uu.seUppsala universitets publikationer
Ändra sökning
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Synthesis and preclinical evaluation of the CRTH2 antagonist [11C]MK-7246 as a novel PET tracer and potential surrogate marker for pancreatic beta-cell mass
Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.ORCID-id: 0000-0003-0241-092X
Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
Visa övriga samt affilieringar
2019 (Engelska)Ingår i: Nuclear Medicine and Biology, ISSN 0969-8051, E-ISSN 1872-9614, Vol. 71, s. 1-10Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
Abstract [en]

Introduction: MK-7246 is a potent and selective antagonist for chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells (CRTH2). Within the pancreas CRTH2 is selectively expressed in pancreatic β-cells where it is believed to play a role in insulin release. Reduction in β-cell mass and insufficient insulin secretion in response to elevated blood glucose levels is a hallmark for type 1 and type 2 diabetes. Reported here is the synthesis of [11C]MK-7246 and initial preclinical evaluation towards CRTH2 imaging. The aim is to develop a method to quantify β-cell mass with PET and facilitate non-invasive studies of disease progression in individuals with type 2 diabetes.

Methods: The precursor N-desmethyl-O-methyl MK-7246 was synthesized in seven steps and subjected to methylation with [11C]methyl iodide followed by hydrolysis to obtain [11C]MK-7246 labelled in the N-methyl position. Preclinical evaluation included in vitro radiography and immune-staining performed in human pancreatic biopsies. Biodistribution studies were performed in rat by PET-MRI and in pig by PET-CT imaging. The specific tracer uptake was examined in pig by scanning before and after administration of MK-7246 (1 mg/kg). Predicted dosimetry of [11C]MK-7246 in human males was estimated based on the biodistribution in rat.

Results: [11C]MK-7246 was obtained with activities sufficient for the current investigations (270±120 MBq) and a radiochemical purity of 93±2%. The tracer displayed focal binding in areas with insulin positive islet of Langerhans in human pancreas sections. Baseline uptake in pig was significantly reduced in CRTH2-rich areas after administration of MK-7246; pancreas (66% reduction) and spleen (88% reduction). [11C]MK-7246 exhibited a safe human predicted dosimetry profile as extrapolated from the rat biodistribution data.

Conclusions: Initial preclinical in vitro and in vivo evaluation of [11C]MK-7246 show binding and biodistribution properties suitable for PET imaging of CRTH2. Further studies are warranted to assess its potential in β-cell mass imaging and CRTH2 drug development.

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
2019. Vol. 71, s. 1-10
Nationell ämneskategori
Organisk kemi Läkemedelskemi
Identifikatorer
URN: urn:nbn:se:uu:diva-381559DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2019.04.002ISI: 000475837000001OAI: oai:DiVA.org:uu-381559DiVA, id: diva2:1304059
Forskningsfinansiär
Vetenskapsrådet, 2018-05133Knut och Alice Wallenbergs StiftelseBarndiabetesfondenGöran Gustafssons stiftelse för naturvetenskaplig och medicinsk forskning (KVA)Tillgänglig från: 2019-04-11 Skapad: 2019-04-11 Senast uppdaterad: 2019-09-13Bibliografiskt granskad

Open Access i DiVA

fulltext(1475 kB)68 nedladdningar
Filinformation
Filnamn FULLTEXT01.pdfFilstorlek 1475 kBChecksumma SHA-512
a29fc2f92c4b27d0d0c1da36374aa21988a92bb1794252aca99c1083ab8396e639e879392647d074e938eb74359db1bff6d37c202eef2a49d47767167864d99b
Typ fulltextMimetyp application/pdf

Övriga länkar

Förlagets fulltext

Personposter BETA

Eriksson, JonasRoy, TamalSawadjoon, SupapornSköld, ChristianLarhed, MatsWeis, JanSelvaraju, RamkumarKorsgren, OlleEriksson, OlofOdell, Luke R.

Sök vidare i DiVA

Av författaren/redaktören
Eriksson, JonasRoy, TamalSawadjoon, SupapornSköld, ChristianLarhed, MatsWeis, JanSelvaraju, RamkumarKorsgren, OlleEriksson, OlofOdell, Luke R.
Av organisationen
Institutionen för läkemedelskemiScience for Life Laboratory, SciLifeLabPreparativ läkemedelskemiRadiologiPlattformen för Preklinisk PET-MRIKlinisk immunologi
I samma tidskrift
Nuclear Medicine and Biology
Organisk kemiLäkemedelskemi

Sök vidare utanför DiVA

GoogleGoogle Scholar
Totalt: 68 nedladdningar
Antalet nedladdningar är summan av nedladdningar för alla fulltexter. Det kan inkludera t.ex tidigare versioner som nu inte längre är tillgängliga.

doi
urn-nbn

Altmetricpoäng

doi
urn-nbn
Totalt: 576 träffar
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf