uu.seUppsala universitets publikationer
Ändra sökning
Avgränsa sökresultatet
1 - 33 av 33
RefereraExporteraLänk till träfflistan
Permanent länk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Träffar per sida
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Författare A-Ö
  • Författare Ö-A
  • Titel A-Ö
  • Titel Ö-A
  • Publikationstyp A-Ö
  • Publikationstyp Ö-A
  • Äldst först
  • Nyast först
  • Skapad (Äldst först)
  • Skapad (Nyast först)
  • Senast uppdaterad (Äldst först)
  • Senast uppdaterad (Nyast först)
  • Disputationsdatum (tidigaste först)
  • Disputationsdatum (senaste först)
  • Standard (Relevans)
  • Författare A-Ö
  • Författare Ö-A
  • Titel A-Ö
  • Titel Ö-A
  • Publikationstyp A-Ö
  • Publikationstyp Ö-A
  • Äldst först
  • Nyast först
  • Skapad (Äldst först)
  • Skapad (Nyast först)
  • Senast uppdaterad (Äldst först)
  • Senast uppdaterad (Nyast först)
  • Disputationsdatum (tidigaste först)
  • Disputationsdatum (senaste först)
Markera
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 1.
    Aare, Sudhakar
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Klinisk neurofysiologi.
    Ochala, Julien
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Klinisk neurofysiologi.
    Norman, Holly S
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Klinisk neurofysiologi.
    Radell, Peter
    Eriksson, Lars I
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Chen, Yi-Wen
    Hoffman, Eric P
    Larsson, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Klinisk neurofysiologi.
    Mechanisms underlying the sparing of masticatory versus limb muscle function in an experimental critical illness model2011Ingår i: Physiological Genomics, ISSN 1094-8341, E-ISSN 1531-2267, Vol. 43, nr 24, s. 1334-1350Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Acute quadriplegic myopathy (AQM) is a common debilitating acquired disorder in critically ill intensive care unit (ICU) patients which is characterized by tetraplegia/generalized weakness of limb and trunk muscles. Masticatory muscles, on the other hand, are typically spared or less affected, yet the mechanisms underlying this striking muscle-specific difference remain unknown. This study aims to evaluate physiological parameters and the gene expression profiles of masticatory and limb muscles exposed to factors suggested to trigger AQM, such as mechanical ventilation, immobilization, neuromuscular blocking agents (NMBA), corticosteroids (CS) and sepsis for five days by using a unique porcine model mimicking the ICU conditions. Single muscle fiber cross-sectional area and force-generating capacity, i.e., maximum force normalized to fiber cross-sectional area (specific force), revealed maintained masseter single muscle fiber cross-sectional area and specific-force after five days exposure to all triggering factors. This is in sharp contrast to observations in limb and trunk muscles, showing a dramatic decline in specific force in response to five days exposure to the triggering factors. Significant differences in gene expression were observed between craniofacial and limb muscles, indicating a highly complex and muscle specific response involving transcription and growth factors, heat shock proteins, matrix metalloproteinase inhibitor, oxidative stress responsive elements and sarcomeric proteins underlying the relative sparing of cranial versus spinal nerve innervated muscles during exposure to the ICU intervention.

  • 2.
    Banduseela, Varuna C.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Ochala, Julien
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Chen, Yi-Wen
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Norman, Holly
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Radell, Peter
    Eriksson, Lars I.
    Hoffman, Eric P.
    Larsson, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Gene expression and muscle fiber function in a porcine ICU model2009Ingår i: Physiological Genomics, ISSN 1094-8341, E-ISSN 1531-2267, Vol. 39, nr 3, s. 141-159Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Skeletal muscle wasting and impaired muscle function in response to mechanical ventilation and immobilization in intensive care unit (ICU) patients are clinically challenging partly due to 1) the poorly understood intricate cellular and molecular networks and 2) the unavailability of an animal model mimicking this condition. By employing a unique porcine model mimicking the conditions in the ICU with long-term mechanical ventilation and immobilization, we have analyzed the expression profile of skeletal muscle biopsies taken at three time points during a 5-day period. Among the differentially regulated transcripts, extracellular matrix, energy metabolism, sarcomeric and LIM protein mRNA levels were downregulated, while ubiquitin proteasome system, cathepsins, oxidative stress responsive genes and heat shock proteins (HSP) mRNAs were upregulated. Despite 5 days of immobilization and mechanical ventilation single muscle fiber cross-sectional areas as well as the maximum force generating capacity at the single muscle fiber level were preserved. It is proposed that HSP induction in skeletal muscle is an inherent, primary, but temporary protective mechanism against protein degradation. To our knowledge, this is the first study that isolates the effect of immobilization and mechanical ventilation in an ICU condition from various other cofactors.

  • 3.
    Banduseela, Varuna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Klinisk neurofysiologi.
    Chen, Yi-wen
    Göransson Kultima, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Norman, Holly
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Klinisk neurofysiologi. Department of Medicine, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin.
    Aare, Sudhakar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Klinisk neurofysiologi.
    Radell, Peter
    Eriksson, Lars
    Hoffman, Eric
    Larsson, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Klinisk neurofysiologi. Department of Biobehavioral Health, The Pennsylvania State University, University Park, Pennsylvania.
    Impaired autophagy, chaperone expression, and protein synthesis in response to critical illness interventions in porcine skeletal muscle2013Ingår i: Physiological Genomics, ISSN 1094-8341, E-ISSN 1531-2267, Vol. 45, nr 12, s. 477-486Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Critical illness myopathy (CIM) is characterized by a preferential loss of the motor protein myosin, muscle wasting, and impaired muscle function in critically ill intensive care unit (ICU) patients. CIM is associated with severe morbidity and mortality and has a significant negative socioeconomic effect. Neuromuscular blocking agents, corticosteroids, sepsis, mechanical ventilation, and immobilization have been implicated as important risk factors, but the causal relationship between CIM and the risk factors has not been established. A porcine ICU model has been used to determine the immediate molecular and cellular cascades that may contribute to the pathogenesis prior to myosin loss and extensive muscle wasting. Expression profiles have been compared between pigs exposed to the ICU interventions, i.e., mechanically ventilated, sedated, and immobilized for 5 days, with pigs exposed to critical illness interventions, i.e., neuromuscular blocking agents, corticosteroids, and induced sepsis in addition to the ICU interventions for 5 days. Impaired autophagy as well as impaired chaperone expression and protein synthesis were observed in the skeletal muscle in response to critical illness interventions. A novel finding in this study is impaired core autophagy machinery in response to critical illness interventions, which when in concert with downregulated chaperone expression and protein synthesis may collectively affect the proteostasis in skeletal muscle and may exacerbate the disease progression in CIM.

  • 4.
    Baskaran, Sathishkumar
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Neuroonkologi.
    Mayrhofer, Markus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Göransson Kultima, Hanna
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Bergström, Tobias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Neuroonkologi.
    Elfineh, Lioudmila
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Neuroonkologi.
    Cavelier, Lucia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Nelander, Sven
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Neuroonkologi.
    Primary glioblastoma cells for precision medicine: a quantitative portrait of genomic (in)stability during the first 30 passages2018Ingår i: Neuro-Oncology, ISSN 1522-8517, E-ISSN 1523-5866, Vol. 20, nr 8, s. 1080-1091Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Background: Primary glioblastoma cell (GC) cultures have emerged as a key model in brain tumor research, with the potential to uncover patient-specific differences in therapy response. However, there is limited quantitative information about the stability of such cells during the initial 20-30 passages of culture.

    Methods: We interrogated 3 patient-derived GC cultures at dense time intervals during the first 30 passages of culture. Combining state-of-the-art signal processing methods with a mathematical model of growth, we estimated clonal composition, rates of change, affected pathways, and correlations between altered gene dosage and transcription.

    Results: We demonstrate that GC cultures undergo sequential clonal takeovers, observed through variable proportions of specific subchromosomal lesions, variations in aneuploid cell content, and variations in subpopulation cell cycling times. The GC cultures also show significant transcriptional drift in several metabolic and signaling pathways, including ribosomal synthesis, telomere packaging and signaling via the mammalian target of rapamycin, Wnt, and interferon pathways, to a high degree explained by changes in gene dosage. In addition to these adaptations, the cultured GCs showed signs of shifting transcriptional subtype. Compared with chromosomal aberrations and gene expression, DNA methylations remained comparatively stable during passaging, and may be favorable as a biomarker.

    Conclusion: Taken together, GC cultures undergo significant genomic and transcriptional changes that need to be considered in functional experiments and biomarker studies that involve primary glioblastoma cells.

  • 5.
    Bhoi, Sujata
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Mansouri, Larry
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Castellano, G.
    IDIBAPS, Barcelona, Spain.
    Sutton, Lesley Ann
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Papakonstantinou, N.
    Ctr Res & Technol Hellas, Inst Appl Biosci, Thessaloniki, Greece.
    Queiros, A.
    Univ Barcelona, Dept Fundamentos Clin, Barcelona, Spain.
    Ek, S.
    Lund Univ, Dept Immunotechnol, Lund, Sweden.
    Emruli, V. K.
    Lund Univ, Dept Immunotechnol, Lund, Sweden.
    Plevova, K.
    Univ Hosp Brno, Dept Internal Med Hematol & Oncol, Brno, Czech Republic;Masaryk Univ, Fac Med, Brno, Czech Republic;Masaryk Univ, CEITEC Cent European Inst Technol, Ctr Mol Med, Brno, Czech Republic.
    Ntoufa, S.
    Ctr Res & Technol Hellas, Inst Appl Biosci, Thessaloniki, Greece.
    Davis, Z.
    Royal Bournemouth Hosp, Dept Mol Pathol, Bournemouth, Dorset, England.
    Young, Emma
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Smedby, K. E.
    Karolinska Inst, Clin Epidemiol Unit, Dept Med, Stockholm, Sweden.
    Gaidano, G.
    Univ Piemonte Orientale, Dept Translat Med, Div Hematol, Novara, Italy.
    Langerak, A. W.
    Univ Med Ctr, Erasmus MC, Dept Immunol, Rotterdam, Netherlands.
    Davi, F.
    Pitie Salpetriere, Paris, France;Univ Paris 06, Paris, France.
    Rossi, D.
    Oncol Inst Southern Switzerland, Hematol Dept, Bellinzona, Switzerland.
    Oscier, D.
    Royal Bournemouth Hosp, Dept Mol Pathol, Bournemouth, Dorset, England.
    Pospisilova, S.
    Univ Hosp Brno, Dept Internal Med Hematol & Oncol, Brno, Czech Republic;Masaryk Univ, Fac Med, Brno, Czech Republic;Masaryk Univ, CEITEC Cent European Inst Technol, Ctr Mol Med, Brno, Czech Republic.
    Ghia, P.
    Univ Vita Salute San Raffaele, Div Expt Oncol, Milan, Italy;IRCCS San Raffaele Sci Inst, Milan, Italy.
    Campo, E.
    IDIBAPS, Barcelona, Spain;Univ Barcelona, Dept Fundamentos Clin, Barcelona, Spain.
    Stamatopoulos, K.
    Ctr Res & Technol Hellas, Inst Appl Biosci, Thessaloniki, Greece.
    Martin-Subero, J. -I
    Rosenquist, Richard
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Karolinska Inst, Dept Mol Med & Surg, Stockholm, Sweden.
    DNA METHYLATION PROFILING IN CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA PATIENTS CARRYING STEREOTYPED B-CELL RECEPTORS: A DIFFERENT CELLULAR ORIGIN FOR SUBSET #2?2017Ingår i: Haematologica, ISSN 0390-6078, E-ISSN 1592-8721, Vol. 102, nr Suppl. 2, s. 68-68, artikel-id P244Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 6.
    Birgisson, Helgi
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Kolorektalkirurgi.
    Edlund, Karolina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Wallin, Ulrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Kolorektalkirurgi.
    Påhlman, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Kolorektalkirurgi.
    Kultima, Hanna Göransson
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Mayrhofer, Markus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Glimelius, Bengt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Sundström, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Microsatellite instability and mutations in BRAF and KRAS are significant predictors of disseminated disease in colon cancer2015Ingår i: BMC Cancer, ISSN 1471-2407, E-ISSN 1471-2407, Vol. 15, artikel-id 125Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Background: Molecular alterations are well studied in colon cancer, however there is still need for an improved understanding of their prognostic impact. This study aims to characterize colon cancer with regard to KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations, microsatellite instability (MSI), and average DNA copy number, in connection with tumour dissemination and recurrence in patients with colon cancer. Methods: Disease stage II-IV colon cancer patients (n = 121) were selected. KRAS, BRAF, and PIK3CA mutation status was assessed by pyrosequencing and MSI was determined by analysis of mononucleotide repeat markers. Genome-wide average DNA copy number and allelic imbalance was evaluated by SNP array analysis. Results: Patients with mutated KRAS were more likely to experience disease dissemination (OR 2.75; 95% CI 1.28-6.04), whereas the opposite was observed for patients with BRAF mutation (OR 0.34; 95% 0.14-0.81) or MSI (OR 0.24; 95% 0.09-0.64). Also in the subset of patients with stage II-III disease, both MSI (OR 0.29; 95% 0.10-0.86) and BRAF mutation (OR 0.32; 95% 0.16-0.91) were related to lower risk of distant recurrence. However, average DNA copy number and PIK3CA mutations were not associated with disease dissemination. Conclusions: The present study revealed that tumour dissemination is less likely to occur in colon cancer patients with MSI and BRAF mutation, whereas the presence of a KRAS mutation increases the likelihood of disseminated disease.

  • 7.
    Cahill, Nicola
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Bergh, A-C
    Kanduri, M
    Göransson-Kultima, H
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Mansouri, Larry
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Ryan, F
    Smedby, K E
    Juliusson, G
    Sundström, Christer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Rosén, A
    Rosenquist, Richard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    450K-array analysis of chronic lymphocytic leukemia cells reveals global DNA methylation to be relatively stable over time and similar in resting and proliferative compartments.2013Ingår i: Leukemia, ISSN 0887-6924, E-ISSN 1476-5551, Vol. 27, nr 1, s. 150-158Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    In chronic lymphocytic leukemia (CLL), the microenvironment influences gene expression patterns; however, knowledge is limited regarding the extent to which methylation changes with time and exposure to specific microenvironments. Using high-resolution 450K arrays, we provide the most comprehensive DNA methylation study of CLL to date, analyzing paired diagnostic/follow-up samples from IGHV-mutated/untreated and IGHV-unmutated/treated patients (n=36) and patient-matched peripheral blood and lymph node samples (n=20). On an unprecedented scale, we revealed 2239 differentially methylated CpG sites between IGHV-mutated and unmutated patients, with the majority of sites positioned outside annotated CpG islands. Intriguingly, CLL prognostic genes (for example, CLLU1, LPL, ZAP70 and NOTCH1), epigenetic regulator (for example, HDAC9, HDAC4 and DNMT3B), B-cell signaling (for example, IBTK) and numerous TGF-β and NF-κB/TNF pathway genes were alternatively methylated between subgroups. Contrary, DNA methylation over time was deemed rather stable with few recurrent changes noted within subgroups. Although a larger number of non-recurrent changes were identified among IGHV-unmutated relative to mutated cases over time, these equated to a low global change. Similarly, few changes were identified between compartment cases. Altogether, we reveal CLL subgroups to display unique methylation profiles and unveil methylation as relatively stable over time and similar within different CLL compartments, implying aberrant methylation as an early leukemogenic event.

  • 8.
    Eriksson, Anna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Hematologi.
    Kalushkova, Antonia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Jarvius, Malin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Hilhorst, Riet
    Rickardson, Linda
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Göransson Kultima, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    de Wijn, Rik
    Fryknäs, Mårten
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Öberg, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Larsson, Rolf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Parrow, Vendela
    Höglund, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Hematologi.
    AKN-028 induces cell cycle arrest, downregulation of Myc associated genes and a dose dependent reduction of kinase activity in acute myeloid leukemia2014Ingår i: Biochemical Pharmacology, ISSN 0006-2952, E-ISSN 1356-1839, Vol. 87, nr 2, s. 284-291Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    AKN-028 is a novel tyrosine kinase inhibitor with preclinical activity in acute myeloid leukemia (AML), presently undergoing investigation in a phase I/II study. It is a potent inhibitor of the FMS-like kinase 3 (FLT3) but shows in vitro activity in a wide range of AML samples. In the present study, we have characterized the effects of AKN-028 on AML cells in more detail. AKN-028 induced a dose-dependent G(0)/arrest in AML cell line MV4-11. Treatment with AKN-028 caused significantly altered gene expression in all AML cell types tested (430 downregulated, 280 upregulated transcripts). Subsequent gene set enrichment analysis revealed enrichment of genes associated with the proto-oncogene and cell cycle regulator c-Myc among the downregulated genes in both AKN-028 and midostaurin treated cells. Kinase activity profiling in AML cell lines and primary AML samples showed that tyrosine kinase activity, but not serine/threonine kinase activity, was inhibited by AKN-028 in a dose dependent manner in all samples tested, reaching approximately the same level of kinase activity. Cells sensitive to AKN-028 showed a higher overall tyrosine kinase activity than more resistant ones, whereas serine/threonine kinase activity was similar for all primary AML samples. In summary, AKN-028 induces cell cycle arrest in AML cells, downregulates Myc-associated genes and affect several signaling pathways. AML cells with high global tyrosine kinase activity seem to be more sensitive to the cytotoxic effect of AKN-028 in vitro.

  • 9.
    Fryknäs, Mårten
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Dhar, Sumeer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Öberg, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Rickardson, Linda
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Rydåker, Maria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Gustafsson, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Pettersson, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Nygren, Peter
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Larsson, Rolf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    STAT1 signaling is associated with acquired crossresistance to doxorubicin and radiation in myeloma cell lines2007Ingår i: International Journal of Cancer, ISSN 0020-7136, E-ISSN 1097-0215, Vol. 120, nr 1, s. 189-195Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The myeloma cell line RPMI 8226/S and its doxorubicin resistant subline 8226/Dox40 were used as models to explore the potential importance of the STAT1 signaling pathway in drug and radiation resistance. The 40-fold doxorubicin resistant subline 8226/Dox40 was found to be crossresistant to single doses of 4 and 8 Gy of radiation. A genome-wide mRNA expression study comparing the 8226/Dox40 cell line to its parental line was performed to identify the underlying molecular mechanisms. Seventeen of the top 50 overexpressed genes have previously been implicated in the STAT1 signaling pathway. STAT1 was over expressed both at the mRNA and protein level. Moreover, analyses of nuclear extracts showed higher abundance of phosphorylated STAT1 (Tyr 701) in the resistant subline. Preexposure of the crossresistant cells to the STAT1 inhibiting drug fludarabine reduced expression of overexpressed genes and enhanced the effects of both doxorubicin and radiation. These results show that resistance to doxorubicin and radiation is associated with increased STAT1 signaling and can be modulated by fludarabine. The data support further development of therapies combining fludarabine and radiation.

  • 10.
    Fryknäs, Mårten
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Wickenberg Bolin, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Gustafsson, Mats G
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Tekniska sektionen, Institutionen för teknikvetenskaper, Signalbehandling.
    Foukakis, Theodoros
    Lee, Jia-Jing
    Landegren, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Höög, Anders
    Larsson, Catharina
    Grimelius, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Wallin, Göran
    Pettersson, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Molecular markers for discrimination of benign and malignant follicular thyroid tumors2006Ingår i: Tumor Biology, ISSN 1010-4283, Vol. 27, nr 4, s. 211-220Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 11. Gunnarsson, Rebeqa
    et al.
    Staaf, Johan
    Jansson, Mattias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Ottesen, Anne Marie
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Liljedahl, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Ralfkiær, Ulrik
    Mansouri, Mahmoud
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Buhl, Anne Mette
    Smedby, Karin Ekström
    Hjalgrim, Henrik
    Syvänen, Ann-Christine
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Borg, Ake
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Jurlander, Jesper
    Juliusson, Gunnar
    Rosenquist, Richard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Screening for copy-number alterations and loss of heterozygosity in chronic lymphocytic leukemia-A comparative study of four differently designed, high resolution microarray platforms2008Ingår i: Genes, Chromosomes and Cancer, ISSN 1045-2257, E-ISSN 1098-2264, Vol. 47, nr 8, s. 697-711Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Screening for gene copy-number alterations (CNAs) has improved by applying genome-wide microarrays, where SNP arrays also allow analysis of loss of heterozygozity (LOH). We here analyzed 10 chronic lymphocytic leukemia (CLL) samples using four different high-resolution platforms: BAC arrays (32K), oligonucleotide arrays (185K, Agilent), and two SNP arrays (250K, Affymetrix and 317K, Illumina). Cross-platform comparison revealed 29 concordantly detected CNAs, including known recurrent alterations, which confirmed that all platforms are powerful tools when screening for large aberrations. However, detection of 32 additional regions present in 2-3 platforms illustrated a discrepancy in detection of small CNAs, which often involved reported copy-number variations. LOH analysis using dChip revealed concordance of mainly large regions, but showed numerous, small nonoverlapping regions and LOH escaping detection. Evaluation of baseline variation and copy-number ratio response showed the best performance for the Agilent platform and confirmed the robustness of BAC arrays. Accordingly, these platforms demonstrated a higher degree of platform-specific CNAs. The SNP arrays displayed higher technical variation, although this was compensated by high density of elements. Affymetrix detected a higher degree of CNAs compared to Illumina, while the latter showed a lower noise level and higher detection rate in the LOH analysis. Large-scale studies of genomic aberrations are now feasible, but new tools for LOH analysis are requested.

  • 12.
    Gustafsson, Mats G.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Wallman, Mikael
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Wickenberg-Bolin, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Fryknäs, Mårten
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Andersson, Claes R.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Improving Bayesian credibility intervals for classifier error rates using maximum entropy empirical priors2010Ingår i: Artificial Intelligence in Medicine, ISSN 0933-3657, E-ISSN 1873-2860, Vol. 49, nr 2, s. 93-104Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Objective:

    Successful use of classifiers that learn to make decisions from a set of patient examples require robust methods for performance estimation. Recently many promising approaches for determination of an upper bound for the error rate of a single classifier have been reported but the Bayesian credibility interval (Cl) obtained from a conventional holdout test still delivers one of the tightest bounds. The conventional Bayesian CI becomes unacceptably large in real world applications where the test set sizes are less than a few hundred. The source of this problem is that fact that the Cl is determined exclusively by the result on the test examples. In other words, there is no information at all provided by the uniform prior density distribution employed which reflects complete lack of prior knowledge about the unknown error rate. Therefore, the aim of the study reported here was to study a maximum entropy (ME) based approach to improved prior knowledge and Bayesian CIs, demonstrating its relevance for biomedical research and clinical practice.

    Method and material:

    It is demonstrated how a refined non-uniform prior density distribution can be obtained by means of the ME principle using empirical results from a few designs and tests using non-overlapping sets of examples.

    Results:

    Experimental results show that ME based priors improve the CIs when employed to four quite different simulated and two real world data sets.

    Conclusions:

    An empirically derived ME prior seems promising for improving the Bayesian Cl for the unknown error rate of a designed classifier.

  • 13.
    Göransson, Hanna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Edlund, Karolina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Rydåker, Maria
    Rasmussen, Markus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Winquist, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Ekman, Simon
    Bergqvist, Michael
    Thomas, Andrew
    Lambe, Mats
    Rosenquist, Richard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Holmberg, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Endokrinkirurgi.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Quantification of normal cell fraction and copy number neutral LOH in clinical lung cancer samples using SNP array data2009Ingår i: PloS one, ISSN 1932-6203, Vol. 4, nr 6, s. e6057-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    BACKGROUND: Technologies based on DNA microarrays have the potential to provide detailed information on genomic aberrations in tumor cells. In practice a major obstacle for quantitative detection of aberrations is the heterogeneity of clinical tumor tissue. Since tumor tissue invariably contains genetically normal stromal cells, this may lead to a failure to detect aberrations in the tumor cells. PRINCIPAL FINDING: Using SNP array data from 44 non-small cell lung cancer samples we have developed a bioinformatic algorithm that accurately models the fractions of normal and tumor cells in clinical tumor samples. The proportion of normal cells in combination with SNP array data can be used to detect and quantify copy number neutral loss-of-heterozygosity (CNNLOH) in the tumor cells both in crude tumor tissue and in samples enriched for tumor cells by laser capture microdissection. CONCLUSION: Genome-wide quantitative analysis of CNNLOH using the CNNLOH Quantifier method can help to identify recurrent aberrations contributing to tumor development in clinical tumor samples. In addition, SNP-array based analysis of CNNLOH may become important for detection of aberrations that can be used for diagnostic and prognostic purposes.

  • 14.
    Hagberg, Anette
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Olsson-Strömberg, Ulla
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Wickenberg-Bolin, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Bengtsson, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Höglund, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Simonsson, Bengt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Barbany, Gisela
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Gene expression analysis identifies a genetic signature potentially associated with response to alpha-IFN in chronic phase CML patients2007Ingår i: Leukemia research: a Forum for Studies on Leukemia and Normal Hemopoiesis, ISSN 0145-2126, E-ISSN 1873-5835, Vol. 31, nr 7, s. 931-938Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Microarray-based gene expression analysis was performed on diagnostic chronic phase CML patient samples prior to interferon treatment. Fifteen patient samples corresponding to six cytogenetic responders and nine non-responders were included. Genes differentially expressed between responder and non-responder patients were listed and a subsequent leave-one-out cross validation (LOOV) procedure showed that the top 20 genes allowed the highest prediction accuracy. The relevant genes were quantified by real-time PCR that supported the microarray results. We conclude that it might be possible to use gene expression analysis to predict future response to interferon in CML diagnostic samples.

  • 15.
    Hakelius, Malin
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Plastikkirurgi.
    Saiepour, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Plastikkirurgi.
    Göransson, Hanna Kultima
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Rubin, Kristofer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Gerdin, Bengt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Plastikkirurgi.
    Nowinski, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Plastikkirurgi.
    Differential Gene Regulation in Fibroblasts in Co-culture with Keratinocytes and Head and Neck SCC Cells2015Ingår i: Anticancer Research, ISSN 0250-7005, E-ISSN 1791-7530, Vol. 35, nr 6, s. 3253-3265Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Background: While carcinoma-associated fibroblasts (CAFs) support tumorigenesis, normal tissue fibroblasts suppress tumor progression. Mechanisms behind conversion of fibroblasts into a CAF phenotype are largely unrevealed. Materials and Methods: Transwell co-cultures with fibroblasts in collagen gels and squamous-cell carcinoma (SCC) cells or normal oral keratinocytes (NOKs) in inserts. Differences in fibroblast global gene expression were analyzed using Affymetrix arrays and subsequent functional annotation and cluster analysis, as well as gene set enrichment analysis were performed. Results: There were 52 up-regulated and 30 down-regulated transcript IDs (>2-fold, p<0.05) in fibroblasts co-cultured with SCC compared to NOKs. Functional analysis demonstrated an enrichment of collagen-related genes. There were similarities with gene sets reflecting a non-specific, innate-type response with activation of both interferon pathways and connective tissue turnover. Conclusion: There were distinct differences in fibroblast gene expression between the co-culture types. Many were in genes related to an innate-type of response and to connective tissue turnover.

  • 16.
    Halldorsdottir, Anna Margret
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Kanduri, Meena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Marincevic, Millaray
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Mansouri, Larry
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Axelsson, Tomas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Agarwal, Prasoon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Stamatopoulos, Kostas
    Sander, Birgitta
    Ehrencrona, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik.
    Rosenquist, Richard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Mantle cell lymphoma displays a homogenous methylation profile: A comparative analysis with chronic lymphocytic leukemia2012Ingår i: American Journal of Hematology, ISSN 0361-8609, E-ISSN 1096-8652, Vol. 87, nr 4, s. 361-367Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Mantle cell lymphoma (MCL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) are mature CD5(+) B-cell malignancies with different biological/clinical characteristics. We recently reported an association between different prognostic subgroups of CLL (i.e., IGHV mutated and unmutated) and genomic methylation pattern. However, the relationship between DNA methylation and prognostic markers, such as the proliferation gene expression signature, has not been investigated in MCL. We applied high-resolution methylation microarrays (27,578 CpG sites) to assess the global DNA methylation profiles in 20 MCL (10 each with high/low proliferation signature) and 30 CLL (15 poor-prognostic IGHV unmutated subset #1 and 15 good-prognostic IGHV mutated subset #4) samples. Notably, MCL and each CLL subset displayed distinct genomic methylation profiles. After unsupervised hierarchical clustering, 17/20 MCL cases formed a cluster separate from CLL, while CLL subsets #1 and #4 formed subclusters. Surprisingly, few differentially methylated genes (n = 6) were identified between high vs. low proliferation MCL. In contrast, distinct methylation profiles were demonstrated for MCL and CLL. Importantly, certain functional classes of genes were preferentially methylated in either disease. For instance, developmental genes, in particular homeobox transcription factor genes (e.g., HLXB9, HOXA13), were more highly methylated in MCL, whereas apoptosis-related genes were enriched among targets methylated in CLL (e.g., CYFIP2, NR4A1). Results were validated using pyrosequencing, RQ-PCR and reexpression of specific genes. In summary, the methylation profile of MCL was homogeneous and no correlation with the proliferation signature was observed. Compared to CLL, however, marked differences were discovered such as the preferential methylation of homeobox genes in MCL.

  • 17.
    Hassan, Saadia
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Lindhagen, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Fryknäs, Mårten
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Gali-Muhtasib, Hala
    Larsson, Rolf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakologi.
    Gene expression signature-based chemcial genomics and activity pattern in a panel of tumour cell lines propose linalyl acetate as a protein kinase/NF-κB inhibitor2008Ingår i: Gene Therapy and Molecular Biology, ISSN 1529-9120, Vol. 12, nr B, s. 359-370Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The essential oil of Lebanese sage, Salvia libanotica, was reported to have anti-tumour activity; however, the mechanism of action has not been identified yet. In this study, 14- cancer cell lines including drug-sensitive and resistant lung, leukaemia, and colon, as well as primary human tumours of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and primary normal mononuclear cells (PBMCs) were used to characterize the anti-tumour activity and mechanism of action of linalyl acetate, a component of the Lebanese sage essential oil. Drug activity and gene expression data sets were utilized to identify drugs with similar activity patterns and genes involved in drug sensitivity/resistance. In addition, the Connectivity Map, a gene expression signature-based screening approach, assisted in predicting further the molecular action of linalyl acetate. Small cell lung carcinoma and colorectal cancer cell lines were the most sensitive to the drug and greater tumour selectivity was observed against chronic lymphocytic leukaemia cells compared to normal mononuclear cells. Only limited effect of some of the classical mechanisms of multi-drug resistance on the activity of Linalyl acetate was noted which makes it potentially interesting for drug-resistant patients. There was high similarity between the activity-pattern/gene expression profile of linalyl acetate and that of protein kinase/NF-kappa B inhibitors. Validating this, linalyl acetate was found to strongly inhibit Janus kinase, JAK3, and p38 alpha kinases in a cell-free assay as well as the NF-kappa B translocation in a dose-dependent manner. Taken together, our results show that the NF-kappa B inhibitor, linalyl acetate, may represent a new therapeutic compound in the management of inflammation and cancer.

  • 18.
    Johansson, Fredrik K
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Westermark, Bengt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Expression analysis of genes involved in brain tumor progression driven by retroviral insertional mutagenesis in mice2005Ingår i: Oncogene, ISSN 0950-9232, E-ISSN 1476-5594, Vol. 24, s. 3896-3905Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Retroviral tagging previously identified putative cancer-causing genes in a mouse brain tumor model where a recombinant Moloney murine leukemia virus encoding the platelet-derived growth factor B-chain (MMLV/PDGFB) was intracerebrally injected in newborn mice. In the present study, expression analysis using cDNA arrays revealed several similarities of virus-induced mouse gliomas with human brain tumors. Brain tumors with short latency contained on average 8.0 retroviral insertions and resembled human glioblastoma multiforme (GBM) whereas long-latency gliomas were of lower grade, similar to human oligodendroglioma (OD) and had 2.3 insertions per tumor. Several known and novel genes of tumor progression or cell markers were differentially expressed between OD- and GBM-like tumors. Array and quantitative real-time PCR analysis demonstrated elevated expression similar to Pdgfr of retrovirally tagged genes Abhd2, Ddr1, Fos, Ng2, Ppfibp1, Rad51b and Sulf2 in both glioma types compared to neonatal and adult normal brain. The retrovirally tagged genes Plekhb1, Prex1, Prkg2, Sox10 and 1200004M23Rik were upregulated in the tumors but had a different expression profile than Pdgfr whereas Rap1gap, Gli1, Neurl and Camk2b were downregulated in the tumors. The present study accentuates the proposed role of the retrovirally tagged genes in PDGF-driven gliomagenesis and indicates that insertional mutagenesis can promote glioma progression.

  • 19.
    Johansson, Henrik
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Isaksson, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Sörqvist, Elin Falk
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Roos, F.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Stenberg, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Sjöblom, Tobias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Edlund, Karolina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Fredriksson, S.
    Göransson Kultima, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Ericsson, Olle
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Nilsson, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Targeted resequencing of candidate genes using Selector Probes2011Ingår i: Nucleic Acids Research, ISSN 0305-1048, E-ISSN 1362-4962, Vol. 39, nr 2, s. e8-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Targeted genome enrichment is a powerful tool for making use of the massive throughput of novel DNA-sequencing instruments. We herein present a simple and scalable protocol for multiplex amplification of target regions based on the Selector technique. The updated version exhibits improved coverage and compatibility with next-generation-sequencing (NGS) library-construction procedures for shotgun sequencing with NGS platforms. To demonstrate the performance of the technique, all 501 exons from 28 genes frequently involved in cancer were enriched for and sequenced in specimens derived from cell lines and tumor biopsies. DNA from both fresh frozen and formalin-fixed paraffin-embedded biopsies were analyzed and 94 specificity and 98 coverage of the targeted region was achieved. Reproducibility between replicates was high (R 2=0, 98) and readily enabled detection of copy-number variations. The procedure can be carried out in <24 h and does not require any dedicated instrumentation.

  • 20.
    Kalikstad, Betty
    et al.
    Univ Oslo, Inst Clin Med, Women & Childrens Clin, Rikshosp, Sognsvannsveien 20, N-0372 Oslo, Norway.;Oslo Univ Hosp, Neonatal Intens Care Unit, Women & Childrens Clin, Rikshosp, N-0372 Oslo, Norway..
    Göransson Kultima, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Andersstuen, Terese Kristoffersen
    Oslo Univ Hosp, Rikshosp, Inst Med Microbiol, Dept Mol Biol, N-0372 Oslo, Norway.;Norwegian Univ Life Sci, Dept Anim & Aquacultural Sci, Ctr Integrat Genet CIGENE, N-1433 As, Norway..
    Klungland, Arne
    Oslo Univ Hosp, Rikshosp, Inst Med Microbiol, Dept Mol Biol, N-0372 Oslo, Norway.;Univ Oslo, Inst Basic Med Sci, Dept Mol Med, N-0372 Oslo, Norway..
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Gene expression profiles in preterm infants on continuous long-term oxygen therapy suggest reduced oxidative stress-dependent signaling during hypoxia2017Ingår i: Molecular Medicine Reports, ISSN 1791-2997, E-ISSN 1791-3004, Vol. 15, nr 4, s. 1513-1526Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Preterm infants are susceptible to neonatal inflammatory/ infective diseases requiring drug therapy. The present study hypothesized that mRNA expression in the blood may be modulated by signaling pathways during treatment. The current study aimed to explore changes in global gene expression in the blood from preterm infants with the objective of identifying patterns or pathways of potential relevance to drug therapy. The infants involved were selected based on maternal criteria indicating increased risk for therapeutic intervention. Global mRNA expression was measured in 107 longitudinal whole blood samples using Affymetrix Human-Genome-U133 Plus 2.0-arrays; samples were obtained from 20 preterm infants. Unsupervised clustering revealed a distinct homogeneous gene expression pattern in 13 samples derived from seven infants undergoing continuous oxygen therapy. At these sampling times, all but one of the seven infants exhibited severe drops in peripheral capillary saturation levels below 60%. The infants were reoxygenated with 100% inspired oxygen concentration. The other samples ( n= 94) represented the infants from the cohort at time points when they did not undergo continuous oxygen therapy. Comparing these two sets of samples identified a distinct gene expression pattern of 5,986 significantly differentially expressed genes, of which 5,167 genes exhibited reduced expression levels during transient hypoxia. This expression pattern was reversed when the infants became stable, i. e., when they were not continuously oxygenated and had no events of hypoxia. To identify signaling pathways involved in gene regulation, the Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery online tool was used. Mitogen-activated protein kinases, which are normally induced by oxidative stress, exhibited reduced gene expression during hypoxia. In addition, nuclear factor erythroid 2-related factor 2-antioxidant response element target genes involved in oxidative stress protection were also expressed at lower levels, suggesting reduced transcription of this pathway. The findings of the present study suggest that oxidative stress-dependent signaling is reduced during hypoxia. Understanding the molecular response in preterm infants during continuous oxygenation may aid in refining therapeutic strategies for oxygen therapy.

  • 21. Kanduri, Meena
    et al.
    Marincevic, Millaray
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Halldórsdóttir, Anna M
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Mansouri, Larry
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Juvenik, Katarina
    Ntoufa, Stavroula
    Kultima, Hanna Göransson
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Juliusson, Gunnar
    Andersson, Per-Ola
    Ehrencrona, Hans
    Stamatopoulos, Kostas
    Rosenquist Brandell, Richard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Distinct transcriptional control in major immunogenetic subsets of chronic lymphocytic leukemia exhibiting subset-biased global DNA methylation profiles2012Ingår i: Epigenetics : official journal of the DNA Methylation Society, ISSN 1559-2308, Vol. 7, nr 12, s. 1435-1442Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Chronic lymphocytic leukemia (CLL) can be divided into prognostic subgroups based on the IGHV gene mutational status, and is further characterized by multiple subsets of cases with quasi-identical or stereotyped B cell receptors that also share clinical and biological features. We recently reported differential DNA methylation profiles in IGHV-mutated and IGHV-unmutated CLL subgroups. For the first time, we here explore the global methylation profiles of stereotyped subsets with different prognosis, by applying high-resolution methylation arrays on CLL samples from three major stereotyped subsets: the poor-prognostic subsets #1 (n = 15) and #2 (n = 9) and the favorable-prognostic subset #4 (n = 15). Overall, the three subsets exhibited significantly different methylation profiles, which only partially overlapped with those observed in our previous study according to IGHV gene mutational status. Specifically, gene ontology analysis of the differentially methylated genes revealed a clear enrichment of genes involved in immune response, such as B cell activation (e.g., CD80, CD86 and IL10), with higher methylation levels in subset #1 than subsets #2 and #4. Accordingly, higher expression of the co-stimulatory molecules CD80 and CD86 was demonstrated in subset #4 vs. subset #1, pointing to a key role for these molecules in the crosstalk of CLL subset #4 cells with the microenvironment. In summary, investigation of three prototypic, stereotyped CLL subsets revealed distinct DNA methylation profiles for each subset, which suggests subset-biased patterns of transcriptional control and highlights a key role for epigenetics during leukemogenesis.

  • 22.
    Llano-Diez, Monica
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Klinisk neurofysiologi.
    Gustafson, Ann-Marie
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Klinisk neurofysiologi.
    Olsson, Carl
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Larsson, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Klinisk neurofysiologi.
    Muscle wasting and the temporal gene expression pattern in a novel rat intensive care unit model2011Ingår i: BMC Genomics, ISSN 1471-2164, E-ISSN 1471-2164, Vol. 12, s. 602-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    BACKGROUND:

    Acute quadriplegic myopathy (AQM) or critical illness myopathy (CIM) is frequently observed in intensive care unit (ICU) patients. To elucidate duration-dependent effects of the ICU intervention on molecular and functional networks that control the muscle wasting and weakness associated with AQM, a gene expression profile was analyzed at time points varying from 6 hours to 14 days in a unique experimental rat model mimicking ICU conditions, i.e., post-synaptically paralyzed, mechanically ventilated and extensively monitored animals.

    RESULTS:

    During the observation period, 1583 genes were significantly up- or down-regulated by factors of two or greater. A significant temporal gene expression pattern was constructed at short (6h-4 days), intermediate (5-8 days) and long (9-14 days) durations. A striking early and maintained up-regulation (6h-14d) of muscle atrogenes (muscle ring-finger 1/tripartite motif-containing 63 and F-box protein 32/atrogin-1) was observed, followed by an upregulation of the proteolytic systems at intermediate and long durations (5-14d). Oxidative stress response genes and genes that take part in amino acid catabolism, cell cycle arrest, apoptosis, muscle development, and protein synthesis together with myogenic factors were significantly up-regulated from 5 to 14 days. At 9-14 d, genes involved in immune response and the caspase cascade were up-regulated. At 5-14d, genes related to contractile (myosin heavy chain and myosin binding protein C), regulatory (troponin, tropomyosin), developmental, caveolin-3, extracellular matrix, glycolysis/gluconeogenesis, cytoskeleton/sarcomere regulation and mitochondrial proteins were down-regulated. An activation of genes related to muscle growth and new muscle fiber formation (increase of 3 myogenic factors and JunB and down-regulation of myostatin) and up-regulation of genes that code protein synthesis and translation factors were found from 5 to 14 days.

    CONCLUSIONS:

    Novel temporal patterns of gene expression have been uncovered, suggesting a unique, coordinated and highly complex mechanism underlying the muscle wasting associated with AQM in ICU patients and providing new target genes and avenues for intervention studies.

  • 23.
    Marincevic, Millaray
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Mansouri, Mahmoud
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Kanduri, Meena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Smedby, Karin Ekström
    Jurlander, Jesper
    Juliusson, Gunnar
    Davi, Fred
    Stamatopoulos, Kostas
    Rosenquist, Richard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Distinct gene expression profiles in subsets of chronic lymphocytic leukemia expressing stereotyped IGHV4-34 B cell receptors2010Ingår i: Haematologica (online), ISSN 0390-6078, E-ISSN 1592-8721, Vol. 95, nr 12, s. 2072-2079Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Background Numerous subsets of patients with chronic lymphocytic leukemia display similar immunoglobulin gene usage with almost identical complementarity determining region 3 sequences. Among IGHV4-34 cases, two such subsets with "stereotyped" B-cell receptors were recently identified, i.e. subset #4 (IGHV4-34/IGKV2-30) and subset #16 (IGHV4-34/IGKV3-20). Subset #4 patients appear to share biological and clinical features, e.g. young age at diagnosis and indolent disease, whereas little is known about subset #16 at a clinical level. DESIGN AND METHODS: We investigated the global gene expression pattern in sorted chronic lymphocytic leukemia cells from 25 subset/non-subset IGHV4-34 patients using Affymetrix gene expression arrays. RESULTS: Although generally few differences were found when comparing subset to non-subset 4/16 IGHV4-34 cases, distinct gene expression profiles were revealed for subset #4 versus subset #16. The differentially expressed genes, predominantly with lower expression in subset #4 patients, are involved in important cell regulatory pathways including cell-cycle control, proliferation and immune response, which may partly explain the low-proliferative disease observed in subset #4 patients. Conclusions Our novel data demonstrate distinct gene expression profiles among patients with stereotyped IGHV4-34 B-cell receptors, providing further evidence for biological differences in the pathogenesis of these subsets and underscoring the functional relevance of subset assignment based on B-cell receptor sequence features.

  • 24.
    Marsell, Richard
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Ortopedi.
    Krajisnik, Tijana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Ohlsson, Claes
    Ljunggren, Osten
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Larsson, Tobias E.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Jonsson, Kennet B
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Ortopedi.
    Gene Expression Analysis of Kidneys From Transgenic Mice Expressing Fibroblast Growth Factor-232008Ingår i: Nephrology, Dialysis and Transplantation, ISSN 0931-0509, E-ISSN 1460-2385, Vol. 23, nr 3, s. 827-833Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    BACKGROUND: Fibroblast growth factor-23 (FGF23), a circulating protein produced in bone, causes decreased renal inorganic phosphate (Pi) reabsorption by reducing the expression of the sodium phosphate cotransporter type 2a (Npt2a). We have previously generated transgenic mice expressing human wild-type (WT) FGF23 under the control of the alpha1 (I) collagen promoter. METHODS: In this study, we performed a large-scale gene expression study of kidneys from FGF23 transgenic mice and WT littermates. Microarray expression data of key transcripts were verified by real-time RT-PCR analysis. RESULTS: Several genes that play a role in Pi regulation revealed decreased expression levels in the transgenic mice, such as Npt2a and Pdzk1, a scaffolding protein known to interact with Npt2a. Importantly, Klotho, a suggested FGF23 receptor cofactor, was the most significantly decreased transcript and alpha2-Na(+)/K(+)-ATPase (Atp1a2), a gene isoform of alpha1-Na(+)/K(+)-ATPase (Atp1a1) which has recently been shown to interact with Klotho and regulate calcium metabolism, was the most increased transcript. In contrast, other genes proposed to regulate Pi levels, such as secreted frizzled-related protein-4 (sFrp4) and Na(+)/H(+) exchanger regulatory factor-1 (Nherf1) revealed no changes. CONCLUSIONS: FGF23 transgenic mice display differentially expressed transcript levels of several genes essential in renal Pi regulation. These findings may lead to further understanding of how FGF23 mediates its actions on renal Pi regulation.

  • 25.
    Mayrhofer, Markus
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Kultima, Hanna Göransson
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Birgisson, Helgi
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Kolorektalkirurgi.
    Sundström, Magnus
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Mathot, Lucy
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    Edlund, Karolina
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap.
    Viklund, Björn
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Sjöblom, Tobias
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Påhlman, Lars
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Kolorektalkirurgi.
    Glimelius, Bengt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    1p36 deletion is a marker for tumour dissemination in microsatellite stable stage II-III colon cancer2014Ingår i: BMC Cancer, ISSN 1471-2407, E-ISSN 1471-2407, Vol. 14, s. 872-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Background: The clinical behaviour of colon cancer is heterogeneous. Five-year overall survival is 50-65% with all stages included. Recurring somatic chromosomal alterations have been identified and some have shown potential as markers for dissemination of the tumour, which is responsible for most colon cancer deaths. We investigated 115 selected stage II-IV primary colon cancers for associations between chromosomal alterations and tumour dissemination. Methods: Follow-up was at least 5 years for stage II-III patients without distant recurrence. Affymetrix SNP 6.0 microarrays and allele-specific copy number analysis were used to identify chromosomal alterations. Fisher's exact test was used to associate alterations with tumour dissemination, detected at diagnosis (stage IV) or later as recurrent disease (stage II-III). Results: Loss of 1p36.11-21 was associated with tumour dissemination in microsatellite stable tumours of stage II-IV (odds ratio = 5.5). It was enriched to a similar extent in tumours with distant recurrence within stage II and stage III subgroups, and may therefore be used as a prognostic marker at diagnosis. Loss of 1p36.11-21 relative to average copy number of the genome showed similar prognostic value compared to absolute loss of copies. Therefore, the use of relative loss as a prognostic marker would benefit more patients by applying also to hyperploid cancer genomes. The association with tumour dissemination was supported by independent data from the The Cancer Genome Atlas. Conclusion: Deletions on 1p36 may be used to guide adjuvant treatment decisions in microsatellite stable colon cancer of stages II and III.

  • 26. Mengelbier, Linda Holmquist
    et al.
    Karlsson, Jenny
    Lindgren, David
    Valind, Anders
    Lilljebjorn, Henrik
    Jansson, Caroline
    Bexell, Daniel
    Braekeveldt, Noemie
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Jonson, Tord
    Kultima, Hanna Göransson
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Asmundsson, Jurate
    Versteeg, Rogier
    Rissler, Marianne
    Fioretos, Thoas
    Sandstedt, Bengt
    Borjesson, Anna
    Backman, Torbjorn
    Pal, Niklas
    Ora, Ingrid
    Mayrhofer, Markus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Gisselsson, David
    Intratumoral genome diversity parallels progression and predicts outcome in pediatric cancer2015Ingår i: Nature Communications, ISSN 2041-1723, E-ISSN 2041-1723, Vol. 6, artikel-id 6125Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Genetic differences among neoplastic cells within the same tumour have been proposed to drive cancer progression and treatment failure. Whether data on intratumoral diversity can be used to predict clinical outcome remains unclear. We here address this issue by quantifying genetic intratumoral diversity in a set of chemotherapy-treated childhood tumours. By analysis of multiple tumour samples from seven patients we demonstrate intratumoral diversity in all patients analysed after chemotherapy, typically presenting as multiple clones within a single millimetre-sized tumour sample (microdiversity). We show that microdiversity often acts as the foundation for further genome evolution in metastases. In addition, we find that microdiversity predicts poor cancer-specific survival (60%; P = 0.009), independent of other risk factors, in a cohort of 44 patients with chemotherapy-treated childhood kidney cancer. Survival was 100% for patients lacking microdiversity. Thus, intratumoral genetic diversity is common in childhood cancers after chemotherapy and may be an important factor behind treatment failure.

  • 27.
    Nordlund, Jessica
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin.
    Kiialainen, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin.
    Karlberg, Olof
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin.
    Berglund, Eva C
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin.
    Göransson-Kultima, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Sønderkær, M
    Nielsen, K L
    Gustafsson, Mats G
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Behrendtz, M
    Forestier, E
    Perkkiö, M
    Söderhäll, S
    Lönnerholm, Gudmar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Pediatrik.
    Syvänen, Ann-Christine
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin.
    Digital gene expression profiling of primary acute lymphoblastic leukemia cells2012Ingår i: Leukemia, ISSN 0887-6924, E-ISSN 1476-5551, Vol. 26, nr 6, s. 1218-1227Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    We determined the genome-wide digital gene expression (DGE) profiles of primary acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells from 21 patients taking advantage of 'second-generation' sequencing technology. Patients included in this study represent four cytogenetically distinct subtypes of B-cell precursor (BCP) ALL and T-cell lineage ALL (T-ALL). The robustness of DGE combined with supervised classification by nearest shrunken centroids (NSC) was validated experimentally and by comparison with published expression data for large sets of ALL samples. Genes that were differentially expressed between BCP ALL subtypes were enriched to distinct signaling pathways with dic(9;20) enriched to TP53 signaling, t(9;22) to interferon signaling, as well as high hyperdiploidy and t(12;21) to apoptosis signaling. We also observed antisense tags expressed from the non-coding strand of ∼50% of annotated genes, many of which were expressed in a subtype-specific pattern. Antisense tags from 17 gene regions unambiguously discriminated between the BCP ALL and T-ALL subtypes, and antisense tags from 76 gene regions discriminated between the 4 BCP subtypes. We observed a significant overlap of gene regions with alternative polyadenylation and antisense transcription (P<1 × 10(-15)). Our study using DGE profiling provided new insights into the RNA expression patterns in ALL cells.

  • 28.
    Rasmussen, Markus
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Sundström, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Kultima, Hanna Göransson
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Birgisson, Helgi
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Kolorektalkirurgi.
    Glimelius, Bengt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Allele-specific copy number analysis of tumor samples with aneuploidy and tumor heterogeneity2011Ingår i: Genome Biology, ISSN 1465-6906, E-ISSN 1474-760X, Vol. 12, nr 10, s. R108-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    We describe a bioinformatic tool, Tumor Aberration Prediction Suite (TAPS), for the identification of allele-specific copy numbers in tumor samples using data from Affymetrix SNP arrays. It includes detailed visualization of genomic segment characteristics and iterative pattern recognition for copy number identification, and does not require patient-matched normal samples. TAPS can be used to identify chromosomal aberrations with high sensitivity even when the proportion of tumor cells is as low as 30%. Analysis of cancer samples indicates that TAPS is well suited to investigate samples with aneuploidy and tumor heterogeneity, which is commonly found in many types of solid tumors.

  • 29. Schmidt, Marcus
    et al.
    Hellwig, Birte
    Hammad, Seddik
    Othman, Amnah
    Lohr, Miriam
    Chen, Zonglin
    Böhm, Daniel
    Gebhard, Susanne
    Petry, Ilka Brigitte
    Lebrecht, Antje
    Cadenas, Cristina
    Marchan, Rosemarie
    Stewart, Joanna
    Solbach, Christine
    Holmberg, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Endokrinkirurgi.
    Edlund, Karolina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Göransson Kultima, Hanna
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Rody, Achim
    Berglund, Anders
    Lambe, Mats
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Karn, Thomas
    Müller, Volkmar
    Gerhold-Ay, Aslihan
    Cotarelo, Christina
    Sebastian, Martin
    Kronenwett, Ralf
    Bojar, Hans
    Lehr, Hans-Anton
    Sahin, Ugur
    Koelbl, Heinz
    Gehrmann, Mathias
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Rahnenführer, Jörg
    Hengstler, Jan G
    A comprehensive analysis of human gene expression profiles identifies stromal immunoglobulin kappa C as a compatible prognostic marker in human solid tumors2012Ingår i: Clinical Cancer Research, ISSN 1078-0432, E-ISSN 1557-3265, Vol. 18, nr 9, s. 2695-2703Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    PURPOSE:

    Although the central role of the immune system for tumor prognosis is generally accepted a single robust marker is not yet available.

    EXPERIMENTAL DESIGN:

    Based on ROC (receiver operating characteristic) analyses robust markers were identified from a 60 gene B-cell derived metagene and analyzed in gene expression profiles of 1810 breast cancer, 1056 non-small cell lung cancer, 513 colorectal and 426 ovarian cancer patients. Protein and RNA levels were examined in paraffin embedded tissue of 330 breast cancer patients. The cell types were identified using immunohistochemical co-staining and confocal fluorescence microscopy.

    RESULTS:

    We identified immunoglobulin kappa C (IGKC) which as a single marker is similarly predictive and prognostic as the entire B-cell metagene. IGKC was consistently associated with metastasis free survival across different molecular subtypes in node-negative breast cancer (n=965) and predicted response to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy (n=845) [P less than 0.001]. In addition, IGKC gene expression was prognostic in non-small cell lung cancer and colorectal cancer. No association was observed in ovarian cancer. IGKC protein expression was significantly associated with survival in paraffin embedded tissues of 330 breast cancer patients. Tumor infiltrating plasma cells were identified as the source of IGKC expression

    CONCLUSION:

    Our findings provide IGKC as a novel diagnostic marker for risk stratification in human cancer and support concepts to exploit the humoral immune response for anti-cancer therapy. It could be validated in several independent cohorts and performed similarly well in RNA from fresh frozen as well as from paraffin tissue and on protein level by immunostaining.

  • 30.
    Sole, Marina
    et al.
    Swedish Univ Agr Sci, Dept Anim Breeding & Genet, Uppsala, Sweden.
    Ablondi, Michela
    Univ Parma, Dept Vet Sci, Parma, Italy.
    Binzer, Amrei
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Velie, Brandon D.
    Univ Sydney, Fac Life & Environm Sci, Sydney, NSW, Australia.
    Hollfelder, Nina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Buys, Nadine
    Katholieke Univ Leuven, Dept Biosyst, Livestock Genet, B-3001 Leuven, Belgium.
    Ducro, Bart J.
    Wageningen Univ & Res, Anim Breeding & Genom, POB 338, NL-6700 AH Wageningen, Netherlands.
    Francois, Liesbeth
    Katholieke Univ Leuven, Dept Biosyst, Livestock Genet, B-3001 Leuven, Belgium.
    Janssens, Steven
    Katholieke Univ Leuven, Dept Biosyst, Livestock Genet, B-3001 Leuven, Belgium.
    Schurink, Anouk
    Wageningen Univ & Res, Anim Breeding & Genom, POB 338, NL-6700 AH Wageningen, Netherlands;Wageningen Univ & Res, Ctr Genet Resources, Netherlands CGN, POB 338, NL-6700 AH Wageningen, Netherlands.
    Viklund, Asa
    Swedish Univ Agr Sci, Dept Anim Breeding & Genet, Uppsala, Sweden.
    Eriksson, Susanne
    Swedish Univ Agr Sci, Dept Anim Breeding & Genet, Uppsala, Sweden.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Mikko, Sofia
    Swedish Univ Agr Sci, Dept Anim Breeding & Genet, Uppsala, Sweden.
    Lindgren, Gabriella
    Swedish Univ Agr Sci, Dept Anim Breeding & Genet, Uppsala, Sweden;Katholieke Univ Leuven, Dept Biosyst, Livestock Genet, B-3001 Leuven, Belgium.
    Inter- and intra-breed genome-wide copy number diversity in a large cohort of European equine breeds2019Ingår i: BMC Genomics, ISSN 1471-2164, E-ISSN 1471-2164, Vol. 20, nr 1, artikel-id 759Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Background Copy Number Variation (CNV) is a common form of genetic variation underlying animal evolution and phenotypic diversity across a wide range of species. In the mammalian genome, high frequency of CNV differentiation between breeds may be candidates for population-specific selection. However, CNV differentiation, selection and its population genetics have been poorly explored in horses. Results We investigated the patterns, population variation and gene annotation of CNV using the Axiom (R) Equine Genotyping Array (670,796 SNPs) from a large cohort of individuals (N = 1755) belonging to eight European horse breeds, varying from draught horses to several warmblood populations. After quality control, 152,640 SNP CNVs (individual markers), 18,800 segment CNVs (consecutive SNP CNVs of same gain/loss state or both) and 939 CNV regions (CNVRs; overlapping segment CNVs by at least 1 bp) compared to the average signal of the reference (Belgian draught horse) were identified. Our analyses showed that Equus caballus chromosome 12 (ECA12) was the most enriched in segment CNV gains and losses (similar to 3% average proportion of the genome covered), but the highest number of segment CNVs were detected on ECA1 and ECA20 (regardless of size). The Friesian horses showed private SNP CNV gains (> 20% of the samples) on ECA1 and Exmoor ponies displayed private SNP CNV losses on ECA25 (> 20% of the samples). The Warmblood cluster showed private SNP CNV gains located in ECA9 and Draught cluster showed private SNP CNV losses located in ECA7. The length of the CNVRs ranged from 1 kb to 21.3 Mb. A total of 10,612 genes were annotated within the CNVRs. The PANTHER annotation of these genes showed significantly under- and overrepresented gene ontology biological terms related to cellular processes and immunity (Bonferroni P-value < 0.05). We identified 80 CNVRs overlapping with known QTL for fertility, coat colour, conformation and temperament. We also report 67 novel CNVRs. Conclusions This work revealed that CNV patterns, in the genome of some European horse breeds, occurred in specific genomic regions. The results provide support to the hypothesis that high frequency private CNVs residing in genes may potentially be responsible for the diverse phenotypes seen between horse breeds.

  • 31.
    Sooman, Linda
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Ekman, Simon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Andersson, Claes
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Johansson, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Göransson-Kultima, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Bergqvist, Michael
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Blomquist, Erik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Lennartsson, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Ludwiginstitutet för cancerforskning.
    Gullbo, Joachim
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Synergistic Effects of PI3K or P38 MAPK Inhibition in Combination With Vandetanib Treatment in Glioblastoma Cells2012Ingår i: European Journal of Cancer, ISSN 0959-8049, E-ISSN 1879-0852, Vol. 48, nr S5, s. S244-S244Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 32.
    Sooman, Linda
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Ekman, Simon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Andersson, Claes
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Kultima, Hanna Göransson
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Johansson, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Bergqvist, Michael
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Blomquist, Erik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Lennartsson, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Ludwiginstitutet för cancerforskning.
    Gullbo, Joachim
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Synergistic interactions between camptothecin and EGFR or RAC1 inhibitors and between imatinib and Notch signaling or RAC1 inhibitors in glioblastoma cell lines2013Ingår i: Cancer Chemotherapy and Pharmacology, ISSN 0344-5704, E-ISSN 1432-0843, Vol. 72, nr 2, s. 329-340Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The current treatment strategies for glioblastoma have limited health and survival benefits for the patients. A common obstacle in the treatment is chemoresistance. A possible strategy to evade this problem may be to combine chemotherapeutic drugs with agents inhibiting resistance mechanisms. The aim with this study was to identify molecular pathways influencing drug resistance in glioblastoma-derived cells and to evaluate the potential of pharmacological interference with these pathways to identify synergistic drug combinations. Global gene expressions and drug sensitivities to three chemotherapeutic drugs (imatinib, camptothecin and temozolomide) were measured in six human glioblastoma-derived cell lines. Gene expressions that correlated to drug sensitivity or resistance were identified and mapped to specific pathways. Selective inhibitors of these pathways were identified. The effects of six combinations of inhibitors and chemotherapeutic drugs were evaluated in glioblastoma-derived cell lines. Drug combinations with synergistic effects were also evaluated in non-cancerous epithelial cells. Four drug combinations had synergistic effects in at least one of the tested glioblastoma-derived cell lines; camptothecin combined with gefitinib (epidermal growth factor receptor inhibitor) or NSC 23766 (ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 inhibitor) and imatinib combined with DAPT (Notch signaling inhibitor) or NSC 23766. Of these, imatinib combined with DAPT or NSC 23766 did not have synergistic effects in non-cancerous epithelial cells. Two drug combinations had at least additive effects in one of the tested glioblastoma-derived cell lines; temozolomide combined with gefitinib or PF-573228 (focal adhesion kinase inhibitor). Four synergistic and two at least additive drug combinations were identified in glioblastoma-derived cells. Pathways targeted by these drug combinations may serve as targets for future drug development with the potential to increase efficacy of currently used/evaluated chemotherapy.

  • 33.
    Wickenberg Bolin, Ulrika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Fryknäs, Mårten
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Gustafsson, Mats G
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Tekniska sektionen, Institutionen för teknikvetenskaper, Signalbehandling. Signals and systems.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Improved variance estimation of classification performance via reduction of bias caused by small sample size2006Ingår i: BMC Bioinformatics, Vol. 7, s. 127-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
1 - 33 av 33
RefereraExporteraLänk till träfflistan
Permanent länk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf