uu.seUppsala universitets publikasjoner
Endre søk
Begrens søket
12 1 - 50 of 56
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Treff pr side
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
Merk
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 1.
    Al-Ramadan, Afkar
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Mortensen, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Carlsson, Jörgen
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika V.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Analysis of radiation effects in two irradiated tumor spheroid models2018Inngår i: Oncology Letters, ISSN 1792-1074, E-ISSN 1792-1082, Vol. 15, nr 3, s. 3008-3016Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Multicellular spheroids have proven suitable as three-dimensional in vivo-like models of non-vascularized micrometastases. Unlike monolayer-based models, spheroids mirror the cellular milieu and the pathophysiological gradients inside tumor nodules. However, there is limited knowledge of the radiation effects at the molecular level in spheroids of human origin. The present study is a presentation of selected cell biological processes that may easily be analyzed with methods available at routine pathology laboratories. Using gamma irradiated pancreatic neuroendocrine BON1 and colonic adenocarcinoma HCT116 spheroids as model systems, the present study assessed the radiobiological response in these models. Spheroid growth after irradiation was followed over time and molecular responses were subsequently assessed with immunohistochemistry (IHC) staining for descriptive analyses and semi-automatic grading of apoptosis, G(2)-phase and senescence in thin sections of the spheroids. Growth studies demonstrated the BON1 spheroids were slower growing and less sensitive to radiation compared with the HCT116 spheroids. IHC staining for G2-phase was primarily observed in the outer viable P-cell layers of the spheroids, with the 6 Gy irradiated HCT116 spheroids demonstrating a very clear increase in staining intensity compared with unirradiated spheroids. Apoptosis staining results indicated increased apoptosis with increasing radiation doses. No clear association between senescence and radiation exposure in the spheroids were observed. The present results demonstrate the feasibility of the use of multicellular spheroids of human origin in combination with IHC analyses to unravel radiobiological responses at a molecular level. The present findings inspire further investigations, including other relevant IHC-detectable molecular processes in time-and radiation dose-dependent settings.

  • 2.
    Bondza, Sina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Ridgeview Instruments AB, Uppsala.
    Björkelund, Hanna
    Ridgeview Instruments AB, Uppsala.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Andersson, Karl
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Ridgeview Instruments AB, Uppsala.
    Buijs, Jos
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Ridgeview Instruments AB, Uppsala.
    Novel Real-Time Proximity Assay for Characterizing Multiple Receptor Interactions on Living Cells2017Inngår i: Analytical Chemistry, ISSN 0003-2700, E-ISSN 1520-6882, Vol. 89, nr 24, s. 13212-13218Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Cellular receptor activity is often controlled through complex mechanisms involving interactions with multiple molecules, which can be soluble ligands and/or other cell surface molecules. In this study, we combine a fluorescence-based technology for real-time interaction analysis with fluorescence quenching to create a novel time-resolved proximity assay to study protein-receptor interactions on living cells. This assay extracts the binding kinetics and affinity for two proteins if they bind in proximity on the cell surface. One application of real-time proximity interaction analysis is to study relative levels of receptor dimerization. The method was primarily evaluated using the HER2 binding antibodies Trastuzumab and Pertuzumab and two EGFR binding antibodies including Cetuximab. Using Cetuximab and Trastuzumab, proximity of EGFR and HER2 was investigated before and after treatment of cells with the tyrosine-kinase inhibitor Gefitinib. Treated cells displayed 50% increased proximity signal, whereas the binding characteristics of the two antibodies were not significantly affected, implying an increase in the EGFR-HER2 dimer level. These results demonstrate that real-time proximity interaction analysis enables determination of the interaction rate constants and affinity of two ligands while simultaneously quantifying their relative colocalization on living cells.

  • 3.
    Bondza, Sina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Stenberg, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Andersson, Karl
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Björkeund, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Conjugation Effects on Antibody-Drug Conjugates: Evaluation of Interaction Kinetics in Real Time on Living Cells2014Inngår i: Molecular Pharmaceutics, ISSN 1543-8384, E-ISSN 1543-8392, Vol. 11, nr 11, s. 4154-4163Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Antibody-drug conjugates (ADC) have shown promising effects in cancer therapy by combining the target specificity of an antibody with the toxicity of a chemotherapeutic drug. As the number of therapeutic antibodies is significantly larger than those used as ADCs, there is unused potential for more effective therapies. However, the conjugation of an additional molecule to an antibody may affect the interaction with its target, altering association rate, dissociation rate, or both. Any changes of the binding kinetics can have subsequent effects on the efficacy of the ADCs, thus the kinetics are important to monitor during ADC development and production. This paper describes a method for the analysis of conjugation effects on antibody binding to its antigen, using the instrument LigandTracer and a fluorescent monovalent anti-IgG binder denoted FIBA, which did not affect the interaction. All measurements were done in real time using living cells which naturally expressed the antigens. With this method the binding profiles of different conjugations of the therapeutic anti-EGFR antibody cetuximab and the anti-CD44v6 antibody fragment AbD15171 were evaluated and compared. Even comparatively small modifications of cetuximab altered the interaction with the epidermal growth factor receptor (EGFR). In contrast, no impact on the AbD15171-CD44v6 interaction was observed upon conjugation. This illustrates the importance to study the binding profile for each ADC combination, as it is difficult to draw any general conclusion about conjugation effects. The modification of interaction kinetics through conjugation opens up new possibilities when optimizing an antibody or an ADC, since the conjugations can be used to create a binding profile more apt for a specific clinical need.

  • 4.
    Cheng, Junping
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Ekberg, Tomas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Engström, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Jensen, Holger J.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Anniko, Matti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Radioimmunotherapy with astatine-211 using chimeric monoclonal antibody U36 in head and neck squamous cell carcinoma2007Inngår i: The Laryngoscope, ISSN 0023-852X, E-ISSN 1531-4995, Vol. 117, nr 6, s. 1013-1018Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    OBJECTIVES: In advanced head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), there is a need for an adjuvant treatment. We aim to evaluate the biodistribution and therapeutic effect of radioimmunotherapy using the alpha emitting, astatine-211-labeled, chimeric monoclonal antibody U36 (U36) on the HNSCC cell line UT-SCC7 in vivo. STUDY DESIGN: Xenograft tumors were inoculated subcutaneously in nude mice. Astatine-211-labeled U36 was injected intravenously with or without blocking of target with nonlabeled U36. METHODS: In the biodistribution experiments, radioactivity was measured in tumors and various organs at set time points. In the therapeutic experiments, two groups (with or without blocking) received therapy, and the tumor growth was compared with that of controls. In addition, one group received nonlabeled U36 only. RESULTS: The biodistribution experiments demonstrated that astatine-211-labeled U36 could target UT-SCC7 xenografts in nude mice. With time, uptake increased in tumors and decreased in normal organs. Nonlabeled U36 did not influence tumor growth. In the two therapy groups, 18 of 20 tumors responded to therapy by decreasing or stabilizing their volumes. Significant difference was seen between the treated groups and the controls (P < .05). CONCLUSION: The study illustrates the specific binding of astatine-211-labeled U36 to HNSCC and suggests radioimmunotherapy with the alpha emitting radionuclide to be a useful treatment modality.

  • 5.
    Cheng, Junping
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Engström, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Ekberg, Tomas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Anniko, Matti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    The use of closo-dodecaborate-containing linker improves targeting of HNSCC xenografts with radioiodinated chimeric monoclonal antibody U362010Inngår i: Molecular Medicine Reports, ISSN 1791-2997, Vol. 3, nr 1, s. 155-160Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Radionuclide imaging of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) using monoclonal antibodies (MAbs) has the potential to contribute to improved diagnosis and staging, thereby making more effective treatment possible. Chimeric monoclonal antibody U36 (cMAb U36), specific to CD44v6 antigen. is a candidate for the targeting of HNSCC. The aim of this study was to compare the influence of indirect iodination via closo-dodecaborate-based linker (DABI) with the influence of direct radioiodination on the biodistribution of the chimeric anti-CD44v6 antibody U36. The study was performed using nude mice bearing UT-SCC7 HNSCC xenografts using the paired-label method. The biodistribution of cMAb U36 labelled directly with I-131 and using DABI with I-125 was compared in the same animals. The influence of DABI on the tumour-to-organ ratio was evaluated. For both conjugates, radioactivity uptake in blood and organs decreased with time, except in tumours and the thyroid. DABI-labelled cMAb U36 was characterised by fast blood clearance and an elevated uptake in the liver and spleen. The use of DABI enabled a 1.5 to 2-fold improvement in the tumour-to-blood and tumour-to-organ ratios in comparison with direct radioiodination, with the exception of the liver and spleen. These results indicate that DABI is a promising linker for the coupling of radioiodine to HNSCC-targeting antibodies.

  • 6.
    Ekberg, Thomas
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Engström, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Nordgren, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Wester, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Carlsson, Jörgen
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Anniko, Matti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Expression of EGFR, HER2, HER3, and HER4 in metastatic squamous cell carcinomas of the oral cavity and base of tongue2005Inngår i: International Journal of Oncology, ISSN 1019-6439, Vol. 26, nr 5, s. 1177-85Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The expressions of all four receptors in the epidermal growth factor receptor family, EGFR. HER2, HER3, and HER4 were evaluated by immunohistochemistry in 19 cases of metastatic squamous cell carcinoma of the oral cavity and base of tongue. EGFR had a similar and high expression in both primary tumours and the corresponding metastases, while the expression in normal epithelium was lower in most cases. HER2 was not expressed to the same extent as EGFR. However, when HER2 was well expressed, it was in most cases expressed to the same extent and intensity in the primary tumours, metastases, and normal epithelium. The expression of HER3 and HER4 varied and was mainly cytoplasmic in all cases studied. No overexpression of HER3 and HER4 in tumours was seen as compared to normal epithelium. In order to further investigate the distribution of HER3, two HER3 expressing cell lines originating from tongue cancer were analysed in vitro, using radiolabelled anti-HER3 antibodies directed to the extracellular domains of the receptor. The results indicated that HER3 was not present in measurable amounts in the cellular membrane. There is a need for improved diagnostics and therapy for the studied type of tumours, e.g. using radiolabelled antibodies or ligands, and EGFR seemed suitable as target since the expression was high, membrane associated and similar in the primary tumours and the corresponding metastases.

  • 7.
    Elmsjö, Albert
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Analytisk vetenskap.
    Haglöf, Jakob
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Analytisk vetenskap.
    Engskog, Mikael K R
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Analytisk vetenskap.
    Erngren, Ida
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Analytisk vetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Arvidsson, Torbjörn
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Analytisk vetenskap.
    Pettersson, Curt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Analytisk vetenskap.
    Method selectivity evaluation using the co-feature ratio in LC/MS metabolomics: Comparison of HILIC stationary phase performance for the analysis of plasma, urine and cell extracts.2018Inngår i: Journal of Chromatography A, ISSN 0021-9673, E-ISSN 1873-3778, Vol. 1568, s. 49-56Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Evaluation of the chromatographic separation in metabolomics studies has primarily been done using preselected sets of standards or by counting the number of detected features. An alternative approach is to calculate each feature's co-feature ratio, which is a combined selectivity measurement for the separation (i.e. extent of co-elution) and the MS-signal (i.e. adduct formation and in-source fragmentation). The aim of this study was to demonstrate how the selectivity of different HILIC stationary phases can be evaluated using the co-feature ratio approach. The study was based on three sample types; plasma, urine and cell extracts. Samples were analyzed on an UHPLC-ESI-Q-ToF system using an amide, a bare silica and a sulfobetaine stationary phase. For each feature, a co-feature ratio was calculated and used for multivariate analysis of the selectivity differences between the three stationary phases. Unsupervised PCA models indicated that the co-feature ratios were highly dependent on type of stationary phase. For several metabolites a 15-30 fold difference in the co-feature ratio were observed between the stationary phases. Observed selectivity differences related primarily to the retention patterns of unwanted matrix components such as inorganic salts (detected as salt clusters), glycerophospholipids, and polyethylene glycols. These matrix components affected the signal intensity of co-eluting metabolites by interfering with the ionization efficiency and/or their adduct formation. Furthermore, the retention pattern of these matrix components had huge influence on the number of detected features. The co-feature ratio approach has successfully been applied for evaluation of the selectivity performance of three HILIC stationary phases. The co-feature ratio could therefore be used in metabolomics for developing selective methods fit for their purpose, thereby avoiding generic analytical approaches, which are often biased, as type and amount of interfering matrix components are metabolome dependent.

  • 8.
    Elmsjö, Albert
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för analytisk farmaceutisk kemi.
    Haglöf, Jakob
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för analytisk farmaceutisk kemi.
    Engskog, Mikael K. R.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för analytisk farmaceutisk kemi.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Arvidsson, Torbjörn
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för analytisk farmaceutisk kemi. Med Prod Agcy, Uppsala, Sweden.
    Pettersson, Curt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för analytisk farmaceutisk kemi.
    The co-feature ratio, a novel method for the measurement of chromatographic and signal selectivity in LC-MS-based metabolomics.2017Inngår i: Analytica Chimica Acta, ISSN 0003-2670, E-ISSN 1873-4324, Vol. 956, s. 40-47Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Evaluation of analytical procedures, especially in regards to measuring chromatographic and signal selectivity, is highly challenging in untargeted metabolomics. The aim of this study was to suggest a new straightforward approach for a systematic examination of chromatographic and signal selectivity in LC-MS-based metabolomics. By calculating the ratio between each feature and its co-eluting features (the co-features), a measurement of the chromatographic selectivity (i.e. extent of co-elution) as well as the signal selectivity (e.g. amount of adduct formation) of each feature could be acquired, the co-feature ratio. This approach was used to examine possible differences in chromatographic and signal selectivity present in samples exposed to three different sample preparation procedures. The capability of the co-feature ratio was evaluated both in a classical targeted setting using isotope labelled standards as well as without standards in an untargeted setting. For the targeted analysis, several metabolites showed a skewed quantitative signal due to poor chromatographic selectivity and/or poor signal selectivity. Moreover, evaluation of the untargeted approach through multivariate analysis of the co-feature ratios demonstrated the possibility to screen for metabolites displaying poor chromatographic and/or signal selectivity characteristics. We conclude that the co-feature ratio can be a useful tool in the development and evaluation of analytical procedures in LC-MS-based metabolomics investigations. Increased selectivity through proper choice of analytical procedures may decrease the false positive and false negative discovery rate and thereby increase the validity of any metabolomic investigation.

  • 9.
    Erngren, Ida
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Haglöf, Jakob
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Engskog, Mikael K R
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Hedeland, Mikael
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi. Natl Vet Inst SVA, Dept Chem Environm & Feed Hyg, Uppsala, Sweden.
    Arvidsson, Torbjörn
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi. Med Prod Agcy, Uppsala, Sweden.
    Pettersson, Curt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Adduct formation in electrospray ionisation-mass spectrometry with hydrophilic interaction liquid chromatography is strongly affected by the inorganic ion concentration of the samples2019Inngår i: Journal of Chromatography A, ISSN 0021-9673, E-ISSN 1873-3778, Vol. 1600, s. 174-182Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Hydrophilic interaction liquid chromatography (HILIC)/electrospray ionisation-mass spectrometry (ESI-MS) has gained interest for the analysis of polar analytes in bioanalytical applications in recent years. However, ESI-MS is prone to adduct formation of analytes. In contrast to reversed phase chromatography, small inorganic ions have retention in HILIC, i.e. analytes and inorganic ions may co-elute, which could influence the adduct formation. In the present paper, it was demonstrated that the co-elution of sodium ions or potassium ions and analytes in HILIC/ESI-MS affect the adduct formation and that different concentrations of sodium ions and potassium ions in biological samples could have an impact on the quantitative response of the respective adducts as well as the quantitative response of the protonated adduct. The co-elution also lead to cluster formation of analytes and sodium formate or potassium formate, causing extremely complicated spectra. In analytical applications using HILIC/ESI-MS where internal standards are rarely used or not properly matched, great care needs to be taken to ensure minimal variation of inorganic ion concentration between samples. Moreover, the use of alkali metal ion adducts as quantitative target ions in relative quantitative applications should be made with caution if proper internal standards are not used.

  • 10.
    Fortin, Marc-André
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap.
    Salnikov, Alexei V.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Heldin, Nils-Erik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Rubin, Kristofer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Immuno-PET of undifferentiated thyroid carcinoma with radioiodine-labelled antibody cMAb U36: application to antibody tumour uptake studies2007Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 34, nr 9, s. 1376-1387Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    PURPOSE: We tested the suitability of the chimeric monoclonal anti-human CD44 splice version 6 antibody (cMAb U36) for targeting and visualising human anaplastic thyroid carcinoma with PET. We also performed experiments aimed at elucidating the relation between tumour interstitial fluid pressure (TIFP) and the tumour uptake of antibodies. METHODS: The affinity and specificity of the cMAb U36 for KAT-4 cells were evaluated in vitro, as was the Na+/I- symporter (NIS) expression. Biodistribution studies were performed on KAT-4 carcinoma-bearing mice injected with 124I-cMAb U36 or free iodine. Biodistribution studies were also performed in animals treated with the specific TGF-beta1 and -beta3 inhibitor Fc:TbetaRII, which lowers TIFP. Treated and non-treated animals were scanned by microPET. RESULTS: Cultured human undifferentiated/anaplastic thyroid carcinoma KAT-4 cells expressed low levels of NIS and uptake of free iodine was insignificant. The cMAb U36 expressed an affinity (KD) of 11+/-2 nM. Tumour radioactivity uptake reached maximum values 48 h after injection of 124I-cMAb U36 (approximately 22%IA/g). KAT-4 carcinomas were readily identified in all 124I-immuno-PET images. Radioactivity tumour uptake in Fc:TbetaRII-treated animals was significantly lower at 24 and 48 h after injection, and five times higher thyroid uptake was also noted. CONCLUSION: We successfully used 124I-cMAb U36 to visualise CD44v6-expressing human anaplastic thyroid carcinoma. Given the lack of NIS expression in KAT-4, tumour visualisation is not due to free iodine uptake. Lowering the TIFP in KAT-4 carcinomas did not increase the uptake of mAbs into tumour tissue.

  • 11.
    Haylock, Anna-Karin
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar. Uppsala Univ, Dept Immunol Genet & Pathol, Uppsala, Sweden..
    Nilvebrant, Johan
    Royal Inst Technol, Sch Biotechnol, Div Prot Technol, Stockholm, Sweden..
    Mortensen, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Velikyan, Irina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Falk, Ronny
    Karolinska Inst, Dept Neurosci, Stockholm, Sweden..
    Generation and evaluation of antibody agents for molecular imaging of CD44v6-expressing cancers2017Inngår i: OncoTarget, ISSN 1949-2553, E-ISSN 1949-2553, Vol. 8, nr 39, s. 65152-65170Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Aim: The aim of this study was to generate and characterize scFv antibodies directed to human CD44v6, as well as to radiolabel and evaluate top candidates in vitro and in vivo for their potential use in CD44v6-targeted molecular imaging in cancer patients.

    Materials and methods: Phage display selections were used to isolate CD44v6-specific scFvs. A chain shuffling strategy was employed for affinity maturation based on a set of CD44v6-specific first-generation clones. Two second-generation scFv clones were then chosen for labeling with 111In or 125I and assessed for CD44v6-specific binding on cultured tumor cells. In vivo uptake and distribution was evaluated in tumor-bearing mice using a dual tumor model. Finally, a proof-of-concept small animal PET-CT study was performed on one of the candidates labeled with 124I.

    Results: Two affinity-matured clones, CD44v6-scFv-A11 and CD44v6-scFv-H12, displayed promising binding kinetics. Seven out of eight radiolabeled conjugates demonstrated CD44v6-specific binding. In vivo studies on selected candidates demonstrated very advantageous tumor-to-organ ratios, in particular for iodinated conjugates, where 125I-labeled scFvs exhibited favorable kinetics and tumor-to-blood ratios above five already at 24 hours p. i.. The small animal PET-CT study using 124I-labeled CD44v6-scFv-H12 was in line with the biodistribution data, clearly visualizing the high CD44v6-expressing tumor.

    Conclusion: The single chain fragments, CD44v6-scFv-A11 and CD44v6-scFv-H12 specifically bind to CD44v6, and the radiolabeled counterparts provide high tumor-to-blood ratios and fast clearance from organs and blood. We conclude that radioiodinated CD44v6-scFv-A11 and CD44v6-scFv-H12 possess features highly suitable for stringent molecular imaging.

  • 12.
    Haylock, Anna-Karin
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mortensen, Anja C.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Selvaraju, Ram K.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Nilvebrant, Johan
    Royal Inst Technol, Sch Biotechnol, Div Prot Technol, Stockholm, Sweden.
    Eriksson, Olof
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika V
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Evaluation of a novel type of imaging probe based on a recombinant bivalent mini-antibody construct for detection of CD44v6-expressing squamous cell carcinoma2015Inngår i: International journal of oncology, ISSN 1791-2423, Vol. 48, nr 2, s. 461-470Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    We have developed the CD44v6-targeting human bivalent antibody fragment AbD19384, an engineered recombinant human bivalent Fab antibody formed via dimerization of dHLX (synthetic double helix loop helix motif) domains, for potential use in antibody-based molecular imaging of squamous cell carcinoma in the head and neck region. This is a unique construct that has, to the best of our knowledge, never been assessed for molecular imaging in vivo before. The objective of the present study was to evaluate for the first time the in vitro and in vivo binding properties of radio-iodinated AbD19384, and to assess its utility as a targeting agent for molecular imaging of CD44v6-expressing tumors. Antigen specificity and binding properties were assessed in vitro. In vivo specificity and biodistribution of 125I-AbD19384 were next evaluated in tumor-bearing mice using a dual-tumor setup. Finally, AbD19384 was labeled with 124I, and its imaging properties were assessed by small animal PET/CT in tumor bearing mice, and compared with 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose (18F-FDG). In vitro studies demonstrated CD44v6-specific binding with slow off-rate for AbD19384. A favorable biodistribution profile was seen in vivo, with tumor-specific uptake. Small animal PET/CT images of 124I-AbD19384 supported the results through clearly visible high CD44v6-expressing tumors and faintly visible low expressing tumors, with superior imaging properties compared to 18F-FDG. Tumor-to-blood ratios increased with time for the conjugate (assessed up to 72 h p.i.), although 48 h p.i. proved best for imaging. Biodistribution and small-animal PET studies demonstrated that the recombinant Fab-dHLX construct AbD19384 is a promising tracer for imaging of CD44v6 antigen expression in vivo, with the future aim to be used for individualized diagnosis and early detection of squamous cell carcinomas in the head and neck region. Furthermore, this proof-of-concept research established the feasibility of using recombinant Fab-dHLX constructs for in vivo imaging of tumor biomarkers.

  • 13.
    Haylock, Anna-Karin
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nilvebrant, Johan
    Royal Inst Technol, AlbaNova Univ Ctr, Sch Biotechnol, Div Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Sandström, Karl
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    In vivo characterization of the novel CD44v6-targeting Fab fragment AbD15179 for molecular imaging of squamous cell carcinoma: a dual-isotope study2014Inngår i: EJNMMI Research, ISSN 2191-219X, E-ISSN 2191-219X, Vol. 4, artikkel-id 11Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    BACKGROUND: Patients with squamous cell carcinoma in the head and neck region (HNSCC) offer a diagnostic challenge due to difficulties to detect small tumours and metastases. Imaging methods available are not sufficient, and radio-immunodiagnostics could increase specificity and sensitivity of diagnostics. The objective of this study was to evaluate, for the first time, the in vivo properties of the radiolabelled CD44v6-targeting fragment AbD15179 and to assess its utility as a targeting agent for radio-immunodiagnostics of CD44v6-expressing tumours.

    METHODS: The fully human CD44v6-targeting Fab fragment AbD15179 was labelled with 111In or 125I, as models for radionuclides suitable for imaging with SPECT or PET. Species specificity, antigen specificity and internalization properties were first assessed in vitro. In vivo specificity and biodistribution were then evaluated in tumour-bearing mice using a dual-tumour and dual-isotope setup.

    RESULTS: Both species-specific and antigen-specific binding of the conjugates were demonstrated in vitro, with no detectable internalization. The in vivo studies demonstrated specific tumour binding and favourable tumour targeting properties for both conjugates, albeit with higher tumour uptake, slower tumour dissociation, higher tumour-to-blood ratio and higher CD44v6 sensitivity for the 111In-labelled fragment. In contrast, the 125I-Fab demonstrated more favourable tumour-to-organ ratios for liver, spleen and kidneys.

    CONCLUSIONS: We conclude that AbD15179 efficiently targets CD44v6-expressing squamous cell carcinoma xenografts, and particularly, the 111In-Fab displayed high and specific tumour uptake. CD44v6 emerges as a suitable target for radio-immunodiagnostics, and a fully human antibody fragment such as AbD15179 can enable further clinical imaging studies.

  • 14.
    Häggblad Sahlberg, Sara
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Mortensen, Anja C.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Haglöf, Jakob
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för analytisk farmaceutisk kemi.
    Engskog, Mikael K. R.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för analytisk farmaceutisk kemi.
    Arvidsson, Torbjörn
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för analytisk farmaceutisk kemi.
    Pettersson, Curt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för analytisk farmaceutisk kemi.
    Glimelius, Bengt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Stenerlöw, Bo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Different functions of AKT1 and AKT2 in molecular pathways, cell migration and metabolism in colon cancer cells2017Inngår i: International Journal of Oncology, ISSN 1019-6439, Vol. 50, nr 1, s. 5-14Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    AKT is a central protein in many cellular pathways such as cell survival, proliferation, glucose uptake, metabolism, angiogenesis, as well as radiation and drug response. The three isoforms of AKT (AKT1, AKT2 and AKT3) are proposed to have different physiological functions, properties and expression patterns in a cell type-dependent manner. As of yet, not much is known about the influence of the different AKT isoforms in the genome and their effects in the metabolism of colorectal cancer cells. In the present study, DLD-1 isogenic AKT1, AKT2 and AKT'/2 knockout colon cancer cell lines were used as a model system in conjunction with the parental cell line in order to further elucidate the differences between the AKT isoforms and how they are involved in various cellular pathways. This was done using genome wide expression analyses, metabolic profiling and cell migration assays. In conclusion, downregulation of genes in the cell adhesion, extracellular matrix and Notch-pathways and upregulation of apoptosis and metastasis inhibitory genes in the p53-pathway, confirm that the knockout of both AKT1 and AKT2 will attenuate metastasis and tumor cell growth. This was verified with a reduction in migration rate in the AKT1 KO and AKT2 KO and most explicitly in the AKT1/2 KO. Furthermore, the knockout of AKT1, AKT2 or both, resulted in a reduction in lactate and alanine, suggesting that the metabolism of carbohydrates and glutathione was impaired. This was further verified in gene expression analyses, showing downregulation of genes involved in glucose metabolism. Additionally, both AKT1 KO and AKT2 KO demonstrated an impaired fatty acid metabolism. However, genes were upregulated in the Wnt and cell proliferation pathways, which could oppose this effect. AKT inhibition should therefore be combined with other effectors to attain the best effect.

  • 15.
    Häggblad Sahlberg, Sara
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Glimelius, Bengt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Stenerlöw, Bo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Evaluation of cancer stem cell markers CD133, CD44, CD24: association with AKT isoforms and radiation resistance in colon cancer cells.2014Inngår i: PLoS ONE, ISSN 1932-6203, E-ISSN 1932-6203, Vol. 9, nr 4, s. e94621-Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The cell surface proteins CD133, CD24 and CD44 are putative markers for cancer stem cell populations in colon cancer, associated with aggressive cancer types and poor prognosis. It is important to understand how these markers may predict treatment outcomes, determined by factors such as radioresistance. The scope of this study was to assess the connection between EGFR, CD133, CD24, and CD44 (including isoforms) expression levels and radiation sensitivity, and furthermore analyze the influence of AKT isoforms on the expression patterns of these markers, to better understand the underlying molecular mechanisms in the cell. Three colon cancer cell-lines were used, HT-29, DLD-1, and HCT116, together with DLD-1 isogenic AKT knock-out cell-lines. All three cell-lines (HT-29, HCT116 and DLD-1) expressed varying amounts of CD133, CD24 and CD44 and the top ten percent of CD133 and CD44 expressing cells (CD133(high)/CD44(high)) were more resistant to gamma radiation than the ten percent with lowest expression (CD133(low)/CD44(low)). The AKT expression was lower in the fraction of cells with low CD133/CD44. Depletion of AKT1 or AKT2 using knock out cells showed for the first time that CD133 expression was associated with AKT1 but not AKT2, whereas the CD44 expression was influenced by the presence of either AKT1 or AKT2. There were several genes in the cell adhesion pathway which had significantly higher expression in the AKT2 KO cell-line compared to the AKT1 KO cell-line; however important genes in the epithelial to mesenchymal transition pathway (CDH1, VIM, TWIST1, SNAI1, SNAI2, ZEB1, ZEB2, FN1, FOXC2 and CDH2) did not differ. Our results demonstrate that CD133(high)/CD44(high) expressing colon cancer cells are associated with AKT and increased radiation resistance, and that different AKT isoforms have varying effects on the expression of cancer stem cell markers, which is an important consideration when targeting AKT in a clinical setting.

  • 16.
    Kareem, Heewa
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Sandström, Karl
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Elia, Ronny
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Gedda, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Anniko, Matti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Blocking EGFR in the liver improves the tumor-to-liver uptake ratio of radiolabeled EGF2010Inngår i: Tumor Biology, ISSN 1010-4283, E-ISSN 1423-0380, Vol. 31, nr 2, s. 79-87Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Overexpression of epidermal growth factor receptor (EGFR) in several types of malignant tumors correlates with disease progression. EGFR could, therefore, be an excellent candidate for targeted radionuclide diagnostics. However, the high natural expression of EGFR in the liver may be problematic. The aim of this study was to improve the tumor-to-liver ratio of radiolabeled epidermal growth factor (EGF) by blocking its uptake by the liver with a nonradiolabeled EGFR-targeting molecule in tumorbearing mice. Intraperitoneally injected nonradiolabeled EGF was first evaluated as a blocking agent, preadministered at various time intervals before intravenous injection of 125I-labeled EGF. The anti-EGFR Affibody molecule (ZEGFR:955)2 was then assessed as a blocking agent of 111In-labeled EGF in a dual isotope study (50, 100, and 200μg, preadministered 30 or 60 min before 111In-EGF). The 30-min preadministration of nonradiolabeled EGF significantly decreased 125I-EGF uptake in the liver, whereas uptake in the tumor remained unchanged. Furthermore, preadministration of only 50μg (ZEGFR:955)2 as a blocking agent 30 min before the 111In-EGF decreased the uptake of 111In-EGF by the liver and increased its uptake by the tumor, thereby increasing the tumor-to-liver ratio sixfold. We conclude that the Affibody molecule (ZEGFR:955)2 shows promise as a blocking agent that could enhance the outcome of radionuclide-based EGFRexpressing tumor diagnostics and imaging.

  • 17.
    Kennedy, Patrick J.
    et al.
    Univ Porto, Inst Invest & Inovacao Saude, Porto, Portugal;Univ Porto, INEB Inst Engn Biomed, Porto, Portugal;Univ Porto, IPATIMUP Inst Patol & Imunol Mol, Porto, Portugal;Univ Porto, ICBAS, Porto, Portugal.
    Perreira, Ines
    Univ Porto, Inst Invest & Inovacao Saude, Porto, Portugal;Univ Porto, INEB Inst Engn Biomed, Porto, Portugal.
    Ferreira, Daniel
    Univ Porto, Inst Invest & Inovacao Saude, Porto, Portugal;Univ Porto, IPATIMUP Inst Patol & Imunol Mol, Porto, Portugal.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Oliveira, Carla
    Univ Porto, Inst Invest & Inovacao Saude, Porto, Portugal;Univ Porto, IPATIMUP Inst Patol & Imunol Mol, Porto, Portugal;Univ Porto, Fac Med, Porto, Portugal.
    Granja, Pedro L.
    Univ Porto, Inst Invest & Inovacao Saude, Porto, Portugal;Univ Porto, INEB Inst Engn Biomed, Porto, Portugal;Univ Porto, ICBAS, Porto, Portugal;Univ Porto, Fac Engn, Porto, Portugal.
    Sarmento, Bruno
    Univ Porto, Inst Invest & Inovacao Saude, Porto, Portugal;Univ Porto, INEB Inst Engn Biomed, Porto, Portugal;Inst Invest & Formacao Avancada Ciencias & Tecnol, CESPU, Gandra, Portugal;Inst Univ Ciencias Saude, Gandra, Portugal.
    Impact of surfactants on the target recognition of Fab-conjugated PLGA nanoparticles2018Inngår i: European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, ISSN 0939-6411, E-ISSN 1873-3441, Vol. 127, s. 366-370Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Targeted drug delivery with nanoparticles (NPs) requires proper surface ligand presentation and availability. Surfactants are often used as stabilizers in the production of targeted NPs. Here, we evaluated the impact of surfactants on ligand functionalization and downstream molecular recognition. Our model system consisted of fluorescent poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) NPs that were nanoprecipitated in one of a small panel of commonly-used surfactants followed by equivalent washes and conjugation of an engineered Fab antibody fragment. Size, polydispersity index and zeta potential were determined by dynamic light scattering and laser Doppler anemometry, and Fab presence on the NPs was assessed by enzyme-linked immunosorbent assay. Most importantly, Fab-decorated NP binding to the cell surface receptor was monitored by fluorescence-activated cell sorting. 2% polyvinyl alcohol, 1% sodium cholate, 0.5% Pluronic F127 (F127) and 2% Tween-80 were initially tested. Of the four surfactants tested, PLGA NPs in 0.5% F127 and 2% Tween-80 had the highest cell binding. These two surfactants were then retested in two different concentrations, 0.5% and 2%. The Fab-decorated PLGA NPs in 2% F127 had the highest cell binding. This study highlights the impact of common surfactants and their concentrations on the downstream targeting of ligand-decorated NPs. Similar principles should be applied in the development of future targeted nanosystems where surfactants are employed.

  • 18.
    Kennedy, Patrick J.
    et al.
    Univ Porto, i3S, Porto, Portugal;Univ Porto, INEB Inst Engn Biomed, Porto, Portugal;Univ Porto, IPATIMUP Inst Patol & Imunol Mol, Porto, Portugal;Univ Porto, ICBAS, Porto, Portugal.
    Sousa, Flavia
    Univ Porto, i3S, Porto, Portugal;Univ Porto, INEB Inst Engn Biomed, Porto, Portugal;Univ Porto, ICBAS, Porto, Portugal;Inst Invest & Formacao Avancada Ciencias & Tecnol, CESPU, Gandra, Portugal;Inst Univ Ciencias Saude, Gandra, Portugal.
    Ferreira, Daniel
    Univ Porto, i3S, Porto, Portugal;Univ Porto, IPATIMUP Inst Patol & Imunol Mol, Porto, Portugal.
    Pereira, Carla
    Univ Porto, i3S, Porto, Portugal;Univ Porto, IPATIMUP Inst Patol & Imunol Mol, Porto, Portugal.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Oliveira, Carla
    Univ Porto, i3S, Porto, Portugal;Univ Porto, IPATIMUP Inst Patol & Imunol Mol, Porto, Portugal;Univ Porto, FMUP Fac Med, Porto, Portugal.
    Granja, Pedro L.
    Univ Porto, i3S, Porto, Portugal;Univ Porto, INEB Inst Engn Biomed, Porto, Portugal;Univ Porto, ICBAS, Porto, Portugal;Univ Porto, FMUP Fac Med, Dept Engn Met & Mat, Porto, Portugal.
    Sarmento, Bruno
    Univ Porto, i3S, Porto, Portugal;Univ Porto, INEB Inst Engn Biomed, Porto, Portugal;Inst Invest & Formacao Avancada Ciencias & Tecnol, CESPU, Gandra, Portugal;Inst Univ Ciencias Saude, Gandra, Portugal;Queens Univ Belfast, Sch Pharm, Ctr Med Biol, Belfast, Antrim, North Ireland.
    Fab-conjugated PLGA nanoparticles effectively target cancer cells expressing human CD44v62018Inngår i: Acta Biomaterialia, ISSN 1742-7061, E-ISSN 1878-7568, Vol. 81, s. 208-218Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Targeting of CD44 isoforms containing exon v6 (CD44v6) represents a viable strategy for the therapy and/or early diagnosis of metastatic cancers of the epithelium (e.g. gastric and colorectal cancer). We developed and characterized poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA)-based nanoparticles (NPs) modified with polyethylene glycol (PEG) and engrafted, by site-directed conjugation, with an engineered human Fab that specifically target human CD44v6 (v6 Fab-PLGA NPs). The v6 Fab-PLGA NPs displayed spherical morphology around 300 nm and were negatively charged. They strongly bound to a CD44v6-derived peptide and, more importantly, to cells that endogenously and exogenously express CD44v6, but not to non expressing cells and cells expressing the standard isoform of CD44. The v6 Fab-PLGA NPs also recognized CD44v6 in tumor sections from cells grown subcutaneously within mice. The NPs had nominal cytotoxicity at 50 mu g/mL and withstood simulated intestinal fluid exposure. Interestingly, v6 Fab-PLGA NPs cryopreserved in 10% trehalose and stored maintained specific cell binding. In conclusion, we envision NPs targeting CD44v6 as potential in vivo diagnostic agents and/or as anti-cancer agents in patients previously stratified with CD44v6(+) carcinomas. Statement of Significance The v6 Fab-PLGA NPs displayed many favorable qualities as a potential CD44v6-targeted drug and/or diagnostic delivery agent. The NPs were designed for optimal ligand orientation and for immediate administration into humans. v6 Fab-PLGA NPs strongly bound to cells that endogenously and exogenously express CD44v6, but not to non-expressing cells and cells expressing the standard isoform of CD44. Binding ability was retained after freeze-drying and long-term storage, providing evidences on the stability of Fab-functionalized NPs. These NPs can potentially be used as an in vivo diagnostic from parenteral or oral/rectal administration.

  • 19.
    Kullberg, Erika Bohl
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Gedda, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Tumor-cell targeted EGF liposomes loaded with boronated acridine: Uptake and processing2003Inngår i: Pharmaceutical research, ISSN 0724-8741, E-ISSN 1573-904X, Vol. 20, nr 2, s. 229-236Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    PURPOSE:

    The aim of this work was to investigate the cellular binding and processing of polyethylene glycol-stabilized epidermal growth factor (EGF) liposomes. The liposomes were actively loaded with water-soluble boronated acridine (WSA), primarily developed for boron neutron capture therapy.

    METHODS:

    The uptake, internalization, and retention of EGF-liposome conjugates were studied in two cultured monolayer cell-lines, A-431 and U-343, with regard to the nuclide-label on the targeting agent, the carrier, and the load. The subcellular localization of WSA was studied using confocal microscopy.

    RESULTS:

    We found that the liposome complex was internalized after specific binding to the EGF receptor. After internalization in the tumor cells, WSA was distributed mainly in the cytoplasm and was shown to have long cellular retention, with 80% of the boron remaining after 48 h.

    CONCLUSIONS:

    The long retention of the compound and the cellular boron concentration reached makes these targeted liposomes interesting for further development toward boron neutron capture therapy.

  • 20.
    Kundu, S K
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Targeted therapy in head and neck cancer2012Inngår i: Tumor Biology, ISSN 1010-4283, E-ISSN 1423-0380, Vol. 33, nr 3, s. 707-721Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) of multi-factorial etiopathogenesis is rising worldwide. Treatment-associated toxicity problems and treatment failure in advanced disease stages with conventional therapies have necessitated a focus on alternative strategies. Molecular targeted therapy, with the potential for increased selectivity and fewer adverse effects, hold promise in the treatment of HNSCC. In an attempt to improve outcomes in HNSCC, targeted therapeutic strategies have been developed. These strategies are focusing on the molecular biology of HNSCC in an attempt to target selected pathways involved in carcinogenesis. Inhibiting tumor growth and metastasis by focusing on specific protein or signal transduction pathways or by targeting the tumor microenvironment or vasculature are some of the new approaches. Targeted agents for HNSCC expected to improve the effectiveness of current therapy include EGFR inhibitors (Cetuximab, Panitumumab, Zalutumumab), EGFR tyrosine kinase inhibitors (Gefitinib, Erloitinib), VEGFR inhibitors (Bevacizumab, Vandetanib), and various inhibitors of, e.g., Src-family kinase, PARP, proteasome, mTOR, COX, and heat shock protein. Moreover, targeted molecular therapy can also act as a complement to other existing cancer therapies. Several studies have demonstrated that the combination of targeting techniques with conventional current treatment protocols may improve the treatment outcome and disease control, without exacerbating the treatment related toxicities. Some of the targeted approaches have been proved as promising therapeutic potentials and are already in use, whereas remainder exhibits mixed result and necessitates further studies. Identification of predictive biomarkers of resistance or sensitivity to these therapies remains a fundamental challenge in the optimal selection of patients most likely to benefit from targeted treatment.

  • 21.
    Lundgren Mortensen, Anja
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Brown, Christopher John
    ASTAR, Singapore, Singapore.
    Lane, David Philip
    ASTAR, Singapore, Singapore;Karolinska Inst, Sci Life Lab, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    The Stapled Peptide PM2 Stabilizes p53 Levels and Radiosensitizes Wild-Type p53 Cancer Cells2019Inngår i: Frontiers in Oncology, ISSN 2234-943X, E-ISSN 2234-943X, Vol. 9, artikkel-id 923Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The tumor suppressor p53 is a key mediator of cellular stress and DNA damage response cascades and is activated after exposure to ionizing radiation. Amplifying wild-type p53 expression by targeting negative regulators such as MDM2 in combination with external beam radiotherapy (EBRT) may result in increased therapeutic effects. The novel stapled peptide PM2 prevents MDM2 from suppressing wild-type p53, and is thus a promising agent for therapeutic combination with EBRT. Effects of PM2 and potential PM2-induced radiosensitivity were assessed in a panel of cancer cell lines using 2D cell viability assays. Western Blot and flow cytometric analyses were used to investigate the mechanisms behind the observed effects in samples treated with PM2 and EBRT. Finally, PM2-treatment combined with EBRT was evaluated in an in vitro 3D spheroid model. PM2-therapy decreased cell viability in wild-type p53, HPV-negative cell lines. Western Blotting and flow cytometry confirmed upregulation of p53, as well as initiation of p53-mediated apoptosis measured by increased cleaved caspase-3 and Noxa activity. Furthermore, 3D in vitro tumor spheroid experiments confirmed the superior effects of the combination, as the only treatment regime resulting in growth inhibition and complete spheroid disintegration. We conclude that PM2 induces antitumorigenic effects in wt p53 HPV-negative cancer cells and potentiates the effects of EBRT, ultimately resulting in tumor eradication in a 3D spheroid model. This strategy shows great potential as a new wt p53 specific tumor-targeting compound, and the combination of PM2 and EBRT could be a promising strategy to increase therapeutic effects and decrease adverse effects from radiotherapy.

  • 22.
    Lundsten, Sara
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mortensen, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Makiniemi, A.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Stenerlöw, Bo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    The HSP90-inhibitor Onalespib Potentiates Lu-177-Dotatate Treatment of Neuroendocrine Tumors2017Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 44, s. S326-S326Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 23.
    Lundsten, Sara
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Agmo Hernández, Víctor
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Analytisk kemi.
    Brown, C.
    ASTAR, p53Lab, Singapore, Singapore.
    Edwards, Katarina
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Analytisk kemi.
    Lane, D.
    ASTAR, p53Lab, Singapore, Singapore;Karolinska Inst, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Radioiodination Of Small Stapled Peptides For p53 Therapy2017Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 44, s. S769-S769Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 24.
    Lundsten, Sara
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Raval, Nakul
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Stenerlöw, Bo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Potentiating Lu-177-DOTATATE Therapy By HSP90 Inhibition - First In Vivo Study2018Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 45, s. S12-S13Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 25.
    Mortensen, Anja C.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Morin, Eric
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Brown, Christopher J
    Claesson-Welsh, Lena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Lane, David P
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Enhancing therapeutic effects of radio-immunotherapy using the novel stapled MDM2/X-p53 antagonist PM2Manuskript (preprint) (Annet vitenskapelig)
  • 26.
    Mortensen, Anja C.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Spegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Haylock, Anna-Karin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Selvaraju, Ram Kumar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    In vivo characterization of a novel engineered CD44v6-targeting bivalent antibody fragment AbD19384 for molecular imaging of squamous cell carcinoma2014Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 41, nr S2, s. S447-S447, artikkel-id P309Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 27.
    Mortensen, Anja C.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Brown, C.
    ASTAR, p53 Lab, 8A Biomed Grove,06-04-05 Neuros Immunos, Singapore 138648, Singapore.
    Lane, D. P.
    ASTAR, p53 Lab, 8A Biomed Grove,06-04-05 Neuros Immunos, Singapore 138648, Singapore.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    The Novel, Stapled HDM2/HDMX-p53 Antagonist PM2 Has Potent Antitumorigenic Activities and Enhances the Effects of External Radiotherapy2017Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 44, s. S562-S562Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 28.
    Mortensen, Anja C.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Lundsten, Sara
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Brown, C.
    ASTAR, Lab P53, 8A,Biomed Grove,06-04-05 Neuros Immunos, Singapore 138648, Singapore.
    Lane, D. P.
    ASTAR, Lab P53, 8A,Biomed Grove,06-04-05 Neuros Immunos, Singapore 138648, Singapore;Karolinska Inst, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    In Vivo Assessment of p53 Therapy as a Way of Enhancing Therapeutic Effects of Radiation2017Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 44, s. S181-S181Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 29.
    Mortensen, Anja C.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Scott, A. M.
    Olivia Newton John Canc Res Inst, Ludwig Inst Canc Res, Melbourne, Vic, Australia.;La Trobe Univ, Melbourne, Vic, Australia..
    Lane, D. P.
    ASTAR, P53Lab, Singapore, Singapore..
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Enhancing the effect of radiotherapy in cultured tumour cells using p53 therapy2015Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 42, nr S1, s. S429-S430Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 30.
    Mortensen, Anja
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Haylock, Anna-Karin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Preclinical evaluation of a novel engineered recombinant human anti-CD44v6 antibody for potential use in radio-immunotherapy2018Inngår i: International Journal of Oncology, ISSN 1019-6439, Vol. 52, nr 6, s. 1875-1885Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    CD44v6 is overexpressed in a variety of cancers, rendering it a promising target for radio-immunotherapy (RIT). In this study, we have characterized a novel engineered recombinant monoclonal anti-CD44v6 antibody, AbN44v6, and assessed its potential for use in RIT using either Lu-177 or I-131 as therapeutic radionuclides. In vitro affinity and specificity assays characterized the binding of the antibody labeled with Lu-177, I-125 or I-131. The therapeutic effects of Lu-177-AbN44v6 and I-131-AbN44v6 were investigated using two in vitro 3D tumor models with different CD44v6 expression. Finally, the normal tissue biodistribution and dosimetry for Lu-177-AbN44v6 and I-125-AbN44v6/I-131-AbN44v6 were assessed in vivo using a mouse model. All AbN44v6 radioconjugates demonstrated CD44v6-specific binding in vitro. In the in vitro 3D tumor models, dose-dependent therapeutic effects were observed with both Lu-177-AbN44v6 and I-131-AbN44v6, with a greater significant therapeutic effect observed on the cells with a higher CD44v6 expression. Biodistribution experiments demonstrated a greater uptake of Lu-177-AbN44v6 in the liver, spleen and bone, compared to I-125-AbN44v6, whereas I-125-AbN44v6 demonstrated a longer circulation time. In dosimetric calculations, the critical organs for Lu-177-AbN44v6 were the liver and spleen, whereas the kidneys and red marrow were considered the critical organs for I-131-AbN44v6. The effective dose was in the order of 0.1 mSv/MBq for both labels. In conclusion, AbN44v6 bound specifically and with high affinity to CD44v6. Furthermore, in vitro RIT demonstrated growth inhibition in a CD44v6-specific activity-dependent manner for both radioconjugates, demonstrating that both Lu-177-AbN44v6 and I-131-AbN44v6 may be promising RIT candidates. Furthermore, biodistribution and dosimetric analysis supported the applicability of both conjugates for RIT. The CD44v6-specific therapeutic effects observed with radiolabeled AbN44v6 in the 3D tumor models in vitro, combined with the beneficial dosimetry in vivo, render AbN44v6 a potential candidate for RIT.

  • 31.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Effect of cetuximab treatment in squamous cell carcinomas2010Inngår i: Tumor Biology, ISSN 1010-4283, E-ISSN 1423-0380, Vol. 31, nr 2, s. 141-147Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The purpose of this study was to assess the effects of the monoclonal antibody cetuximab in a panel of cultured squamous cell carcinoma cell lines. This antibody, targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR), is emerging as a promising agent for treatment of several cancers. As this antibody comes into clinical use, the identification of predictive markers of therapeutic benefit remains a pressing issue. Cells were first characterized according to EGFR expression, cell doubling time, and BRAF and K-ras mutations. The effects of cetuximab on cell-cycle distribution, proliferation, as well as cell growth rate were then evaluated. Cetuximab decreased cell proliferation in three out of four cell lines in a time-dependent manner, and all cell lines were found to exhibit wild type K-ras and BRAF genes. A possible correlation between EGFR expression and cetuximab effect on growth inhibition rate was observed, whereas reduction of cell doubling time seemed to be more dependent on initial growth rate. In addition, other factors may further influence the long-term treatment response of cetuximab. Moreover, the time-dependent manner of cetuximab response demonstrates the importance of long-term measurements for this substance.

  • 32.
    Nestor, Marika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Andersson, Karl
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Characterization of In-111 and Lu-177-labeled antibodies binding to CD44v6 using a novel automated radioimmunoassay2008Inngår i: Journal of Molecular Recognition, ISSN 0952-3499, E-ISSN 1099-1352, Vol. 21, nr 3, s. 179-183Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Targeted cancer therapies rely on bifunctional molecules, typically a protein that specifically recognizes tumor cells and a toxic component which is linked to the protein. Therefore, development of such therapies includes detailed characterizations of protein-cell interactions in order to find a good targeting agent. Knowledge of factors such as antibody-antigen specificity, as well as cellular uptake, retention and affinity of the antibody are necessary in order to be successful. In this paper, we have used a novel instrument, LigandTracer (R) Yellow, to characterize the interactions of In-111 and Lu-177-labeled monoclonal antibodies (MAbs) with CD44v6. Uptake studies with varying specific radioactivity of the chimeric MAb U36 and with an irrelevant antibody for the CD44v6 receptor verified the reliability of the method, as well as the specificity of the antibody-receptor binding. Uptake, retention, and affinity were very similar for the In-111 and Lu-177-labeled conjugate, and were in line with earlier studies using manual methods. The fact that no adverse effects from labeling were seen, together with the high retention, could make these conjugates promising candidates for imaging and therapy of certain cancer types in the future. The novel LigandTracer technology reduced the workload and reagent spending while providing data with superior time resolution. The obtained results were in agreement with previously reported findings. In addition the real-time detection and higher time resolution made more detailed studies of the interactions possible.

  • 33.
    Nestor, Marika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Ekberg, Tomas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Dring, John
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    van Dongen, Guus
    Wester, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Anniko, Matti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Quantification of CD44v6 and EGFR expression in head and neck squamous cell carcinomas using a single-dose radioimmunoassay2007Inngår i: Tumor Biology, ISSN 1010-4283, Vol. 28, nr 5, s. 253-263Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Background: In the growing field of tumor targeting, there is an urgent need to profile suitable molecular targets. In this study, CD44v6 and EGFR expression was quantified in samples of patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) using a single-dose (SD) radioimmunoassay. Methods: The SD radioimmunoassay using 125I-chimeric monoclonal antibody (cMAb) U36 and 125I-cMAb cetuximab was first validated and then applied to quantify the expression of their target antigen molecules, CD44v6 and EGFR, in patient samples. Results were compared to immunohistochemical staining. Results: The SD assay provided sensitive quantitative values of the molecular targets studied, generally agreeing with the immunohistochemistry (IHC) results. The results indicated that expression of CD44v6 (0.2-20 nmol/μg membrane) was generally higher than that of EGFR (0.6-2.3 nmol/μg membrane) in the tumor samples analyzed, which corresponded to an average of 700,000 and 90,000 antigen molecules per cell, respectively. Conclusions: The SD radioimmunoassay is simple, reliable, and can be performed on a small amount (50 mg) of tissue. This assay could be a useful tool in the growing field of personalized cancer therapy, and can be used as a complement to IHC. In the tumors studied, CD44v6 was generally expressed at a higher level than EGFR, which might suggest that it could be more readily targeted by MAbs.

  • 34.
    Nestor, Marika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Persson, Mikael
    Cheng, Junping
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Tolmachev, Vladimir
    van Dongen, Guus
    Anniko, Matti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Kairemo, Kalevi
    Biodistribution of the chimeric monoclonal antibody U36 radioiodinated with a closo-dodecaborate-containing linker: Comparison with other radioiodination methods2003Inngår i: Bioconjugate chemistry, ISSN 1043-1802, E-ISSN 1520-4812, Vol. 14, nr 4, s. 805-10Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    We have evaluated the applicability of the [(4-isothiocyanatobenzylammonio)undecahydro-closo-dodecaborate (1-)] (DABI) linker molecule for antibody radiohalogenation and compared it to radiohalogenation using the linker N-succinimidyl 4-iodobenzoate (PIB) and to direct radiohalogenation using Chloramine T. These studies were performed to assess the potential of DABI conjugates and to optimize the biological properties of halogen-labeled cMAb U36. The three conjugates were evaluated in vitro for their specificity and affinity and in vivo for their biodistribution patterns in normal mice at 1.5, 6, 24, and 96 h pi. Labeling efficiencies of direct CAT labeling, indirect PIB labeling, and indirect DABI labeling were 90-95%, 60%, and 68%, respectively. This resulted in a PIB:cMAb U36 molar ratio of 1.8-2.5 and a DABI:cMAb U36 molar ratio of 4.1. The in vitro data demonstrated specific binding for all conjugates and similar affinities with values around 1 x 10(8) M(-)(1). However, the in vivo data revealed accumulation of the radioiodine uptake in thyroid for the directly labeled conjugate, with a value 10 times higher than the indirectly labeled conjugates 96 h pi. Both the (125)I-PIB-cMAb U36 and (125)I-DABI-cMAb U36 conjugates yielded a low thyroid uptake with no accumulation, indicating different catabolites for these conjugates. This may favor the use of the indirectly labeled conjugates for future studies. Apart from the specific results obtained, these findings also demonstrate how the right linker molecule will provide additional opportunities to further improve the properties of an antibody-radionuclide conjugate.

  • 35.
    Nestor, Marika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Persson, Mikael
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    van Dongen, Guus A.
    Holland.
    Jensen, Holger J.
    Danmark.
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Anniko, Matti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    In vitro evaluation of the astatinated chimeric monoclonal antibody U36, a potential candidate for treatment of head and neck squamous cell carcinoma2005Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 32, nr 11, s. 1296-304Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    PURPOSE: The purpose of this study was to analyse the properties of the astatinated chimeric MAb (cMAb) U36 as a conjugate to selectively target and eradicate head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). METHODS: cMAb U36 was labelled with 211At via the linker N-succinimidyl 4-(trimethylstannyl)benzoate (SPMB). The quality of the conjugate was extensively evaluated for binding and internalisation capacity, and compared with 125I-SPMB-cMAb U36. The cellular toxicity of the astatinated conjugate was assessed in two types of in vitro growth assay and compared with 131I-labelled cMAb U36 (directly labelled). RESULTS: Comparisons between 211At-cMAb U36 and 125I-cMAb U36 demonstrated an optimal functional capacity of the labelled products. Immunoreactivity and affinity assays showed high immunoreactive fractions (>93%), and an affinity in good agreement between the astatinated and iodinated antibodies. For both conjugates, specific binding to HNSCC cells could be demonstrated, as well as some internalisation. Retention of the astatinated conjugate was just slightly lower than for the iodinated conjugate and still reasonable for therapeutic use (31+/-2% vs 42.6+/-1.0% at 22 h), demonstrating no adverse effects from astatination of the antibody. Studies on cellular toxicity demonstrated a dose-dependent and antigen-specific cellular toxicity for 211At-cMAb U36, with about 10% cell survival at 50 decays per cell. The 131I-labelled conjugate was not as efficient, with a surviving cell fraction of about 50% at 55 decays per cell. CONCLUSION: These results indicate that 211At-cMAb U36 might be a promising future candidate for eradicating HNSCC micrometastases in vivo.

  • 36.
    Nestor, Marika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Sundström, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Anniko, Matti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Effect of cetuximab in combination with alpha-radioimmunotherapy in cultured squamous cell carcinomas2011Inngår i: Nuclear Medicine and Biology, ISSN 0969-8051, E-ISSN 1872-9614, Vol. 38, nr 1, s. 103-112Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Aim

    The monoclonal antibody cetuximab, targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR), is a promising molecular targeting agent to be used in combination with radiation for anticancer therapy. In this study, effects of cetuximab in combination with alpha-emitting radioimmunotherapy (RIT) in a panel of cultured human squamous cell carcinomas (SCCs) were assessed.

    Methods

    SCC cell lines were characterized and treated with cetuximab in combination with anti-CD44v6 RIT using the astatinated chimeric monoclonal antibody U36 (211At-cMAb U36). Effects on 211At-cMAb U36 uptake, internalization and cell proliferation were then assessed in SCC cells.

    Results

    Cetuximab in combination with 211At-cMAb U36 mediated increased growth inhibition compared to RIT or cetuximab alone in two cell lines. However, cetuximab also mediated radioprotective effects compared to RIT alone in two cell lines. The radioprotective effects occurred in the cell lines in which cetuximab clearly inhibited cell growth during radiation exposure. Cetuximab treatment also influenced 211At-cMAb-U36 uptake and internalization, suggesting interactions between CD44v6 and EGFR.

    Conclusions

    Results from this study demonstrate the vast importance of further clarifying the mechanisms of cetuximab and radiation response, and the relationship between EGFR and suitable RIT targets. This is important not only in order to avoid potential radioprotective effects, but also in order to find and utilize potential synergistic effects from these combinations.

  • 37. Nilvebrant, J.
    et al.
    Kuku, G.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap.
    Björkelund, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Selection and characterisation of human CD44v6-binding antibody fragments for specific targeting of head and neck squamous cell carcinoma2012Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 39, nr S2, s. S418-S418Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 38. Nilvebrant, Johan
    et al.
    Kuku, Gamze
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Björkelund, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Selection and in vitro characterization of human CD44v6-binding antibody fragments2012Inngår i: Biotechnology and applied biochemistry, ISSN 0885-4513, E-ISSN 1470-8744, Vol. 59, nr 5, s. 367-380Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The cluster of differentiation (CD) 44v6 antigen has been suggested to be involved in tumor formation, invasion, and metastasis formation, and has been observed in a majority of primary and metastatic squamous cell carcinomas of the head and neck. Probes specifically binding to this region may be utilized as tools for the challenging tasks of early detection and targeted treatments of small residual disease. In this project, an epitope-guided phage display selection of human fragment antigen-binding (Fab) fragments with affinity to the v6 sequence was performed. A selected set of Fab fragments was shown to specifically recognize increasingly complex forms of the target sequence, both in the form of a short synthetic or recombinant peptide and in the context of a purified extracellular domain of CD44. The binding was independent of known v6-sequence variation and posttranslational modifications that are common in the CD44 protein family. Furthermore, real-time interaction measurements on antibody fragments labeled with 125I showed specific and high-affinity binding to the antigen present on cultured head and neck squamous cell carcinoma cells. There was no cross-reactivity toward cells that lack the target protein. As hypothesized, characterization of the interaction between Fab fragments and the targets using the mathematical tool Interaction Map revealed more heterogeneous interactions on cells than with pure proteins analyzed by surface plasmon resonance. One main candidate Fab fragment with optimal affinity for all forms of the target sequence was identified. The flexible recombinant source of the Fab fragments might aid the development of tailored molecules adapted for therapeutic or diagnostic applications in the future.

  • 39.
    Sandström, Karl
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Haylock, Anna-Karin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Qvarnström, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Wester, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    A novel CD44v6 targeting antibody fragment with improved tumor-to-blood ratio2012Inngår i: International Journal of Oncology, ISSN 1019-6439, Vol. 40, nr 5, s. 1525-1532Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The chimeric monoclonal antibody U36 (cMAb U36) recognizes the CD44v6 antigen. Its potential as a radioimmunotargeting agent, as well as its safety, has been shown in previous studies in head and neck cancer patients. However, intact MAbs have long circulation time in the blood and tumor targeting may also be hampered due to the slow and incomplete diffusion into solid tumors. In comparison, smaller monovalent Fab' and divalent F(ab')2 fragments are expected to exhibit shorter circulating half-lives, better tumor penetration and are thus more likely to yield better imaging results. In this study, novel F(ab')2 and Fab' fragments from cMAb U36 were radiolabeled with 125I and the characteristics of the conjugates in vitro were examined. The biodistribution of the conjugates were then evaluated in nude mice bearing CD44v6-expressing xenograft tumors. Furthermore, the penetration depth and distribution in tumor tissue was assessed by autoradiography in selected tumor samples. The in vitro experiments showed that the conjugates were stable and had intact affinity to CD44v6. The biodistribution study demonstrated superior tumor-to-blood ratio for the novel cMAb U36 fragment 125I-F(ab')2 compared with both the intact MAb and the monovalent fragment form. Autoradiography also revealed better tumor penetration for 125I-F(ab')2. This study demonstrates that the use of antibody fragments may improve radioimmunotargeting and possibly improve the management of head and neck malignancies.

  • 40.
    Sandström, Karl
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Haylock, Anna-Karin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Velikyan, Irina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Spiegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Kareem, Heewa
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Improved Tumor-to-Organ Ratios of a Novel 67Ga-Human Epidermal Growth Factor Radionuclide Conjugate with Preadministered Antiepidermal Growth Factor Receptor Affibody Molecules2011Inngår i: Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, ISSN 1084-9785, E-ISSN 1557-8852, Vol. 26, nr 5, s. 593-601Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The over-expression of the epidermal growth factor receptor (EGFR) in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is associated with poor prognosis. Targeted nuclear imaging of the EGFR expression could improve the diagnostics in patients with HNSCC. However, the high expression of EGFR in normal organs may conceal the tumor uptake and therefore limit the use.

    In this study, we have assessed the biodistribution of a novel hEGF radionuclide conjugate after pre-injection with anti-EGFR Affibody molecules. hEGF was conjugated with p-SCN-Bn-NOTA and labeled with 67Ga. The biodistribution of [67Ga]Ga-NOTA-Bn-NCS-hEGF in nude mice with EGFR-expressing xenografts was evaluated either alone or 45 minutes after pre-injection with one of the anti-EGFR Affibody molecules ZEGFR:1907, (ZEGFR:1907)2 or (ZEGFR:955)2.

    The novel radioimmunoconjugate, [67Ga]Ga-NOTA-Bn-NCS-hEGF demonstrated high stability in vitro and specific binding to hEGF in vitro and in vivo. Pre-injection with anti-EGFR Affibody molecules improved the tumor-to-organ ratio in the liver, salivary glands and colon. Overall, the dimeric high affinity Affibody molecule (ZEGFR:1907)2 exhibited the best results.

    These findings show that pre-blocking with an anti-EGFR Affibody molecule is a promising tool that could improve the outcome of radionuclide-based imaging of EGFR-expressing tumors.

  • 41.
    Sandström, Karl
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Ekberg, Tomas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Engström, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Anniko, Matti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Targeting CD44v6 expressed in head and neck squamous cell carcinoma: preclinical characterization of an 111In-labeled monoclonal antibody2008Inngår i: Tumor Biology, ISSN 1010-4283, E-ISSN 1423-0380, Vol. 29, nr 3, s. 137-144Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    In patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) radioimmunodiagnosis could offer a more specific and sensitive tumor diagnostic method.Our aim was to evaluate the labeling and biodistribution of the novel radioimmunoconjugate (111)In-cMAb U36. In this study cMAb U36, targeting CD44v6, and huA33, as a negative control, were labeled with indium-111, using the chelator CHXA''-DTPA. Immunoreactivity assays and binding studies were performed in vitro. Biodistribution and tumor imaging were conducted after intravenous injection of the radioimmunoconjugate to nude mice bearing HNSCC xenografts expressing CD44v6. The immunoreactive fraction was very high and the binding was CD44v6-specific. In vivo results demonstrated a promising biodistribution, with tumors clearly accumulating radioactivity with time. At 168 h postinjection (p.i.) the tumor uptake was 54.7 +/- 16.6% injected dose/g. The cMAb U36 had significantly (p < 0.05) higher uptake in tumors 72 h p.i. compared to huA33. We produced a novel radioimmunoconjugate targeting CD44v6 for possible use in the detection of HNSCC. The conjugate demonstrates no adverse effects from labeling and a favorable biodistribution.

  • 42.
    Spiegelberg, Diana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Dascalu, Adrian
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mortensen, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Abramenkovs, Andris
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Kuku, Gamze
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Stenerlöw, Bo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    The novel HSP90 inhibitor AT13387 potentiates radiation effects in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma cells2015Inngår i: OncoTarget, ISSN 1949-2553, E-ISSN 1949-2553, Vol. 6, nr 34, s. 35652-35666Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Overexpression of heat shock protein 90 (HSP90) is associated with increased tumor cell survival and radioresistance. In this study we explored the efficacy of the novel HSP90 inhibitor AT13387 and examined its radiosensitizing effects in combination with gamma-radiation in 2D and 3D structures as well as mice-xenografts. AT13387 induced effective cytotoxic activity and radiosensitized cancer cells in monolayer and tumor spheroid models, where low drug doses triggered significant synergistic effects on cell survival together with radiation. Furthermore, AT13387 treatment resulted in G2/M-phase arrest and significantly reduced the migration capacity. The expression of selected client proteins involved in DNA repair, cell-signaling and cell growth was downregulated in vitro, though the expression of most investigated proteins recurred after 8-24 h. These results were confirmed in vivo where AT13387 treated tumors displayed effective downregulation of HSP90 and its oncogenic client proteins. In conclusion, our results demonstrate that AT13387 is a potent new cancer drug and effective radiosensitizer in vitro with an excellent in vivo efficacy. AT13387 treatment has the potential to improve external beam therapy and radionuclide therapy outcomes and restore treatment efficacy in cancers that are resistant to initial therapeutic regimes.

  • 43.
    Spiegelberg, Diana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Haylock, Anna-Karin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    In vivo characterization of CD44v6-targeting Fab fragments for molecular imaging of squamous cell carcinoma: a dual isotope study2013Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 40, nr Suppl. 2, s. S185-S185Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 44.
    Spiegelberg, Diana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Kuku, Gamze
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Selvaraju, Ram
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Characterization of CD44 variant expression in head and neck squamous cell carcinomas2014Inngår i: Tumor Biology, ISSN 1010-4283, E-ISSN 1423-0380, Vol. 35, nr 3, s. 2053-2062Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    CD44 is a complex family of molecules, associated with aggressive malignancies and cancer stem cells. However, the role of CD44 variants in tumor progression and treatment resistance is not clear. In this study, the expression of CD44 and its variants was assessed in head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC). Furthermore, subpopulations of cells expressing high amounts of CD44 variants were identified and characterized, for e.g., cell cycle phase and radioresistance. Results revealed high and homogenous CD44 and CD44v7 expression in four cell lines and CD44v4 and CD44v6 in three cell lines. CD44v3 was highly expressed in two cell lines, whereas CD44v5, CD44v7/8, CD44v10, CD133, and CD24 demonstrated no or moderate expression. Moreover, a subpopulation of very high CD44v4 expression was identified, which is independent of cell phase, demonstrating increased proliferation and radioresistance. In cell starvation experiments designed to enrich for cancer stem cells, a large population with dramatically increased expression of CD44, CD44v3, CD44v6, and CD44v7 was formed. Expression was independent of cell phase, and cells demonstrated increased radioresistance and migration rate. Our results demonstrate that the heterogeneity of tumor cells has important clinical implications for the treatment of HNSCC and that some of the CD44 variants may be associated with increased radioresistance. Highly expressed CD44 variants could make interesting candidates for selective cancer targeting.

  • 45.
    Spiegelberg, Diana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Lundsten, Sara
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mortensen, Anja C.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Abramenkovs, Andris
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Stenerlöw, Bo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    In Vitro and In Vivo Growth Inhibitory and Radiosensitizing Effects of the Anti-HSP90 agent Onalespib2017Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 44, s. S182-S182Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 46.
    Spiegelberg, Diana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Mortensen, Anja C.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Haylock, Anna-Karin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Selvaraju, Ram Kumar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Stenerlöw, Bo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Evaluation of biomarkers for imaging and radio-immunotherapy in combination with HSP90 inhibition in squamous cell carcinomas2014Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 41, nr S2, s. S638-S638, artikkel-id P972Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 47.
    Spiegelberg, Diana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Mortensen, Anja C.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Lundsten, Sara
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Brown, C. J.
    ASTAR, P53Lab, 8A Biomed Grove,06-04-05 Neuros Immunos, Singapore, Singapore.
    Lane, D. P.
    ASTAR, P53Lab, 8A Biomed Grove,06-04-05 Neuros Immunos, Singapore, Singapore; Karolinska Inst, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    First in vivo study of the MDM2/MDMX-p53 antagonist PM2 as potentiator of external radiotherapy in wt p53 cancer2018Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 45, nr Supplement: 1, s. S30-S30Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 48.
    Spiegelberg, Diana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mortensen, Anja C
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Selvaraju, Ram K
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för Preklinisk PET-MRI.
    Eriksson, Olof
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Stenerlöw, Bo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Molecular imaging of EGFR and CD44v6 for prediction and response monitoring of HSP90 inhibition in an in vivo squamous cell carcinoma model.2016Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 43, nr 5, s. 974-982Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    PURPOSE: Heat shock protein 90 (HSP90) is essential for the activation and stabilization of numerous oncogenic client proteins. AT13387 is a novel HSP90 inhibitor promoting degradation of oncogenic proteins upon binding, and may also act as a radiosensitizer. For optimal treatment there is, however, the need for identification of biomarkers for patient stratification and therapeutic response monitoring, and to find suitable targets for combination treatments. The aim of this study was to assess the response of surface antigens commonly expressed in squamous cell carcinoma to AT13387 treatment, and to find suitable biomarkers for molecular imaging and radioimmunotherapy in combination with HSP90 inhibition.

    METHODS: Cancer cell proliferation and radioimmunoassays were used to evaluate the effect of AT13387 on target antigen expression in vitro. Inhibitor effects were then assessed in vivo in mice-xenografts. Animals were treated with AT13387 (5 × 50 mg/kg), and were imaged with PET using either (18)F-FDG or (124)I-labelled tracers for EGFR and CD44v6, and this was followed by ex-vivo biodistribution analysis and immunohistochemical staining.

    RESULTS: AT13387 exposure resulted in high cytotoxicity and possible radiosensitization with IC50 values below 4 nM. Both in vitro and in vivo AT13387 effectively downregulated HSP90 client proteins. PET imaging with (124)I-cetuximab showed a significant decrease of EGFR in AT13387-treated animals compared with untreated animals. In contrast, the squamous cell carcinoma-associated biomarker CD44v6, visualized with (124)I-AbD19384 as well as (18)F-FDG uptake, were not significantly altered by AT13387 treatment.

    CONCLUSION: We conclude that AT13387 downregulates HSP90 client proteins, and that molecular imaging of these proteins may be a suitable approach for assessing treatment response. Furthermore, radioimmunotherapy targeting CD44v6 in combination with AT13387 may potentiate the radioimmunotherapy outcome due to radiosensitizing effects of the drug, and could potentially lead to a lower dose to normal tissues.

  • 49.
    Spiegelberg, Diana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mortensen, Anja C.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Selvaraju, Ram Kumar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Eriksson, Olof
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Stenerlöw, Bo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Scott, A.
    Olivia Newton John Canc Res Inst, Ludwig Inst Canc Res, Melbourne, Vic, Australia.;La Trobe Univ, Melbourne, Vic, Australia..
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Molecular imaging of EGFR and EGFRvIII for prediction and response monitoring of HSP90 inhibition in an in vivo squamous cell carcinoma model2015Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 42, nr S1, s. S263-S264Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 50.
    Spiegelberg, Diana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mortensen, Anja C.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Selvaraju, Ram Kumar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Stenberg, J.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Scott, A.
    Olivia Newton John Canc Res Inst, Ludwig Inst Canc Res, Melbourne, Vic, Australia.;La Trobe Univ, Melbourne, Vic, Australia..
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Improving EGFR imaging by use of an anti-EGFRvIII monoclonal antibody: characterizations in an in vivo squamous cell carcinoma model2015Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 42, nr S1, s. S467-S467Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
12 1 - 50 of 56
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf