uu.seUppsala universitets publikationer
Ändra sökning
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Incorporation of a Hydrophilic Spacer Reduces Hepatic Uptake of HER2-Targeting Affibody-DM1 Drug Conjugates
KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Roslagstullsbacken 21, S-11417 Stockholm, Sweden.
Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.ORCID-id: 0000-0002-4778-3909
Visa övriga samt affilieringar
2019 (Engelska)Ingår i: Cancers, ISSN 2072-6694, Vol. 11, nr 8, artikel-id 1168Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
Abstract [en]

Affibody molecules are small affinity-engineered scaffold proteins which can be engineered to bind to desired targets. The therapeutic potential of using an affibody molecule targeting HER2, fused to an albumin-binding domain (ABD) and conjugated with the cytotoxic maytansine derivate MC-DM1 (AffiDC), has been validated. Biodistribution studies in mice revealed an elevated hepatic uptake of the AffiDC, but histopathological examination of livers showed no major signs of toxicity. However, previous clinical experience with antibody drug conjugates have revealed a moderateto high-grade hepatotoxicity in treated patients, which merits efforts to also minimize hepatic uptake of the AffiDCs. In this study, the aim was to reduce the hepatic uptake of AffiDCs and optimize their in vivo targeting properties. We have investigated if incorporation of hydrophilic glutamate-based spacers adjacent to MC-DM1 in the AffiDC, (Z(HER2:2891))(2) -ABD-MC-DM1, would counteract the hydrophobic nature of MC-DM1 and, hence, reduce hepatic uptake. Two new AffiDCs including either a triglutamate-spacer-, (Z(HER2:2891))(2)-ABD-E-3-MC-DM1, or a hexaglutamate-spacer-, (Z(HER2:2891))(2)-ABD-E-6-MC-DM1 next to the site of MC-DM1 conjugation were designed. We radiolabeled the hydrophilized AffiDCs and compared them, both in vitro and in vivo, with the previously investigated (Z(HER2:2891))(2)-ABD-MC-DM1 drug conjugate containing no glutamate spacer. All three AffiDCs demonstrated specific binding to HER2 and comparable in vitro cytotoxicity. A comparative biodistribution study of the three radiolabeled AffiDCs showed that the addition of glutamates reduced drug accumulation in the liver while preserving the tumor uptake. These results confirmed the relation between DM1 hydrophobicity and liver accumulation. We believe that the drug development approach described here may also be useful for other affinity protein-based drug conjugates to further improve their in vivo properties and facilitate their clinical translatability.

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
MDPI, 2019. Vol. 11, nr 8, artikel-id 1168
Nyckelord [en]
affibody, drug conjugates, hepatic uptake, DM1
Nationell ämneskategori
Biokemi och molekylärbiologi
Identifikatorer
URN: urn:nbn:se:uu:diva-394647DOI: 10.3390/cancers11081168ISI: 000484438000128PubMedID: 31416167OAI: oai:DiVA.org:uu-394647DiVA, id: diva2:1361986
Forskningsfinansiär
Vetenskapsrådet, 2015-02509Vetenskapsrådet, 2015-02353Cancerfonden, CAN 2018/824Cancerfonden, CAN 2017/425Cancerfonden, CAN2015/350Vinnova, 2016-04060Vinnova, 2019-00104Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning (SSMF)Tillgänglig från: 2019-10-17 Skapad: 2019-10-17 Senast uppdaterad: 2019-10-17Bibliografiskt granskad

Open Access i DiVA

fulltext(10348 kB)20 nedladdningar
Filinformation
Filnamn FULLTEXT01.pdfFilstorlek 10348 kBChecksumma SHA-512
61c95c687e2bb3a6cf4cb1c8f5103783881b52a925a86fe2739223d6c320ea5932232ee3f38ee0aedff32d02245062d072dcf7237d7404ea70646ccd9596f2b6
Typ fulltextMimetyp application/pdf

Övriga länkar

Förlagets fulltextPubMed

Personposter BETA

Altai, MohamedRinne, Sara S.Vorobyeva, AnzhelikaTolmachev, VladimirOrlova, Anna

Sök vidare i DiVA

Av författaren/redaktören
Altai, MohamedRinne, Sara S.Vorobyeva, AnzhelikaTolmachev, VladimirOrlova, Anna
Av organisationen
Medicinsk strålningsvetenskapTheranosticsScience for Life Laboratory, SciLifeLab
I samma tidskrift
Cancers
Biokemi och molekylärbiologi

Sök vidare utanför DiVA

GoogleGoogle Scholar
Totalt: 20 nedladdningar
Antalet nedladdningar är summan av nedladdningar för alla fulltexter. Det kan inkludera t.ex tidigare versioner som nu inte längre är tillgängliga.

doi
pubmed
urn-nbn

Altmetricpoäng

doi
pubmed
urn-nbn
Totalt: 45 träffar
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf