika S H
Av organisationen
Institutionen för farmaceutisk biovetenskap
I samma tidskrift
Journal of Antimicrobial Chemotherapy
Farmaceutiska vetenskaper

Sök vidare utanför DiVA

GoogleGoogle Scholar
Totalt: 39 nedladdningar
Antalet nedladdningar är summan av nedladdningar för alla fulltexter. Det kan inkludera t.ex tidigare versioner som nu inte längre är tillgängliga.

doi
pubmed
urn-nbn

Altmetricpoäng

doi
pubmed
urn-nbn
Totalt: 40 träffar
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf