Logo: to the web site of Uppsala University

This thesis investigated the efficacy and safety of autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) as a treatment of multiple sclerosis. 

This thesis demonstrates that when compared to one of the most powerful disease-modifying drugs (DMDs), specifically alemtuzumab (ALZ), AHSCT is able to hold its ground. Patients that were treated with AHSCT were more likely to maintain NEDA-3 or freedom from disease in three parameters (no confirmed disability worsening, clinical relapses or MRI events) versus those treated with ALZ. The three year post-treatment Kaplan-Meier (KM) estimates of NEDA-3 were 88 % for AHSCT and 37 % for ALZ treated patients.  With AHSCT, adverse events were more common in the first three months, as is expected with an intense one-time treatment. ALZ, though powerful and with little early adverse effects, has more late adverse effects instead, namely thyroid disease. At 3 years post-treatment, the KM-estimates of thyroid disease were 21 % for AHSCT and 46 % for ALZ. We then sought to address potential concerns in using AHSCT on patients previously treated with potent DMDs like alemtuzumab, cladribine or rituximab. The concern lay in the fact that these powerful DMDs have long-lasting effects on the immune system. We found that the rates of treatment-related and long-term complications were the same for all patients regardless of previous use of DMDs. This finding therefore allays those concerns: previous treatment with a powerful DMDs need no longer be a possible deterrent to giving a patient AHSCT.

Using a series of CSF biomarker studies, we gauged treatment efficacy. We showed that CNS inflammation is measurably affected by treatment, especially when it comes to AHSCT. Post-AHSCT treatment, many of the proteins we studied decreased towards the direction of healthy individuals, as early as the first year after treatment and remained so during subsequent follow-ups. Additionally we saw that tissue-injuring disease processes, for example represented by biomarkers like NFL and MBP, normalized for the majority of patients. These promising results suggest that tissue-injury could possibly be stopped in its tracks with AHSCT.  Finally, we observed that biomarkers of B- and T-cell activation also became normalized, showing that AHSCT treatment also shuts down acute inflammation. All of these factors together explain why patients treated with AHSCT are able to maintain NEDA-3 so effectively even when compared to one of the most potent drugs available. These results compellingly illustrate that AHSCT treatment yields quantifiably long-lasting and beneficial effects that are not commonly seen with other available treatments for MS. Therefore, use of AHSCT should be advocated, promoted and utilized more for the benefit of patients and society as a whole.

Denna avhandling undersökte effekten och säkerheten vid autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (AHSCT) som behandling av multipel skleros. 

Denna avhandling visar att AHSCT kan hålla sin mark jämfört med ett av de kraftfullaste sjukdomsmodifierande läkemedel (SML), därav alemtuzumab (ALZ). Patienter som behandlades med AHSCT var mer benägna att bibehålla sjukdomsfrihet i 3 parametrar (ingen bekräftad försämring av funktionshinder, kliniska återfall/skov eller nya lesioner, funna med magnetkameraundersökningar – vidare: NEDA-3) jämfört med behandling med ALZ. Efter påföljande 3 år var Kaplan-Meier-uppskattningar av NEDA-3 88 % för AHSCT och 37 % för ALZ-behandlade patienter. Rörande tillbud kan nämnas att biverkningarna är vanligare under de första 3 månaderna. Detta förväntas dock, ty AHSCT är en mer intensiv engångsbehandling. ALZ, som är kraftfull och med få tidiga biverkningar, har fler sena biverkningar istället, därav sköldkörtelsjukdomar. Vid 3 års efter behandling var KM-uppskattningarna av sköldkörtelsjukdomar 21 % för AHSCT och 46 % för ALZ. Dessutom var det möjligt att ta itu med oron över användningen av AHSCT hos patienter som tidigare har behandlats med starka SML, såsom kladribin eller rituximab och rituximab – utöver alemtuzumab. Farhågorna grundade sig på att dessa kraftfulla SML har långvariga effekter på immunsystemet. Det var möjligt att se att frekvensen av behandlingsrelaterade och långsiktiga komplikationer var desamma för alla patienter oavsett tidigare SML. Detta innebär att föregående behandling med en kraftfull andra-linjens SML inte längre behöver vara avskräckande faktor för att ge patienterna AHSCT.

Serie av CSF-biomarkörstudier har visat att CNS-inflammationen påverkas klart mätbart av behandlingen. Efter AHSCT har mängden hos flera av de undersökta proteinerna minskat och rört sig i riktningen mot mängden hos friska individer. Detta skedde så tidigt som under det första året efter behandlingens start och förblev så under uppföljningar. Dessutom kunde de vävnadsskadande sjukdomsprocesserna (därav representerade av biomarkörer som NFL och MBP) ses normaliseras för majoriteten av patienterna. Dessa lovande resultat tyder på att utvecklingen hos vävnadsskador kan stanna av tack vare AHSCT. Slutligen kunde biomarkörer av B- och T-cellaktiveringar också ses normalisera sig, något som visade att behandlingen stänger ner akut inflammation. Alla dessa faktorer förklarar varför patienter som behandlas med AHSCT kan bibehålla NEDA-3 så pass effektivt – även i jämförelse med en av de främsta läkemedlen som förekommer. Dessa resultat illustrerar att AHSCT ger kvantifierbara långvariga positiva effekter som vanligtvis inte ses med andra tillgängliga behandlingar för multipel skleros. Därför bör användning av autolog hematopoetisk stamcellstransplantation förespråkas, främjas och användas mer till förmån för patienter och samhället som helhet.

В этой диссертации исследовалась эффективность и безопасность аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) как метод лечения рассеянного склероза.

Диссертация демонстрирует, что по сравнению с одним из самых мощных препаратов изменяющих течение РС (ПИТРС) – в частности алемтузумабом (АЛЗ), АТГСК способна устоять. Улучшение картины заболевания по трём параметрам, а именно отсутствие подтверждённого ухудшения инвалидности, клинических рецидивов либо выявления новых очагов при помощи магнитно-резонансного томографа (далее: состояние «нет данных об активности заболевания – 3») в большей степени замечено у тех пациентов, которые получали АТГСК по сравнению с получавшими АЛЗ. Каплан-Мейерные состояния оценки НДАЗ-3 через 3 года после начала лечения составили 88 % для АТГСК и 37 % для пациентов, получавших АЛЗ. С АТГСК замечены некоторые особенности. Например, побочные явления чаще встречаются у пациентов после трансплантации в первые три месяца, ввиду интенсивного единоразового лечения. АЛЗ, будучи мощнее, а также с небольшими ранними побочными эффектами, напротив вызывает больше поздних побочных эффектов, таких как заболевание щитовидной железы. Через 3 года после начала лечения, КМ-оценки заболевания щитовидной железы составили 21 % для АТГСК и 46 % для АЛЗ. Кроме того, удалось устранить опасения по поводу использования АТГСК у пациентов, ранее лечившихся сильнодействующими ПИТРС, такими как кладрибин и ритуксимаб – помимо алемтузумаба. Проблема заключалась в том, что эти мощные ПИТРС оказывают длительное воздействие на иммунную систему. Было показано, что частота связанных с лечением последующих осложнений является одинаковой у всех пациентов, независимо от предшествующих ПИТРС. Это означает, что предыдущее лечение мощными препаратами второй линии ПИТРС больше не должно быть сдерживающим фактором для проведения АТГСК.

В серии исследований биомаркеров ликвора показано, что лечение оказывает заметное влияние на воспаление в центральной нервной системе, особенно когда речь идёт об АТГСК. При изучении белков воспаления в ликворе до и после лечения АТГСК, многие белки снизились в сторону уровней здоровых людей – в частности в течение первого года после лечения, и оставались такими при последующих наблюдениях. Кроме того, удалось показать, что патологические процессы, повреждающие ткани (например, представленные уровнями тонкого полипептидного нейрофиламента и oсновного белка миелина) нормализовались у большинства пациентов. Таким образом процесс повреждения тканей может быть приостоновлен при помощи АТГСК. Наконец, биомаркеры активации Б- и Т-клеток также нормализовались и показали, что АТГСК останавливает острое воспаление. Все эти факторы объясняют, почему пациенты, получающие АТГСК, способны так эффективно поддерживать состояние НДАЗ-3 даже в сравнении с одним из наиболее мощних ПИТРС. Эти результаты уверенно указывают на существование длительных и полезных эффектов АТГСК, которые обычно не наблюдаются при других доступных методах лечения рассеянного склероза. Агитирование в пользу применения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток должно быть усилено, а использованию методики следует расширяться на благо пациентов и общества в целом.