uu.seUppsala universitets publikationer
Ändra sökning
Avgränsa sökresultatet
1 - 46 av 46
RefereraExporteraLänk till träfflistan
Permanent länk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Träffar per sida
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Författare A-Ö
  • Författare Ö-A
  • Titel A-Ö
  • Titel Ö-A
  • Publikationstyp A-Ö
  • Publikationstyp Ö-A
  • Äldst först
  • Nyast först
  • Skapad (Äldst först)
  • Skapad (Nyast först)
  • Senast uppdaterad (Äldst först)
  • Senast uppdaterad (Nyast först)
  • Disputationsdatum (tidigaste först)
  • Disputationsdatum (senaste först)
  • Standard (Relevans)
  • Författare A-Ö
  • Författare Ö-A
  • Titel A-Ö
  • Titel Ö-A
  • Publikationstyp A-Ö
  • Publikationstyp Ö-A
  • Äldst först
  • Nyast först
  • Skapad (Äldst först)
  • Skapad (Nyast först)
  • Senast uppdaterad (Äldst först)
  • Senast uppdaterad (Nyast först)
  • Disputationsdatum (tidigaste först)
  • Disputationsdatum (senaste först)
Markera
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 1.
    Agarwal, Prasoon
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Alzrigat, Mohammad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Párraga, Alba Atienza
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Enroth, Stefan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Singh, Umashankar
    Ungerstedt, Johanna
    Österborg, Anders
    Brown, Peter J
    Ma, Anqi
    Jin, Jian
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Infektionssjukdomar.
    Öberg, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Kalushkova, Antonia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Genome-wide profiling of histone H3 lysine 27 and lysine 4 trimethylation in multiple myeloma reveals the importance of Polycomb gene targeting and highlights EZH2 as a potential therapeutic target.2016Ingår i: OncoTarget, ISSN 1949-2553, E-ISSN 1949-2553, Vol. 7, nr 6, s. 6809-6923Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Multiple myeloma (MM) is a malignancy of the antibody-producing plasma cells. MM is a highly heterogeneous disease, which has hampered the identification of a common underlying mechanism for disease establishment as well as the development of targeted therapy. Here we present the first genome-wide profiling of histone H3 lysine 27 and lysine 4 trimethylation in MM patient samples, defining a common set of active H3K4me3-enriched genes and silent genes marked by H3K27me3 (H3K27me3 alone or bivalent) unique to primary MM cells, when compared to normal bone marrow plasma cells. Using this epigenome profile, we found increased silencing of H3K27me3 targets in MM patients at advanced stages of the disease, and the expression pattern of H3K27me3-marked genes correlated with poor patient survival. We also demonstrated that pharmacological inhibition of EZH2 had anti-myeloma effects in both MM cell lines and CD138+ MM patient cells. In addition, EZH2 inhibition decreased the global H3K27 methylation and induced apoptosis. Taken together, these data suggest an important role for the Polycomb repressive complex 2 (PRC2) in MM, and highlights the PRC2 component EZH2 as a potential therapeutic target in MM.

  • 2.
    Agarwal, Prasoon
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Collier, Paul
    Fritz, Markus Hsi-Yang
    Benes, Vladimir
    Wiklund, Helena Jernberg
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Westermark, Bengt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Neuroonkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Singh, Umashankar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Neuroonkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    CGGBP1 mitigates cytosine methylation at repetitive DNA sequences2015Ingår i: BMC Genomics, ISSN 1471-2164, E-ISSN 1471-2164, Vol. 16, artikel-id 390Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Background: CGGBP1 is a repetitive DNA-binding transcription regulator with target sites at CpG-rich sequences such as CGG repeats and Alu-SINEs and L1-LINEs. The role of CGGBP1 as a possible mediator of CpG methylation however remains unknown. At CpG-rich sequences cytosine methylation is a major mechanism of transcriptional repression. Concordantly, gene-rich regions typically carry lower levels of CpG methylation than the repetitive elements. It is well known that at interspersed repeats Alu-SINEs and L1-LINEs high levels of CpG methylation constitute a transcriptional silencing and retrotransposon inactivating mechanism. Results: Here, we have studied genome-wide CpG methylation with or without CGGBP1-depletion. By high throughput sequencing of bisulfite-treated genomic DNA we have identified CGGBP1 to be a negative regulator of CpG methylation at repetitive DNA sequences. In addition, we have studied CpG methylation alterations on Alu and L1 retrotransposons in CGGBP1-depleted cells using a novel bisulfite-treatment and high throughput sequencing approach. Conclusions: The results clearly show that CGGBP1 is a possible bidirectional regulator of CpG methylation at Alus, and acts as a repressor of methylation at L1 retrotransposons.

  • 3.
    Agarwal, Prasoon
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Enroth, Stefan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    Teichmann, Martin
    Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB), Université de Bordeaux 2, rue , Robert Escarpit, 33607 Pessac, France..
    Jernberg Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Smit, Arian
    Institute for Systems Biology, 401 Terry Avenue North, Seattle, WA 98109-5234, USA.
    Westermark, Bengt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Cancer och vaskulärbiologi.
    Singh, Umashankar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Cancer och vaskulärbiologi.
    Growth signals employ CGGBP1 to suppress transcription of Alu-SINEs2016Ingår i: Cell Cycle, ISSN 1538-4101, E-ISSN 1551-4005, Vol. 15, nr 12, s. 1558-1571Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    CGGBP1 (CGG triplet repeat-binding protein 1) regulates cell proliferation, stress response,cytokinesis, telomeric integrity and transcription. It could affect these processes by modulatingtarget gene expression under different conditions. Identification of CGGBP1-target genes andtheir regulation could reveal how a transcription regulator affects such diverse cellular processes.Here we describe the mechanisms of differential gene expression regulation by CGGBP1 inquiescent or growing cells. By studying global gene expression patterns and genome-wide DNAbindingpatterns of CGGBP1, we show that a possible mechanism through which it affects theexpression of RNA Pol II-transcribed genes in trans depends on Alu RNA. We also show that itregulates Alu transcription in cis by binding to Alu promoter. Our results also indicate thatpotential phosphorylation of CGGBP1 upon growth stimulation facilitates its nuclear retention,Alu-binding and dislodging of RNA Pol III therefrom. These findings provide insights into howAlu transcription is regulated in response to growth signals.

  • 4.
    Agarwal, Prasoon
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Kalushkova, Antonia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Enroth, Stefan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Alzrigat, Mohammad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Osterborg, Anders
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Öberg, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    An Epigenomic Map of Multiple Myeloma Reveals the Importance of Polycomb Gene Silencing for the Malignancy2014Ingår i: Blood, ISSN 0006-4971, E-ISSN 1528-0020, Vol. 124, nr 21Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 5.
    Agarwal, Prasoon
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Kalushkova, Antonia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Enroth, Stefan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    Österborg, Anders
    Department of Hematology, Karolinska University Hospital Solna.
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Öberg, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Jernberg Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    The epigenomic map of multiple myeloma reveals the importance of Polycomb gene silencing for the malignancyManuskript (preprint) (Övrigt vetenskapligt)
    Abstract [en]

    Multiple myeloma (MM) is characterized by accumulation of post-germinal center, isotype switched, long-living plasma cells with retained proliferation capacity within the bone marrow. MM is highly heterogeneous and remains fatal. This heterogeneity has hampered identification of a common underlying mechanism for disease establishment and the development of targeted therapy. We recently provided proof-of-principle that gene silencing associated with H3K27me3 contributes to the malignancy of MM. Here we present the first epigenomic map of MM for H3K27me3 and H3K4me3 derived by ChIP- and RNA sequencing from freshly-isolated bone marrow plasma cells from four patients. We compile lists of targets common among the patients as well as unique to MM when compared with PBMCs. Indicating the clinical relevance of our findings, we find increased silencing of H3K27me3 targets with disease progression and in patients presenting with a poor prognosis. Bivalent genes further significantly correlated to under-expressed genes in MM and were unique to MM when compared to PBMCs. Furthermore, bivalent genes, unlike H3K27me3 targets, significantly associated with transcriptional activation upon Polycomb inhibition indicating a potential for drug targeting. Thus, we suggest that gene silencing by Polycomb plays an important role in the development of the malignant phenotype of the MM cell during tumor progression.

  • 6.
    Alzrigat, Mohammad
    et al.
    Univ Florida, Hlth Canc Ctr, Div Hematol & Oncol, Dept Med, Gainesville, FL 32610 USA.
    Jernberg Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Licht, Jonathan D.
    Univ Florida, Hlth Canc Ctr, Div Hematol & Oncol, Dept Med, Gainesville, FL 32610 USA.
    Targeting EZH2 in Multiple Myeloma-Multifaceted Anti-Tumor Activity2018Ingår i: EPIGENOMES, ISSN 2075-4655, Vol. 2, nr 3, artikel-id 16Artikel, forskningsöversikt (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) is the enzymatic subunit of the polycomb repressive complex 2 (PRC2) that exerts important functions during normal development as well as disease. PRC2 through EZH2 tri-methylates histone H3 lysine tail residue 27 (H3K27me3), a modification associated with repression of gene expression programs related to stem cell self-renewal, cell cycle, cell differentiation, and cellular transformation. EZH2 is deregulated and subjected to gain of function or loss of function mutations, and hence functions as an oncogene or tumor suppressor gene in a context-dependent manner. The development of highly selective inhibitors against the histone methyltransferase activity of EZH2 has also contributed to insight into the role of EZH2 and PRC2 in tumorigenesis, and their potential as therapeutic targets in cancer. EZH2 can function as an oncogene in multiple myeloma (MM) by repressing tumor suppressor genes that control apoptosis, cell cycle control and adhesion properties. Taken together these findings have raised the possibility that EZH2 inhibitors could be a useful therapeutic modality in MM alone or in combination with other targeted agents in MM. Therefore, we review the current knowledge on the regulation of EZH2 and its biological impact in MM, the anti-myeloma activity of EZH2 inhibitors and their potential as a targeted therapy in MM.

  • 7.
    Alzrigat, Mohammad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Párraga, Alba Atienza
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Agarwal, Prasoon
    Zureigat, Hadil
    Österborg, Anders
    Nahi, Hareth
    Ma, Anqi
    Jin, Jian
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Öberg, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Kalushkova, Antonia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Jernberg Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    EZH2 inhibition in multiple myeloma downregulates myeloma associated oncogenes and upregulates microRNAs with potential tumor suppressor functions.2017Ingår i: OncoTarget, ISSN 1949-2553, E-ISSN 1949-2553, Vol. 8, nr 6, s. 10213-10224Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Multiple Myeloma (MM) is a plasma cell tumor localized to the bone marrow (BM). Despite the fact that current treatment strategies have improved patients' median survival time, MM remains incurable. Epigenetic aberrations are emerging as important players in tumorigenesis making them attractive targets for therapy in cancer including MM. Recently, we suggested the polycomb repressive complex 2 (PRC2) as a common denominator of gene silencing in MM and presented the PRC2 enzymatic subunit enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) as a potential therapeutic target in MM. Here we further dissect the anti-myeloma mechanisms mediated by EZH2 inhibition and show that pharmacological inhibition of EZH2 reduces the expression of MM-associated oncogenes; IRF-4, XBP-1, PRDM1/BLIMP-1 and c-MYC. We show that EZH2 inhibition reactivates the expression of microRNAs with tumor suppressor functions predicted to target MM-associated oncogenes; primarily miR-125a-3p and miR-320c. ChIP analysis reveals that miR-125a-3p and miR-320c are targets of EZH2 and H3K27me3 in MM cell lines and primary cells. Our results further highlight that polycomb-mediated silencing in MM includes microRNAs with tumor suppressor activity. This novel role strengthens the oncogenic features of EZH2 and its potential as a therapeutic target in MM.

  • 8.
    Alzrigat, Mohammad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Párraga, Alba Atienza
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Epigenetics in multiple myeloma: From mechanisms to therapy2018Ingår i: Seminars in Cancer Biology, ISSN 1044-579X, E-ISSN 1096-3650, Vol. 51, s. 101-115Artikel, forskningsöversikt (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Multiple myeloma (MM) is a tumor of antibody producing plasmablasts/plasma cells that resides within the bone marrow (BM). In addition to the well-established role of genetic lesions and tumor-microenvironment interactions in the development of MM, deregulated epigenetic mechanisms are emerging as important in MM pathogenesis. Recently, MM sequencing and expression projects have revealed that mutations and copy number variations as well as deregulation in the expression of epigenetic modifiers are characteristic features of MM. In the past decade, several studies have suggested epigenetic mechanisms via DNA methylation, histone modifications and non-coding RNAs as important contributing factors in MM with impacts on disease initiation, progression, clonal heterogeneity and response to treatment. Herein we review the present view and knowledge that has accumulated over the past decades on the role of epigenetics in MM, with focus on the interplay between epigenetic mechanisms and the potential use of epigenetic inhibitors as future treatment modalities for MM.

  • 9.
    Alzrigat, Mohammad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala University.
    Párraga, Alba Atienza
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Majumder, Muntasir
    Institute for Molecular Medicine Finland, FIMM, University of Helsinki, Helsinki, Finland.
    Ma, Anqi
    Departments of Pharmacological Sciences and Oncological Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA..
    Jin, Jian
    Departments of Pharmacological Sciences and Oncological Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA..
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Heckman, Caroline
    Institute for Molecular Medicine Finland, FIMM, University of Helsinki, Helsinki, Finland.
    Öberg, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Kalushkova, Antonia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Jernberg Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    The polycomb group protein BMI-1 inhibitor PTC-209 is a potent anti-myeloma agent alone or in combination with epigenetic inhibitors targeting EZH2 and the BET bromodomain2017Ingår i: OncoTarget, ISSN 1949-2553, E-ISSN 1949-2553, Vol. 8, nr 61, s. 103731-103743Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Multiple myeloma (MM) is a tumor of plasmablasts/plasma cells (PCs) characterized by the expansion of malignant PCs with complex genetic aberrations in the bone marrow (BM). Recent reports, by us and others, have highlighted the polycomb group (PcG) proteins as potential targets for therapy in MM. The PcG protein BMI-1 of the polycomb repressive complex 1 (PRC1) has been reported to be overexpressed and to possess oncogenic functions in MM. Herein, we report on the anti-myeloma effects of the BMI-1 inhibitor PTC-209 and demonstrate that PTC-209 is a potent anti-myeloma agent in vitro using MM cell lines and primary MM cells. We show that PTC-209 reduces the viability of MM cells via induction of apoptosis and reveal that the anti-MM actions of PTC-209 are mediated by on-target effects i.e. downregulation of BMI-1 protein and the associated repressive histone mark H2AK119ub, leaving other PRC1 subunits such as CBX-7 and the catalytic subunit RING1B unaffected. Importantly, we demonstrate that PTC-209 exhibits synergistic and additive anti-myeloma activity when combined with other epigenetic inhibitors targeting EZH2 and BET bromodomains. Collectively, these data qualify BMI-1 as a candidate for targeted therapy in MM alone or in combinations with epigenetic inhibitors directed to PRC2/EZH2 or BET bromodomains.

  • 10. Bieghs, Liesbeth
    et al.
    Lub, Susanne
    Fostier, Karel
    Maes, Ken
    Van Valckenborgh, Els
    Menu, Eline
    Johnsen, Hans E
    Overgaard, Michael T
    Larsson, Olle
    Axelson, Magnus
    Nyegaard, Mette
    Schots, Rik
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Vanderkerken, Karin
    De Bruyne, Elke
    The IGF-1 receptor inhibitor picropodophyllin potentiates the anti-myeloma activity of a BH3-mimetic2014Ingår i: OncoTarget, ISSN 1949-2553, E-ISSN 1949-2553, Vol. 5, nr 22, s. 11193-11208Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The ABT-analogous 737, 263 and 199 are BH3 mimetics showing potent anti-myeloma (MM) activity, but only on defined molecular subgroups of MM patients presenting a Bcl-2high/Mcl-1low profile. IGF-1 is a major survival factor in MM regulating the expression of Bcl-2 proteins and might therefore be a resistance factor to these ABT-analogous. We first show that IGF-1 protected human MM cell lines (HMCLs) against ABT-737. Concurrently, the IGF-1 receptor inhibitor picropodophyllin (PPP) synergistically sensitized HMCL, primary human MM and murine 5T33MM cells to ABT-737 and ABT-199 by further decreasing cell viability and enhancing apoptosis. Knockdown of Bcl-2 by shRNA protected MM cells to ABT-737, while Mcl-1 shRNA sensitized the cells. PPP overcame the Bcl-2 dependency of ABT-737, but failed to completely overcome the protective effect of Mcl-1. In vivo, co-treatment of 5T33MM bearing mice significantly decreased tumor burden and prolonged overall survival both in a prophylactic and therapeutic setting. Interestingly, proteasome inhibitor resistant CD138- 5T33MM cells were more sensitive to ABT-737, whereas PPP alone targeted the CD138+ cells more effectively. After co-treatment, both subpopulations were targeted equally. Together, the combination of an IGF-1R inhibitor and an ABT-analogue displays synergistic anti-myeloma activity providing the rational for further (pre)clinical testing.

  • 11. De Bruyne, Elke
    et al.
    Bos, Tomas J.
    Schuit, Frans
    Van Valckenborgh, Els
    Menu, Eline
    Thorrez, Lieven
    Atadja, Peter
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Vanderkerken, Karin
    IGF-1 suppresses Bim expression in multiple myeloma via epigenetic and posttranslational mechanisms2010Ingår i: Blood, ISSN 0006-4971, E-ISSN 1528-0020, Vol. 115, nr 12, s. 2430-2440Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) is an important growth and survival factor in multiple myeloma (MM). Here, we demonstrate that IGF-1 induces significant down-regulation of the proapoptotic BH3-only protein Bim in MM cells. Reduced Bim levels by RNA interference (RNAi) protected cells from drug-induced cell death. The IGF-1-mediated down-regulation of Bim was the result of (1) reduced transcription by activation of the Akt pathway and inactivation of the transcription factor FoxO3a, (2) increased proteasome-mediated degradation of the Bim extra-long protein by activation of the mitogen-activated protein kinase pathway, and (3) epigenetic regulation of both the Bim and the FoxO3a promoter. Treatment of cells with the histone deacetylase inhibitor LBH589 resulted in a clear up-regulation in the expression of Bim. Furthermore, the methylation inhibitor 5-aza-2'deoxycytidine (decitabine) significantly increased the effects of LBH589. On IGF-1 treatment, the Bim promoter region was found to be unmethylated, whereas chromatin immunoprecipitation analysis of the IGF-1-treated cells showed both a reduced histone H3 tail Lys9 (H3K9) acetylation and an increased H3K9 dimethylation, which contributed actively to its silencing. These data identify a new mechanism in the IGF-1-dependent survival of MM cells and emphasize the need for IGF-1-targeted drug therapy.

  • 12.
    Dimberg, Lina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi. Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Teknisk-naturvetenskapliga fakulteten, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär cellbiologi.
    Dimberg, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi. Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Teknisk-naturvetenskapliga fakulteten, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär cellbiologi.
    Ivarsson, Karolina
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi. Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Teknisk-naturvetenskapliga fakulteten, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär cellbiologi.
    Strömberg, Thomas
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi. Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Teknisk-naturvetenskapliga fakulteten, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär cellbiologi.
    Osterborg, Anders
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi. Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Teknisk-naturvetenskapliga fakulteten, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär cellbiologi.
    Öberg, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi. Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Teknisk-naturvetenskapliga fakulteten, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär cellbiologi.
    Jernberg Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi. Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Teknisk-naturvetenskapliga fakulteten, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär cellbiologi.
    Ectopic and IFN-induced expression of Fas overcomes resistance to Fas-mediated apoptosis in multiple myeloma cells.2005Ingår i: Blood, ISSN 0006-4971Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Multiple myeloma (MM) is an as yet incurable B cell malignancy. Increased survival in vitro is a hallmark of MM cells, implying that a therapeutic potential may lie in circumventing anti-apoptotic signals. We have previously reported that interferons (IFNs) sensitize MM cells to Fas/CD95-mediated apoptosis (1). In the present study, we explore the mechanism underlying this effect. In a wide screening of apoptosis-related genes, Apo2L/TRAIL and Fas were identified as IFN-targets. Sensitization to Fas-mediated apoptosis by IFNs was not affected by blocking Apo2L/TRAIL, suggesting that Apo2L/TRAIL is not a key mediator in this process. In contrast, we found that an elevated Fas expression was functionally linked to increased susceptibility to Fas-mediated apoptosis. This was further supported by the finding that IFN-treatment enhanced Fas-mediated caspase-8 activation, one of the earliest signaling events down-stream receptor activation. In addition, IFN treatment attenuated the IL-6 dependent activation of Stat3, interfering with a known survival-pathway in MM that has previously been linked with resistance to Fas-mediated apoptosis. Taken together, our results show that IFN-induced up-regulation of Fas sensitizes MM cells to Fas-mediated apoptosis and suggest that attenuation of Stat3 activation may be a potentially important event in this process.

  • 13.
    Dimberg, Lina Y.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Dimberg, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Cancer och vaskulärbiologi.
    Ivarsson, Karolina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Fryknäs, Mårten
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Rickardson, Linda
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Tobin, Gerard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Ekman, Simon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Larsson, Rolf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin.
    Gullberg, Urban
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Öberg, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Wiklund, Helena Jernberg
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Stat1 activation attenuates IL-6 induced Stat3 activity but does not alter apoptosis sensitivity in multiple myeloma2012Ingår i: BMC Cancer, ISSN 1471-2407, E-ISSN 1471-2407, Vol. 12, s. 318-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Background: Multiple myeloma (MM) is at present an incurable malignancy, characterized by apoptosis-resistant tumor cells. Interferon (IFN) treatment sensitizes MM cells to Fas-induced apoptosis and is associated with an increased activation of Signal transducer and activator of transcription (Stat)1. The role of Stat1 in MM has not been elucidated, but Stat1 has in several studies been ascribed a pro-apoptotic role. Conversely, IL-6 induction of Stat3 is known to confer resistance to apoptosis in MM. Methods: To delineate the role of Stat1 in IFN mediated sensitization to apoptosis, sub-lines of the U-266-1970 MM cell line with a stable expression of the active mutant Stat1C were utilized. The influence of Stat1C constitutive transcriptional activation on endogenous Stat3 expression and activation, and the expression of apoptosis-related genes were analyzed. To determine whether Stat1 alone would be an important determinant in sensitizing MM cells to apoptosis, the U-266-1970-Stat1C cell line and control cells were exposed to high throughput compound screening (HTS). Results: To explore the role of Stat1 in IFN mediated apoptosis sensitization of MM, we established sublines of the MM cell line U-266-1970 constitutively expressing the active mutant Stat1C. We found that constitutive nuclear localization and transcriptional activity of Stat1 was associated with an attenuation of IL-6-induced Stat3 activation and up-regulation of mRNA for the pro-apoptotic Bcl-2 protein family genes Harakiri, the short form of Mcl-1 and Noxa. However, Stat1 activation alone was not sufficient to sensitize cells to Fas-induced apoptosis. In a screening of > 3000 compounds including bortezomib, dexamethasone, etoposide, suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), geldanamycin (17-AAG), doxorubicin and thalidomide, we found that the drug response and IC50 in cells constitutively expressing active Stat1 was mainly unaltered. Conclusion: We conclude that Stat1 alters IL-6 induced Stat3 activity and the expression of pro-apoptotic genes. However, this shift alone is not sufficient to alter apoptosis sensitivity in MM cells, suggesting that Stat1 independent pathways are operative in IFN mediated apoptosis sensitization.

  • 14.
    Fristedt Duvefelt, Charlotte
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Lub, Susanne
    Department of Hematology and Immunology, Myeloma Center Brussels, Vrije Universiteit Brussel, (VUB) Belgium..
    Prasoon, Agarwal
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Arngården, Linda
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Hammarberg, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Maes, Ken
    Van Valckenborgh, Els
    Department of Hematology and Immunology, Myeloma Center Brussels, Vrije Universiteit Brussel, (VUB) Belgium..
    Vanderkerekn, Karin
    Department of Hematology and Immunology, Myeloma Center Brussels, Vrije Universiteit Brussel, (VUB) Belgium..
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Increased resistance to proteaome inhibitors in multiple myeloma mediated by cIAP2: implications for a combinatorial treatment2015Ingår i: OncoTarget, ISSN 1949-2553, E-ISSN 1949-2553, Vol. 6, nr 24, s. 20621-20635Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Despite the introduction of new treatment options for multiple myeloma (MM), a majority of patients relapse due to the development of resistance. Unraveling new mechanisms underlying resistance could lead to identification of possible targets for combinatorial treatment. Using TRAF3 deleted/mutated MM cell lines, we evaluated the role of the cellular inhibitor of apoptosis 2 (cIAP2) in drug resistance and uncovered the plausible mechanisms underlying this resistance and possible strategies to overcome this by combinatorial treatment. In MM, cIAP2 is part of the gene signature of aberrant NF-kappa B signaling and is heterogeneously expressed amongst MM patients. In cIAP2 overexpressing cells a decreased sensitivity to the proteasome inhibitors bortezomib, MG132 and carfilzomib was observed. Gene expression analysis revealed that 440 genes were differentially expressed due to cIAP2 overexpression. Importantly, the data imply that cIAPs are rational targets for combinatorial treatment in the population of MM with deleted/mutated TRAF3. Indeed, we found that treatment with the IAP inhibitor AT-406 enhanced the anti-MM effect of bortezomib in the investigated cell lines. Taken together, our results show that cIAP2 is an important factor mediating bortezomib resistance in MM cells harboring TRAF3 deletion/mutation and therefore should be considered as a target for combinatorial treatment.

  • 15.
    Georgii-Hemming, P
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Jernberg-Wiklund, H
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Ljunggren, Ö
    Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Nilsson, K
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Insulin-like growth factor I is a growth- and survival factor in human multiple myeloma cell lines.1996Ingår i: Blood, Vol. 88, s. 2250-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 16.
    Georgii-Hemming, P
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Stromberg, T
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Tiensuu Janson, E
    Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Stridsberg, M
    Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Wiklund, HJ
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Nilsson, K
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    The somatostatin analog octreotide inhibits growth of interleukin-6 (IL-dent and IL-6-independent human multiple myeloma cell lines.1999Ingår i: Blood, Vol. 93, s. 1724-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 17.
    Halldorsdottir, Anna Margret
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Kanduri, Meena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Marincevic, Millaray
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Mansouri, Larry
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Göransson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Axelsson, Tomas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Agarwal, Prasoon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Stamatopoulos, Kostas
    Sander, Birgitta
    Ehrencrona, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik.
    Rosenquist, Richard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Mantle cell lymphoma displays a homogenous methylation profile: A comparative analysis with chronic lymphocytic leukemia2012Ingår i: American Journal of Hematology, ISSN 0361-8609, E-ISSN 1096-8652, Vol. 87, nr 4, s. 361-367Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Mantle cell lymphoma (MCL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) are mature CD5(+) B-cell malignancies with different biological/clinical characteristics. We recently reported an association between different prognostic subgroups of CLL (i.e., IGHV mutated and unmutated) and genomic methylation pattern. However, the relationship between DNA methylation and prognostic markers, such as the proliferation gene expression signature, has not been investigated in MCL. We applied high-resolution methylation microarrays (27,578 CpG sites) to assess the global DNA methylation profiles in 20 MCL (10 each with high/low proliferation signature) and 30 CLL (15 poor-prognostic IGHV unmutated subset #1 and 15 good-prognostic IGHV mutated subset #4) samples. Notably, MCL and each CLL subset displayed distinct genomic methylation profiles. After unsupervised hierarchical clustering, 17/20 MCL cases formed a cluster separate from CLL, while CLL subsets #1 and #4 formed subclusters. Surprisingly, few differentially methylated genes (n = 6) were identified between high vs. low proliferation MCL. In contrast, distinct methylation profiles were demonstrated for MCL and CLL. Importantly, certain functional classes of genes were preferentially methylated in either disease. For instance, developmental genes, in particular homeobox transcription factor genes (e.g., HLXB9, HOXA13), were more highly methylated in MCL, whereas apoptosis-related genes were enriched among targets methylated in CLL (e.g., CYFIP2, NR4A1). Results were validated using pyrosequencing, RQ-PCR and reexpression of specific genes. In summary, the methylation profile of MCL was homogeneous and no correlation with the proliferation signature was observed. Compared to CLL, however, marked differences were discovered such as the preferential methylation of homeobox genes in MCL.

  • 18.
    Hoehner, Jeff
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Hedborg, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Jernberg Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Olsen, Leif
    Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Pahlman, Sven
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Cellular death in neuroblastoma: in situ correlation of apoptosis and Bcl-2 expression1995Ingår i: Int J Cancer, Vol. 62, s. 19-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 19.
    Hovstadius, Peter
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Lindhagen, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Hassan, Sadia
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Nilsson, Kenneth
    Institutionen för genetik och patologi.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Institutionen för genetik och patologi.
    Nygren, Peter
    Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Binderup, Lise
    Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Larsson, Rolf
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Cytotoxic effect in vivo and in vitro of CHS 828 on human myeloma cell lines.2004Ingår i: Anticancer Drugs, ISSN 0959-4973, Vol. 15, nr 1, s. 63-70Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 20.
    Jernberg Wiklund, Helena
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Plasma Cell and Myeloma Cell Lines2000Ingår i: Human Cell Culture, London: Kluwer Academic Publishers , 2000Kapitel i bok, del av antologi (Övrigt vetenskapligt)
  • 21.
    Jernberg Wiklund, Helena
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Toward a rational combinaTORial therapy for multiple myeloma2004Ingår i: Blood, Vol. 104, nr 13, s. 3845-3846Artikel, recension (Övrig (populärvetenskap, debatt, mm))
    Abstract [en]

    The phosphatidylinositol 3-kinase/Akt (PI3-K/Akt) signaling pathway regulates growth and survival in multiple myeloma (MM) in vitro. Of the many substrates regulating caspase activity and apoptosis downstream of Akt, the mammalian target of rapamycin, mTOR, has been thought to act as a special survival checkpoint kinase in several cell types. In 2 articles appearing in this issue of Blood, such a function has now been ascribed to mTOR also in MM cells in vivo.

  • 22.
    Jernberg Wiklund, Helena
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Westermark, Bengt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Cancer och vaskulärbiologi.
    Taming the cancer cell: Introduction2014Ingår i: Journal of Internal Medicine, ISSN 0954-6820, E-ISSN 1365-2796, Vol. 276, nr 1, s. 2-4Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 23.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Control of Apoptosis in Human Multiple Myeloma by Insulin-like Growth Factor I (IGF-I)2007Ingår i: Advances in Cancer Research, ISSN 0065-230X, E-ISSN 2162-5557, Vol. 97, s. 139-165Artikel, forskningsöversikt (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Human multiple myeloma (MM) is characterized by the expansion of neoplastic plasmablasts/plasma cells with complex genetic aberrations and high dependence for survival and growth on cytokines produced in the bone marrow microenvironment. As tools in the study of MM about 80 authentic MM cell lines and a few relevant in vivo mouse models are available. The dependence on insulin-like growth factor receptor (IGF-IR) signaling in the development and maintenance of the malignant phenotype in a variety of cancers is a rationale for attempts to improve tumor treatment by selectively inhibiting the IGF-IR in malignant cells by neutralizing antibodies, dominant negative IGF-IR, and IGF-IR siRNA. Testing the hypothesis that abrogating IGF-IR-mediated signaling of survival should make MM cells more susceptible to apoptosis, our studies have so far provided proof-of-principle by the demonstration that inhibition of a signaling pathway stimulating survival renders cells susceptible to drug-induced apoptosis when the drug (dexamethasone) and inhibitor (rapamycin) converge on the same target, that is p70S6K. The recent publication of the three-dimensional structure of the IGF-IR kinase domain has facilitated the development of IGF-IR inhibitors of the cyclolignan family, that is picropodophyllin, with capacity to distinguish also in vivo between the IGF-IR and the insulin receptor. Studies in vitro and in vivo with picropodophyllin show promising effects, that is apoptosis induction and growth arrest, and have made it possible to evaluate the biological and therapeutic effects of inhibition of the IGF-IR signaling in MM.

  • 24.
    Kalushkova, Antonia
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Fryknäs, Mårten
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Lemaire, Miguel
    Fristedt, Charlotte
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Agarwal, Prasoon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Eriksson, Maria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Deleu, Sarah
    Atadja, Peter
    Österborg, Anders
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Vanderkerken, Karin
    Öberg, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Polycomb target genes are silenced in multiple myeloma2010Ingår i: PLoS ONE, ISSN 1932-6203, E-ISSN 1932-6203, Vol. 5, nr 7, s. e11483-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Multiple myeloma (MM) is a genetically heterogeneous disease, which to date remains fatal. Finding a common mechanism for initiation and progression of MM continues to be challenging. By means of integrative genomics, we identified an underexpressed gene signature in MM patient cells compared to normal counterpart plasma cells. This profile was enriched for previously defined H3K27-tri-methylated genes, targets of the Polycomb group (PcG) proteins in human embryonic fibroblasts. Additionally, the silenced gene signature was more pronounced in ISS stage III MM compared to stage I and II. Using chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay on purified CD138+ cells from four MM patients and on two MM cell lines, we found enrichment of H3K27me3 at genes selected from the profile. As the data implied that the Polycomb-targeted gene profile would be highly relevant for pharmacological treatment of MM, we used two compounds to chemically revert the H3K27-tri-methylation mediated gene silencing. The S-adenosylhomocysteine hydrolase inhibitor 3-Deazaneplanocin (DZNep) and the histone deacetylase inhibitor LBH589 (Panobinostat), reactivated the expression of genes repressed by H3K27me3, depleted cells from the PRC2 component EZH2 and induced apoptosis in human MM cell lines. In the immunocompetent 5T33MM in vivo model for MM, treatment with LBH589 resulted in gene upregulation, reduced tumor load and increased overall survival. Taken together, our results reveal a common gene signature in MM, mediated by gene silencing via the Polycomb repressor complex. The importance of the underexpressed gene profile in MM tumor initiation and progression should be subjected to further studies.

  • 25.
    Karlsson, S. C. Hannah
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Lindqvist, A. C.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Fransson, Moa
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Paul-Wetterberg, Gabriella
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Nilsson, Bo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Nilsson, Kristina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Frisk, Per
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Pediatrik.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Loskog, S. I. A.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Combining CAR T cells and the Bcl-2 family apoptosis inhibitor ABT-737 for treating B-cell malignancy2013Ingår i: Cancer Gene Therapy, ISSN 0929-1903, E-ISSN 1476-5500, Vol. 20, nr 7, s. 386-393Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    B-cell malignancies upregulate the B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) family inhibitors of the intrinsic apoptosis pathway, making them therapy resistant. However, small-molecule inhibitors of Bcl-2 family members such as ABT-737 restore a functional apoptosis pathway in cancer cells, and its oral analog ABT-263 (Navitoclax) has entered clinical trials. Gene engineered chimeric antigen receptor (CAR) T cells also show promise in B-cell malignancy, and as they induce apoptosis via the extrinsic pathway, we hypothesized that small-molecule inhibitors of the Bcl-2 family may potentiate the efficacy of CAR T cells by engaging both apoptosis pathways. CAR T cells targeting CD19 were generated from healthy donors as well as from pre-B-ALL (precursor-B acute lymphoblastic leukemia) patients and tested together with ABT-737 to evaluate apoptosis induction in five B-cell tumor cell lines. The CAR T cells were effective even if the cell lines exhibited different apoptosis resistance profiles, as shown by analyzing the expression of apoptosis inhibitors by PCR and western blot. When combining T-cell and ABT-737 therapy simultaneously, or with ABT-737 as a presensitizer, tumor cell apoptosis was significantly increased. In conclusion, the apoptosis inducer ABT-737 enhanced the efficacy of CAR T cells and could be an interesting drug candidate to potentiate T-cell therapy.

  • 26. Kharaziha, Pedram
    et al.
    De Raeve, Hendrik
    Fristedt, Charlotte
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Li, Qiao
    Gruber, Astrid
    Johnsson, Per
    Kokaraki, Georgia
    Panzar, Maria
    Laane, Edward
    Osterborg, Anders
    Zhivotovsky, Boris
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Grander, Dan
    Celsing, Fredrik
    Bjorkholm, Magnus
    Vanderkerken, Karin
    Panaretakis, Theocharis
    Sorafenib Has Potent Antitumor Activity against Multiple Myeloma In Vitro, Ex Vivo, and In Vivo in the 5T33MM Mouse Model2012Ingår i: Cancer Research, ISSN 0008-5472, E-ISSN 1538-7445, Vol. 72, nr 20, s. 5348-5362Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Multiple myeloma (MM) is a B-cell malignancy characterized by the expansion of clonal plasma blasts/plasma cells within the bone marrow that relies on multiple signaling cascades, including tyrosine kinase activated pathways, to proliferate and evade cell death. Despite emerging new treatment strategies, multiple myeloma remains at present incurable. Thus, novel approaches targeting several signaling cascades by using the multi-tyrosine kinase inhibitor (TKI), sorafenib, seem a promising treatment approach for multiple myeloma. Here, we show that sorafenib induces cell death in multiple myeloma cell lines and in CD138(+)-enriched primary multiple myeloma patient samples in a caspase-dependent and -independent manner. Furthermore, sorafenib has a strong antitumoral and -angiogenic activity in the 5T33MM mouse model leading to increased overall survival. Multiple myeloma cells undergo autophagy in response to sorafenib, and inhibition of this cytoprotective pathway potentiated the efficacy of this TKI. Mcl-1, a survival factor in multiple myeloma, is downregulated at the protein level by sorafenib allowing for the execution of cell death, as ectopic overexpression of this protein protects multiple myeloma cells. Concomitant targeting of Mcl-1 by sorafenib and of Bcl-2/Bcl-xL by the antagonist ABT737 improves the efficacy of sorafenib in multiple myeloma cell lines and CD138(+)-enriched primary cells in the presence of bone marrow stromal cells. Altogether, our data support the use of sorafenib as a novel therapeutic modality against human multiple myeloma, and its efficacy may be potentiated in combination with ABT737.

  • 27. Kokhaei, Parviz
    et al.
    Abdalla, Amir Osman
    Hansson, Lotta
    Mikaelsson, Eva
    Kubbies, Manfred
    Haselbeck, Anton
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Mellstedt, Håkan
    Österborg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Expression of erythropoietin receptor and in vitro functional effects of epoetins in B-cell malignancies2007Ingår i: Clinical Cancer Research, ISSN 1078-0432, E-ISSN 1557-3265, Vol. 13, nr 12, s. 3536-3544Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Purpose: Erythropoietin (EPO) and EPO receptor (EPO-R) expression have been reported in solid tumors and are claimed to regulate tumor growth; however, no data have been published on this issue in B-cell malignancies or normal lymphoid cells. This report describes genomic/protein EPO-R expression and in vitro effects of recombinant human EPO (epoetin) in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL), mantle-cell lymphoma (MCL), and multiple myeloma (MM).

    Experimental Design: Blood samples were obtained from patients with B-CLL, MCL, and healthy volunteers, and bone marrow was obtained from MM patients. EPO-R mRNA was detected by reverse transcription-PCR. EPO-R surface expression was investigated by flow cytometry using digoxigenin-labeled epoetin and polyclonal rabbit anti–EPO-R antibody for intracellular receptor. Tumor cell stimulation was determined in vitro using [3H]thymidine incorporation and CD69 expression after exposure to epoetin α or β or darbepoetin α.

    Results: EPO-R mRNA was detected in mononuclear cells from 32 of 41 (78%) B-CLL and 5 of 7 (71%) MCL patients, and 21 of 21 (100%) MM samples. Expression was also detected in highly purified T cells from six of eight B-CLL patients, four of four MM patients, and normal donor B and T cells. Surface EPO-R protein was not detected. Intracellular EPO-R staining with anti–EPO-R antibodies was unspecific. No tumor-stimulatory effect was observed with high epoetin concentrations.

    Conclusions:EPO-R gene is frequently expressed in lymphoid malignancies and normal B and T cells. However, there was no surface protein expression and no epoetin-induced in vitro stimulation of tumor B cells, indicating that epoetin therapy in vivo is likely to be safe in patients with lymphoid malignancies.

  • 28. Lemaire, Miguel
    et al.
    Fristedt, Charlotte
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Agarwal, Prasoon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Menu, Eline
    Van Valckenborgh, Els
    De Bruyne, Elke
    Osterborg, Anders
    Atadja, Peter
    Larsson, Olle
    Axelson, Magnus
    Van Camp, Ben
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Vanderkerken, Karin
    The HDAC Inhibitor LBH589 Enhances the Antimyeloma Effects of the IGF-1RTK Inhibitor Picropodophyllin2012Ingår i: Clinical Cancer Research, ISSN 1078-0432, E-ISSN 1557-3265, Vol. 18, nr 8, s. 2230-2239Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Purpose: We have previously shown the use of the insulin-like growth factor type 1 receptor tyrosine kinase (IGF-1RTK) inhibitor picropodophyllin (PPP) as an attractive strategy to combat multiple myeloma (MM) in vitro and in vivo. After a combinatorial drug screening, the histone deacetylase inhibitor LBH589 was shown to act in synergy with PPP reducing survival of MM cells. In this study, we tried to elucidate the molecular mechanisms underlying this combinatorial effect.

    Experimental Design: The in vitro anti-MM effects of PPP and LBH589 alone and in combination were evaluated by studying apoptosis, cell cycle distribution, and downstream transcriptome using both human MM cell lines and cells from the murine 5T3MM model. In vivo the effect on survival of 5T33MM-inoculated mice was evaluated.

    Results: In the human MM cell line RPMI8226, treatment with PPP and LBH589 in combination resulted in a five-fold increase of apoptosis, and an additive effect on the cleavage of the active forms of caspase-8 was observed as compared with the single drug treatments. Cell cycle analysis revealed an accumulation of cells in the G2-M phase and subsequent downregulation of cell cycle regulating proteins. These data were also confirmed in the 5T33MM cells in vitro. Also, the transcriptome was analyzed by Affymetrix arrays showing gene expression alterations mainly in categories of genes regulating apoptosis and cell adhesion. Combined treatment in vivo resulted in a significantly prolonged survival of 5T33MM-inoculated mice.

    Conclusions: The results indicate an improved MM treatment opportunity in using a combination of PPP and LBH589.

  • 29.
    Lin, Yingbo
    et al.
    Karolinska Inst, Dept Pathol & Oncol, CCK R8 04, Stockholm, Sweden..
    Liu, Hongyu
    Karolinska Inst, Dept Pathol & Oncol, CCK R8 04, Stockholm, Sweden.;Guangdong Ocean Univ, Fisheries Coll, Lab Aquat Anim Nutr Feed, Zhanjiang, Peoples R China..
    Waraky, Ahmed
    Karolinska Inst, Dept Pathol & Oncol, CCK R8 04, Stockholm, Sweden..
    Haglund, Felix
    Karolinska Inst, Dept Pathol & Oncol, CCK R8 04, Stockholm, Sweden..
    Agarwal, Prasoon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Karolinska Univ Hosp, Div Clin Immunol, Dept Lab Med LABMED H5, Stockholm, Sweden.
    Jernberg Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Warsito, Dudi
    Karolinska Inst, Dept Pathol & Oncol, CCK R8 04, Stockholm, Sweden..
    Larsson, Olle
    Karolinska Inst, Dept Pathol & Oncol, CCK R8 04, Stockholm, Sweden..
    SUMO-modified insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) increases cell cycle progression and cell proliferation2017Ingår i: Journal of Cellular Physiology, ISSN 0021-9541, E-ISSN 1097-4652, Vol. 232, nr 10, s. 2722-2730Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Increasing number of studies have shown nuclear localization of the insulin-like growth factor 1 receptor (nIGF-1R) in tumor cells and its links to adverse clinical outcome in various cancers. Any obvious cell physiological roles of nIGF-1R have, however, still not been disclosed. Previously, we reported that IGF-1R translocates to cell nucleus and modulates gene expression by binding to enhancers, provided that the receptor is SUMOylated. In this study, we constructed stable transfectants of wild type IGF1R (WT) and triple-SUMO-site-mutated IGF1R (TSM) using igf1r knockout mouse fibroblasts (R-). Cell clones (R-WT and R-TSM) expressing equal amounts of IGF1R were selected for experiments. Phosphorylation of IGF-1R, Akt, and Erk upon IGF-1 stimulation was equal in R-WT and R-TSM. WT was confirmed to enter nuclei. TSM did also undergo nuclear translocation, although to a lesser extent. This may be explained by that TSM heterodimerizes with insulin receptor, which is known to translocate to cell nuclei. R-WT proliferated substantially faster than R-TSM, which did not differ significantly from the empty vector control. Upon IGF-1 stimulationG1-S-phase progression of R-WT increased from 12 to 38%, compared to 13 to 20% of R-TSM. The G1-S progression of R-WT correlated with increased expression of cyclin D1, A, and CDK2, as well as downregulation of p27. This suggests that SUMO-IGF-1R affects upstream mechanisms that control and coordinate expression of cell cycle regulators. Further studies to identify such SUMO-IGF-1R dependent mechanisms seem important.

  • 30.
    Lindkvist, Anna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Ivarsson, Karolina
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Paulsson-Karlsson, Ylva
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Interferon-induced sensitization to apoptosis is associated with repressed transcriptional activity of the hTERT promoter in multiple myeloma.2006Ingår i: Biochem Biophys Res Commun, ISSN 0006-291X, Vol. 341, nr 4, s. 1141-8Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 31.
    Mansouri, Larry
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Sutton, Lesley-Ann
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Ljungström, Viktor
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Bondza, Sina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Arngården, Linda
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Bhoi, Sujata
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Larsson, Jimmy
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Beräknings- och systembiologi.
    Cortese, Diego
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Kalushkova, Antonia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Gunnarsson, Rebeqa
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Young, Emma
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Falk-Sörqvist, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Plevova, Karla
    Muggen, Alice
    Yan, Xiao-Jie
    Sander, Birgitta
    Enblad, Gunilla
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Smedby, Karin E.
    Juliusson, Gunnar
    Belessi, Chrysoula
    Chiorazzi, Nicholas
    Strefford, Jonathan C.
    Langerak, Anton W.
    Pospisilova, Sarka
    Davi, Frederic
    Hellström, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Wiklund, Helena Jernberg
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Ghia, Paolo
    Söderberg, Ola
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Stamatopoulos, Kostas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Nilsson, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Rosenquist, Richard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Recurrent Mutations within the Nfkbie gene: A Novel Mechanism for NF-kappa B Deregulation in Aggressive Chronic Lymphocytic Leukemia2014Ingår i: Blood, ISSN 0006-4971, E-ISSN 1528-0020, Vol. 124, nr 21Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 32.
    Mansouri, Larry
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Sutton, Lesley-Ann
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Ljungström, Viktor
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Bondza, Sina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Arngården, Linda
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Bhoi, Sujata
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Larsson, Jimmy
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Cortese, Diego
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Kalushkova, Antonia
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Plevova, Karla
    Central European Institute of Technology, Masaryk University & University Hospital Brno, Brno, Czech Republic.
    Young, Emma
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Gunnarsson, Rebeqa
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Falk Sörqvist, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Lönn, Peter
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Muggen, Alice F.
    Department of Immunology, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, the Netherlands.
    Yan, Xiao-Jie
    The Karches Center for Chronic Lymphocytic Leukemia Research, The Feinstein Institute for Medical Research, Manhasset, New York, United States of America, .
    Sander, Birgitta
    Department of Laboratory Medicine, Division of Pathology, Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden.
    Enblad, Gunilla
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Smedby, Karin E.
    Department of Medicine, Clinical Epidemiology Unit, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
    Juliusson, Gunnar
    Department of Laboratory Medicine, Stem Cell Center, Hematology and Transplantation, Lund University, Lund, Sweden.
    Belessi, Chrysoula
    Hematology Department, General Hospital of Nikea, Piraeus, Greece.
    Rung, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Chiorazzi, Nicholas
    The Karches Center for Chronic Lymphocytic Leukemia Research, The Feinstein Institute for Medical Research, Manhasset, New York, United States of America.
    Strefford, Jonathan C.
    Cancer Sciences, Faculty of Medicine, University of Southampton, Southampton, UK.
    Langerak, Anton W.
    Department of Immunology, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, the Netherlands.
    Pospisilova, Sarka
    Central European Institute of Technology, Masaryk University & University Hospital Brno, Brno, Czech Republic.
    Davi, Frederic
    AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Department of Hematology, and Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR_S 1138, Centre de Recherche des Cordeliers, Paris, France.
    Hellström, Mats
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Jernberg Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Ghia, Paolo
    Division of Experimental Oncology, Department of Onco-Haematology, IRCCS Istituto Scientifico San Raffaele, Fondazione Centro San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, Milan, Italy.
    Söderberg, Ola
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Stamatopoulos, Kostas
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. nstitute of Applied Biosciences, Center for Research and Technology, Thessaloniki, Greece.
    Nilsson, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg. Science for Life Laboratory, Department of Biochemistry and Biophysics, Stockholm University, Stockholm, Sweden.
    Rosenquist Brandell, Richard
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Functional loss of IκBε leads to NF-κB deregulation in aggressive chronic lymphocytic leukemia2015Ingår i: Journal of Experimental Medicine, ISSN 0022-1007, E-ISSN 1540-9538, Vol. 212, nr 6, s. 833-843Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    NF-κB is constitutively activated in chronic lymphocytic leukemia (CLL); however, the implicated molecular mechanisms remain largely unknown. Thus, we performed targeted deep sequencing of 18 core complex genes within the NF-κB pathway in a discovery and validation CLL cohort totaling 315 cases. The most frequently mutated gene was NFKBIE (21/315 cases; 7%), which encodes IκBε, a negative regulator of NF-κB in normal B cells. Strikingly, 13 of these cases carried an identical 4-bp frameshift deletion, resulting in a truncated protein. Screening of an additional 377 CLL cases revealed that NFKBIE aberrations predominated in poor-prognostic patients and were associated with inferior outcome. Minor subclones and/or clonal evolution were also observed, thus potentially linking this recurrent event to disease progression. Compared with wild-type patients, NFKBIE-deleted cases showed reduced IκBε protein levels and decreased p65 inhibition, along with increased phosphorylation and nuclear translocation of p65. Considering the central role of B cell receptor (BcR) signaling in CLL pathobiology, it is notable that IκBε loss was enriched in aggressive cases with distinctive stereotyped BcR, likely contributing to their poor prognosis, and leading to an altered response to BcR inhibitors. Because NFKBIE deletions were observed in several other B cell lymphomas, our findings suggest a novel common mechanism of NF-κB deregulation during lymphomagenesis.

  • 33. Menu, Eline
    et al.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    De Raeve, Hendrik
    De Leenheer, Evy
    Coulton, Les
    Gallagher, Orla
    Van Valckenborgh, Els
    Larsson, Olle
    Axelson, Magnus
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Van Camp, Ben
    Croucher, Peter
    Vanderkerken, Karin
    Targeting the IGF-1R using picropodophyllin in the therapeutical 5T2MM mouse model of multiple myeloma: beneficial effects on tumor growth, angiogenesis, bone disease and survival2007Ingår i: International Journal of Cancer, ISSN 0020-7136, E-ISSN 1097-0215, Vol. 121, nr 8, s. 1857-1861Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    During the last decade, a central role for insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in the pathophysiology of multiple myeloma (MM) has been well established. IGF-I provided by the tumor-microenvironment interaction may directly and indirectly facilitate the migration, survival and expansion of the MM cells in the bone marrow (BM). The inhibition of the IGF-1R-mediated signaling pathway has recently been suggested to be a possible new therapeutic principle in MM. Using the mouse 5T2MM model, we now demonstrate that targeting the IGF-1R using picropodophyllin (PPP) in a therapeutical setting not only has strong antitumor activity on the established MM tumor but also influences the BM microenvironment by inhibiting angiogenesis and bone disease, having a profound effect on the survival of the mice. At therapeutically achievable concentrations of PPP, the average survival was 180 days for the PPP-treated mice as compared to 100 days for vehicle-treated mice. PPP used as single drug treatment in the 5T2MM model resulted in a decrease of tumor burden by 65% while the paraprotein concentrations were reduced by 75%. This decrease was associated with a significant inhibition of tumor-associated angiogenesis and osteolysis. The present studies on the biological effects of PPP in the 5T2MM model constitute an important experimental platform for future therapeutic implementation.

  • 34. Menu, Eline
    et al.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Stromberg, Thomas
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    De Raeve, Hendrik
    Girnita, Leonard
    Larsson, Olle
    Axelson, Magnus
    Asosingh, Kewal
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Van Camp, Ben
    Vanderkerken, Karin
    Inhibiting the IGF-1 receptor tyrosine kinase with the cyclolignan PPP: an in vitro and in vivo study in the 5T33MM mouse model.2006Ingår i: Blood, ISSN 0006-4971, Vol. 107, nr 2, s. 655-60Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 35.
    Nilsson, K
    et al.
    Uppsala universitet.
    Georgii-Hemming, P
    Uppsala universitet.
    Spets, H
    Uppsala universitet.
    Jernberg-Wiklund, H
    Uppsala universitet.
    The control of proliferation, survival and apoptosis in human multiple myeloma cells in vitro1999Ingår i: MECHANISMS OF B CELL NEOPLASIA 1998, Vol. 246, s. 325-333Artikel, recension (Övrig (populärvetenskap, debatt, mm))
  • 36.
    Sambade, C
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Sallstrom, J
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Wiklund, H Jernberg
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Enblad, G
    Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Kivi, S
    Gartner, F
    Zech, L
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Glimelius, B
    Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Sundstrom, C
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    A novel human B cell line (U-2904) bearing t(8;14) and t(14;18) translocations.1995Ingår i: Int J Cancer, Vol. 63, s. 710-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 37. Skogsberg, S
    et al.
    Tobin, G
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Kröber, A
    Kienle, D
    Thunberg, U
    Åleskog, Anna
    Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Karlsson, K
    Laurell, A
    Merup, M
    Vilpo, J
    Sundström, C
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Roos, G
    Jernberg-Wiklund, H
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Döhner, H
    Nilsson, K
    Stilgenbauer, S
    Rosenquist, R
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    The G(-248)A polymorphism in the promoter region of the Bax gene does not correlate with prognostic markers or overall survival in chronic lymphocytic leukemia.2006Ingår i: Leukemia, ISSN 0887-6924, Vol. 20, nr 1, s. 77-81Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 38.
    Spets, H
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Georgii-Hemming, P
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Siljason, J
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Nilsson, K
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Jernberg-Wiklund, H
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Fas/APO-1 (CD95)-mediated apoptosis is activated by interferon-gammanterleukin-6 (IL-6)-dependent and IL-6-independent multiple myeloma cell lines.1998Ingår i: Blood, Vol. 92, s. 2914-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 39.
    Spets, H
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Jernberg-Wiklund, H
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Sambade, C
    Soderberg, O
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Nilsson, K
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    The effects on growth and survival of IL-6 can be dissociated in the U-266-1970/U-266-1984 and HL407E/HL407L human multiple myeloma cell lines.1997Ingår i: Br J Haematol, Vol. 98, s. 126-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 40.
    Spets, Helena
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Strömberg, Thomas
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Georgii-Hemming, Patrik
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Siljason, Jan
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Expression of the bcl-2 family of pro- and anti-apoptotic genes in multiple myeloma and normal plasma cells: regulation during interleukin-6(IL-6)-induced growth and survival.2002Ingår i: Eur J Haematol, ISSN 0902-4441, Vol. 69, nr 2, s. 76-89Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 41.
    Strömberg, Thomas
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Dimberg, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Hammarberg, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Carlson, Kristina
    Institutionen för medicinska vetenskaper. Verksamhetsområde hematologi.
    Österborg, Anders
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Rapamycin sensitizes multiple myeloma cells to apoptosis induced by dexamethasone.2004Ingår i: Blood, ISSN 0006-4971, Vol. 103, nr 8, s. 3138-47Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 42.
    Strömberg, Thomas
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Ekman, Simon
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Girnita, Leonard
    Dimberg, Lina Y
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi. Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Larsson, Olle
    Axelson, Magnus
    Lennartsson, Johan
    Ludwiginstitutet för Cancerforskning.
    Hellman, Ulf
    Ludwiginstitutet för Cancerforskning.
    Carlson, Kristina
    Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Österborg, Anders
    Vanderkerken, Karin
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi. Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    IGF-1 receptor tyrosine kinase inhibition by the cyclolignan PPP induces G2/M-phase accumulation and apoptosis in multiple myeloma cells.2006Ingår i: Blood, ISSN 0006-4971, Vol. 107, nr 2, s. 669-78Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Emerging evidence suggests the insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) to be an important mediator of tumor-cell survival and resistance to cytotoxic therapy in multiple myeloma (MM). Recently, members of the cyclolignan family have been shown to selectively inhibit the receptor tyrosine kinase (RTK) activity of the IGF-1R beta-chain. The effects of the cyclolignan picropodophyllin (PPP) were studied in vitro using a panel of 13 MM cell lines and freshly purified tumor cells from 10 patients with MM. PPP clearly inhibited growth in all MM cell lines and primary MM samples cultured in the presence or absence of bone marrow stromal cells. PPP induced a profound accumulation of cells in the G(2)/M-phase and an increased apoptosis. Importantly, IGF-1, IGF-2, insulin, or IL-6 did not reduce the inhibitory effects of PPP. As demonstrated by in vitro kinase assays, PPP down-regulated the IGF-1 RTK activity without inhibiting the insulin RTK activity. This conferred decreased phosphorylation of Erk1/2 and reduced cyclin dependent kinase (CDK1) activity. In addition, the expression of mcl-1 and survivin was reduced. Taken together, we suggest that interfering with the IGF-1 RTK by using the cyclolignan PPP offers a novel and selective therapeutic strategy for MM.

  • 43.
    Tshuikina, Marina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Nilsson, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Öberg, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Epigenetic silencing of the interferon regulatory factor ICSBP/IRF8 in human multiple myeloma2008Ingår i: Experimental Hematology, ISSN 0301-472X, E-ISSN 1873-2399, Vol. 36, nr 12, s. 1673-1681Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    OBJECTIVE: Multiple myeloma (MM) is presently an incurable malignant plasma cell tumor. The objective of this study was to investigate expression of the interferon regulatory factor family (IRF1-9) and the potential role of DNA methylation in silencing IRF genes in MM cell lines and purified MM cells from patients. MATERIALS AND METHODS: Using a panel of 13 human MM cell lines and purified CD138+ cells from nine MM patients, expression of IRF genes was investigated by quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction and Western blot. DNA methylation of the interferon consensus sequence-binding protein (ICSBP/IRF8) gene was measured using pyrosequencing, and the effect of promoter methylation on expression was analyzed by in vitro methylation of a cloned ICSBP/IRF8 promoter, and treatment of MM cells with 5-aza-2'-deoxycytidine (DAC). RESULTS: Eight of thirteen of the MM cell lines were found to lack ICSBP/IRF8 expression, associated with hypermethylation of the CpG island in the ICSBP/IRF8 promoter. We also found that ICSBP/IRF8 was significantly underexpressed in primary MM cells, whereas the ICSBP/IRF8 promoter was methylated in only one of nine of primary purified CD138+ MM samples. DAC-mediated demethylation restored endogenous ICSBP/IRF8 expression, whereas in vitro methylation silenced the promoter. CONCLUSION: Expression of the ICSBP/IRF8 gene is silenced in a majority of MM cell lines and primary CD138+ MM cells. DNA methylation of the ICSBP/IRF8 gene is a frequent event in MM cell lines, but silencing is also observed in the absence of methylation. These results suggest that silencing of ICSBP/IRF8 expression, by DNA methylation or other epigenetic mechanisms, may be associated with the malignant phenotype of MM.

  • 44. Van Valckenborgh, E.
    et al.
    Matsui, W.
    Agarwal, Prasoon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Lub, S.
    Dehui, X.
    De Bruyne, E.
    Menu, E.
    Empsen, C.
    van Grunsven, L.
    Agarwal, J.
    Wang, Q.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Vanderkerken, K.
    Tumor-initiating capacity of CD138- and CD138+ tumor cells in the 5T33 multiple myeloma model2012Ingår i: Leukemia, ISSN 0887-6924, E-ISSN 1476-5551, Vol. 26, nr 6, s. 1436-1439Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 45.
    Weishaupt, Holger
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Neuroonkologi.
    Mainwaring, Oliver
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Neuroonkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Hutter, Sonja
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Neuroonkologi.
    Kalushkova, Antonia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Jernberg Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Rosén, Gabriela
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Neuroonkologi.
    Johansson, Fredrik K.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Neuroonkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    GMYC: A Novel Inducible Transgenic Model of Group 3 Medulloblastoma2018Ingår i: Neuro-Oncology, ISSN 1522-8517, E-ISSN 1523-5866, Vol. 20, s. 137-137Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 46.
    Welsh, N
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Margulis, B
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Borg, L A H
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Jernberg Wiklund, H
    Institutionen för genetik och patologi.
    Saldeen, J
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Flodstrom, M
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Mello, M A
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Andersson, A
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Pipeleers, D
    Hellerstrom, C
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Eizirik, D L
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Differences in the expression of heat-shock proteins and antioxidant enzymes between human and rodent pancreatic islets: Implications for the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus.1995Ingår i: Mol Medicine, Vol. 1, s. 806-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
1 - 46 av 46
RefereraExporteraLänk till träfflistan
Permanent länk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf