uu.seUppsala University Publications
Change search
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Building and Validation of a Model to Predict the Unbound Drug Volume of Distribution in the Brain Based on Physicochemical Properties
Uppsala University, Disciplinary Domain of Medicine and Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Biosciences. Division of Pharmacokinetics and Drug Therapy. (Translational Pharmacokinetics and Pharmacodynamics)
2019 (English)Independent thesis Basic level (university diploma), 20 credits / 30 HE creditsStudent thesis
Abstract [en]

Bakground:

The unbound drug volume of distribution in the brain (Vu,brain) is a parameter describing the overall binding and distribution of a drug inside the brain parenchyma and relates it to the physiological volumes in the brain, taking into account specific and non-specific binding as well as active transport and pH partitioning of the compound.

Aim:

To build and validate an in silico projection to latent structures (PLS) model to predict Vu,brain from computed physicochemical properties of drugs.

Materials and Methods:

The dataset consisted of a combination of Fridén et al. (2009) and Loryan et al. (2015) datasets containing 81 CNS and non-CNS drugs with 158 computed molecular descriptors, which was utilized to develop a PLS model using SIMCA 15 and MODDE 11 (Umetrics, Sweden). The model building workflow comprised of 8 steps, where in step (1) the dataset was pre-processed, (2) the PLS model was created followed by the assessment of the determination coefficient (R2), cross-validated determination coefficient (Q2) and (3) overviewing plots. Thereby the evaluation of (4) regression coefficients and (5) variable importance for projection (VIP) along with (6) correlation matrix to remove insignificant variables. Steps 2-6 are iterative and are involved in model optimization. The final model was then (7) internally and (8) externally validated.

Results:

Vu,brain was log-transformed (mean=1.26). The final PLS model (R2Y(cumulative)=0.81 and Q2(cumulative)=0.75) developed on the training set (n=53), consisted of 3 PLS components and was based on 12 molecular descriptors, of which CLogP, Jurs_RASA and TPSA were most important. The external validation using test set (n=28) resulted in the root mean square error of prediction (RMSEP) of 0.37, where 23/28 drugs were within 2-fold variation.

Discussion:

The PLS model is still under development and needs independent dataset as external validation to become finalized.

Abstract [sv]

Introduktion:

Hjärnan har en skyddsmekanism när det gäller insläpp av ämnen, något som försvårar tillverkning av läkemedel som är avsedda att verka i hjärnan. Då är det viktigt att veta hur väl ett läkemedel distribueras i hjärnan i fri form, då det endast är den fria formen av läkemedlet som har den avsedda effekten. Den obundna distributionsvolymen av läkemedel i hjärnan (Vu,brain) är en parameter som beskriver hur väl läkemedlet binder till och distribueras i hjärnans celler och relaterar det till hjärnans fysiologiska volym. Dessutom tar Vu,brain hänsyn till var läkemedel binder, exempelvis om det binder till det avsedda proteinet eller inte, samt om läkemedlet blir inneslutet i cellen.

Mål:

Målet med studien är att använda en matematisk metod som på engelska heter Projection to Latent Structures (PLS) för att bygga en datormodell som förutspår Vu,brain av läkemedel utifrån dess egenskaper.

Material och metod:

Detta åstadkoms genom användning av en datamängd föreningar tagna från två publicerade artiklar från Friden et al. och Loryan et al. där datamängden totalt består av 81 föreningar och 158 egenskaper. Datamängden uppdelades så att 53 föreningar användes till modelluppbyggnaden och resterande 28 föreningar användes till att testa modellens prestanda i att förutspå Vu,brain.

Resultat:

En PLS-modell byggdes som kräver endast 12 egenskaper för att förutspå Vu,brain för läkemedel. Dessa egenskaper beskriver mestadels hur oljeaktigt läkemedlet är. Modellen lyckades förutspå 23 utav 28 föreningar som användes för testning av modellen.

Diskussion:

Modellen är fortfarande under utveckling och det krävs en utifrån inhämtad oberoende datamängd för att testa modellen så att modellen kan bli färdigställd.

Place, publisher, year, edition, pages
2019. , p. 32
Keywords [en]
BBB, Blood-Brain Barrier, PLS, Partial Least Squares, Projection to Latent Structure, PCA, Principal Component Analysis, Vu, brain, Vubrain, Vu_brain, The unbound drug volume of distribution in the brain, Kp, uu, brain, Kpuubrain, Kp_uu_brain, unbound partition coefficient, NCE, New Chemical Entity, CNS, Central Nervous System, QSAR, Quantitative Structure-Activity Relationship, ML, Machine Learning, ISF, Interstitial Fluid, CV, Cross-Validation, DModX, Distance to Model in X-space, LV, Latent Variable, MLR, Multiple Linear Regression, SD, Standard Deviation, SIMCA, Simple Classification Analysis, SS, Sum of Squares, VIP, Variable Influence on Projection, RMSEE, Root mean square error of estimation, RMSEP, Root mean square error of prediction
National Category
Pharmaceutical Sciences
Identifiers
URN: urn:nbn:se:uu:diva-384833OAI: oai:DiVA.org:uu-384833DiVA, id: diva2:1321756
Subject / course
Pharmacokinetics
Educational program
Master of Science Programme in Pharmacy
Supervisors
Examiners
Available from: 2019-06-11 Created: 2019-06-10 Last updated: 2019-06-11Bibliographically approved

Open Access in DiVA

No full text in DiVA

By organisation
Department of Pharmaceutical Biosciences
Pharmaceutical Sciences

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar

urn-nbn

Altmetric score

urn-nbn
Total: 76 hits
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf