uu.seUppsala universitets publikasjoner
Endre søk
Begrens søket
12 1 - 50 of 56
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Treff pr side
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
Merk
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 1.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Monash Univ, Dept Epidemiol & Prevent Med, Melbourne, Vic, Australia.
    Goodbye reference, hello genome graphs2019Inngår i: Nature Biotechnology, ISSN 1087-0156, E-ISSN 1546-1696, Vol. 37, nr 8, s. 866-868Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 2.
    Ameur, Adam
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Bunikis, Ignas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Enroth, Stefan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    CanvasDB: a local database infrastructure for analysis of targeted- and whole genome re-sequencing projects2014Inngår i: Database: The Journal of Biological Databases and Curation, ISSN 1758-0463, E-ISSN 1758-0463, s. bau098-Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    CanvasDB is an infrastructure for management and analysis of genetic variants from massively parallel sequencing (MPS) projects. The system stores SNP and indel calls in a local database, designed to handle very large datasets, to allow for rapid analysis using simple commands in R. Functional annotations are included in the system, making it suitable for direct identification of disease-causing mutations in human exome-(WES) or whole-genome sequencing (WGS) projects. The system has a built-in filtering function implemented to simultaneously take into account variant calls from all individual samples. This enables advanced comparative analysis of variant distribution between groups of samples, including detection of candidate causative mutations within family structures and genome-wide association by sequencing. In most cases, these analyses are executed within just a matter of seconds, even when there are several hundreds of samples and millions of variants in the database. We demonstrate the scalability of canvasDB by importing the individual variant calls from all 1092 individuals present in the 1000 Genomes Project into the system, over 4.4 billion SNPs and indels in total. Our results show that canvasDB makes it possible to perform advanced analyses of large-scale WGS projects on a local server.

  • 3.
    Ameur, Adam
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Che, Huiwen
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Martin, Marcel
    Stockholm Univ, DBB, Sci Life Lab, S-11419 Stockholm, Sweden.
    Bunikis, Ignas
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala Univ, Dept Immunol Genet & Pathol, Sci Life Lab, S-75236 Uppsala, Sweden.
    Dahlberg, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Höijer, Ida
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Häggqvist, Susana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Vezzi, Francesco
    Stockholm Univ, DBB, Sci Life Lab, S-11419 Stockholm, Sweden.
    Nordlund, Jessica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala Univ, Dept Med Sci, Sci Life Lab, Mol Med, S-75236 Uppsala, Sweden.
    Olason, Pall
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Feuk, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Gyllensten, Ulf B.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    De Novo Assembly of Two Swedish Genomes Reveals Missing Segments from the Human GRCh38 Reference and Improves Variant Calling of Population-Scale Sequencing Data2018Inngår i: Genes, ISSN 2073-4425, E-ISSN 2073-4425, Vol. 9, nr 10, artikkel-id 486Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The current human reference sequence (GRCh38) is a foundation for large-scale sequencing projects. However, recent studies have suggested that GRCh38 may be incomplete and give a suboptimal representation of specific population groups. Here, we performed a de novo assembly of two Swedish genomes that revealed over 10 Mb of sequences absent from the human GRCh38 reference in each individual. Around 6 Mb of these novel sequences (NS) are shared with a Chinese personal genome. The NS are highly repetitive, have an elevated GC-content, and are primarily located in centromeric or telomeric regions. Up to 1 Mb of NS can be assigned to chromosome Y, and large segments are also missing from GRCh38 at chromosomes 14, 17, and 21. Inclusion of NS into the GRCh38 reference radically improves the alignment and variant calling from short-read whole-genome sequencing data at several genomic loci. A re-analysis of a Swedish population-scale sequencing project yields > 75,000 putative novel single nucleotide variants (SNVs) and removes > 10,000 false positive SNV calls per individual, some of which are located in protein coding regions. Our results highlight that the GRCh38 reference is not yet complete and demonstrate that personal genome assemblies from local populations can improve the analysis of short-read whole-genome sequencing data.

  • 4.
    Ameur, Adam
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Natl Genom Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Dahlberg, Johan
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin. Natl Genom Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.
    Olason, Pall
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi. Natl Bioinformat Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Vezzi, Francesco
    Natl Genom Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.;Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Karlsson, Robert
    Karolinska Inst, Dept Med Epidemiol & Biostat, Stockholm, Sweden..
    Martin, Marcel
    Natl Bioinformat Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.;Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Viklund, Johan
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Beräkningsbiologi och bioinformatik. Natl Bioinformat Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Kähäri, Andreas
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Beräkningsbiologi och bioinformatik. Natl Bioinformat Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Lundin, Par
    Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Che, Huiwen
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Thutkawkorapin, Jessada
    Karolinska Inst, Dept Mol Med & Surg, Stockholm, Sweden..
    Eisfeldt, Jesper
    Karolinska Inst, Dept Mol Med & Surg, Stockholm, Sweden..
    Lampa, Samuel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap. Natl Bioinformat Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.
    Dahlberg, Mats
    Natl Bioinformat Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.;Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Hagberg, Jonas
    Natl Bioinformat Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.;Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Jareborg, Niclas
    Natl Bioinformat Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.;Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Liljedahl, Ulrika
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin. Natl Genom Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.
    Jonasson, Inger
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Natl Genom Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Johansson, Åsa
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Feuk, Lars
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Lundeberg, Joakim
    Natl Genom Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.;Royal Inst Technol, Div Gene Technol, Sch Biotechnol, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Syvänen, Ann-Christine
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin. Natl Genom Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.
    Lundin, Sverker
    Royal Inst Technol, Div Gene Technol, Sch Biotechnol, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Nilsson, Daniel
    Karolinska Inst, Dept Mol Med & Surg, Stockholm, Sweden..
    Nystedt, Björn
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär evolution. Natl Bioinformat Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Magnusson, Patrik K. E.
    Natl Genom Infrastruct, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden.;Karolinska Inst, Dept Med Epidemiol & Biostat, Stockholm, Sweden..
    Gyllensten, Ulf B.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    SweGen: a whole-genome data resource of genetic variability in a cross-section of the Swedish population2017Inngår i: European Journal of Human Genetics, ISSN 1018-4813, E-ISSN 1476-5438, Vol. 25, nr 11, s. 1253-1260Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Here we describe the SweGen data set, a comprehensive map of genetic variation in the Swedish population. These data represent a basic resource for clinical genetics laboratories as well as for sequencing-based association studies by providing information on genetic variant frequencies in a cohort that is well matched to national patient cohorts. To select samples for this study, we first examined the genetic structure of the Swedish population using high-density SNP-array data from a nation-wide cohort of over 10 000 Swedish-born individuals included in the Swedish Twin Registry. A total of 1000 individuals, reflecting a cross-section of the population and capturing the main genetic structure, were selected for whole-genome sequencing. Analysis pipelines were developed for automated alignment, variant calling and quality control of the sequencing data. This resulted in a genome-wide collection of aggregated variant frequencies in the Swedish population that we have made available to the scientific community through the website https://swefreq.nbis.se. A total of 29.2 million single-nucleotide variants and 3.8 million indels were detected in the 1000 samples, with 9.9 million of these variants not present in current databases. Each sample contributed with an average of 7199 individual-specific variants. In addition, an average of 8645 larger structural variants (SVs) were detected per individual, and we demonstrate that the population frequencies of these SVs can be used for efficient filtering analyses. Finally, our results show that the genetic diversity within Sweden is substantial compared with the diversity among continental European populations, underscoring the relevance of establishing a local reference data set.

  • 5.
    Ameur, Adam
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Enroth, Stefan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Johansson, Åsa
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Zaboli, Ghazal
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Igl, Wilmar
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Johansson, Anna C. V.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Rivas, Manuel A.
    Daly, Mark J.
    Schmitz, Gerd
    Hicks, Andrew A.
    Meitinger, Thomas
    Feuk, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    van Duijn, Cornelia
    Oostra, Ben
    Pramstaller, Peter P.
    Rudan, Igor
    Wright, Alan F.
    Wilson, James F.
    Campbell, Harry
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Genetic Adaptation of Fatty-Acid Metabolism: A Human-Specific Haplotype Increasing the Biosynthesis of Long-Chain Omega-3 and Omega-6 Fatty Acids2012Inngår i: American Journal of Human Genetics, ISSN 0002-9297, E-ISSN 1537-6605, Vol. 90, nr 5, s. 809-820Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Omega-3 and omega-6 long-chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFAs) are essential for the development and function of the human brain. They can be obtained directly from food, e.g., fish, or synthesized from precursor molecules found in vegetable oils. To determine the importance of genetic variability to fatty-acid biosynthesis, we studied FADS1 and FADS2, which encode rate-limiting enzymes for fatty-acid conversion. We performed genome-wide genotyping (n = 5,652 individuals) and targeted resequencing (n = 960 individuals) of the FADS region in five European population cohorts. We also analyzed available genomic data from human populations, archaic hominins, and more distant primates. Our results show that present-day humans have two common FADS haplotypes-defined by 28 closely linked SNPs across 38.9 kb-that differ dramatically in their ability to generate LC-PUFAs. No independent effects on FADS activity were seen for rare SNPs detected by targeted resequencing. The more efficient, evolutionarily derived haplotype appeared after the lineage split leading to modern humans and Neanderthals and shows evidence of positive selection. This human-specific haplotype increases the efficiency of synthesizing essential long-chain fatty acids from precursors and thereby might have provided an advantage in environments with limited access to dietary LC-PUFAs. In the modern world, this haplotype has been associated with lifestyle-related diseases, such as coronary artery disease.

  • 6.
    Ameur, Adam
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Monash Univ, Sch Publ Hlth & Prevent Med, Melbourne, Vic, Australia.
    Kloosterman, Wigard P.
    UMC Utrecht, Dept Genet, Ctr Mol Med, NL-3584 CG Utrecht, Netherlands.
    Hestand, Matthew S.
    Cincinnati Childrens Hosp Med Ctr, Div Human Genet, Cincinnati, OH 45229 USA.
    Single-Molecule Sequencing: Towards Clinical Applications2019Inngår i: Trends in Biotechnology, ISSN 0167-7799, E-ISSN 1879-3096, Vol. 37, nr 1, s. 72-85Artikkel, forskningsoversikt (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    In the past several years, single-molecule sequencing platforms, such as those by Pacific Biosciences and Oxford Nanopore Technologies, have become available to researchers and are currently being tested for clinical applications. They offer exceptionally long reads that permit direct sequencing through regions of the genome inaccessible or difficult to analyze by short-read platforms. This includes disease-causing long repetitive elements, extreme GC content regions, and complex gene loci. Similarly, these platforms enable structural variation characterization at previously unparalleled resolution and direct detection of epigenetic marks in native DNA. Here, we review how these technologies are opening up new clinical avenues that are being applied to pathogenic microorganisms and viruses, constitutional disorders, pharmaco-genomics, cancer, and more.

  • 7.
    Ameur, Adam
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Meiring, Tracy L.
    Bunikis, Ignas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Häggqvist, Susana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Lindau, Cecilia
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Lindberg, Julia Hedlund
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Gustavsson, Inger
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Mbulawa, Zizipho Z. A.
    Williamson, Anna-Lise
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Comprehensive profiling of the vaginal microbiome in HIV positive women using massive parallel semiconductor sequencing2014Inngår i: Scientific Reports, ISSN 2045-2322, E-ISSN 2045-2322, Vol. 4, s. 4398-Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Infections by HIV increase the risk of acquiring secondary viral and bacterial infections and methods are needed to determine the spectrum of co-infections for proper treatment. We used rolling circle amplification (RCA) and Ion Proton sequencing to investigate the vaginal microbiome of 20 HIV positive women from South Africa. A total of 46 different human papillomavirus (HPV) types were found, many of which are not detected by existing genotyping assays. Moreover, the complete genomes of two novel HPV types were determined. Abundance of HPV infections was highly correlated with real-time PCR estimates, indicating that the RCA-Proton method can be used for quantification of individual pathogens. We also identified a large number of other viral, bacterial and parasitic co-infections and the spectrum of these co-infections varied widely between individuals. Our method provides rapid detection of a broad range of pathogens and the ability to reconstruct complete genomes of novel infectious agents.

  • 8.
    Ameur, Adam
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi, Genomik.
    Wetterbom, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Feuk, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi, Genomik.
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Global and unbiased detection of splice junctions from RNA-seq data2010Inngår i: Genome Biology, ISSN 1474-760X, Vol. 11, nr 3, s. R34-Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    We have developed a new strategy for de novo prediction of splice junctions in short-read RNA-seq data, suitable for detection of novel splicing events and chimeric transcripts. When tested on mouse RNA-seq data, > 31,000 splice events were predicted, of which 88% bridged between two regions separated by <= 100 kb, and 74% connected two exons of the same RefSeq gene. Our method also reports genomic rearrangements such as insertions and deletions.

  • 9.
    Ameur, Adam
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Zaghlool, Ammar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Halvardson, Jonatan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Wetterbom, Anna
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Cavelier, Lucia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Feuk, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Total RNA sequencing reveals nascent transcription and widespread co-transcriptional splicing in the human brain2011Inngår i: Nature Structural & Molecular Biology, ISSN 1545-9993, E-ISSN 1545-9985, Vol. 18, nr 12, s. 1435-1440Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Transcriptome sequencing allows for analysis of mature RNAs at base pair resolution. Here we show that RNA-seq can also be used for studying nascent RNAs undergoing transcription. We sequenced total RNA from human brain and liver and found a large fraction of reads (up to 40%) within introns. Intronic RNAs were abundant in brain tissue, particularly for genes involved in axonal growth and synaptic transmission. Moreover, we detected significant differences in intronic RNA levels between fetal and adult brains. We show that the pattern of intronic sequence read coverage is explained by nascent transcription in combination with co-transcriptional splicing. Further analysis of co-transcriptional splicing indicates a correlation between slowly removed introns and alternative splicing. Our data show that sequencing of total RNA provides unique insight into the transcriptional processes in the cell, with particular importance for normal brain development.

  • 10.
    Ardui, Simon
    et al.
    Katholieke Univ Leuven, Dept Human Genet, B-3000 Leuven, Belgium..
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Monash Univ, Sch Publ Hlth & Prevent Med, Melbourne, Vic, Australia..
    Vermeesch, Joris R.
    Katholieke Univ Leuven, Dept Human Genet, B-3000 Leuven, Belgium..
    Hestand, Matthew S.
    Katholieke Univ Leuven, Dept Human Genet, B-3000 Leuven, Belgium.;Vrije Univ Amsterdam, Med Ctr, Dept Clin Genet, Amsterdam, Netherlands.;Cincinnati Childrens Hosp Med Ctr, Div Human Genet, Cincinnati, OH 45229 USA..
    Single molecule real-time (SMRT) sequencing comes of age: applications and utilities for medical diagnostics2018Inngår i: Nucleic Acids Research, ISSN 0305-1048, E-ISSN 1362-4962, Vol. 46, nr 5, s. 2159-2168Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Short read massive parallel sequencing has emerged as a standard diagnostic tool in the medical setting. However, short read technologies have inherent limitations such as GC bias, difficulties mapping to repetitive elements, trouble discriminating paralogous sequences, and difficulties in phasing alleles. Long read single molecule sequencers resolve these obstacles. Moreover, they offer higher consensus accuracies and can detect epigenetic modifications from native DNA. The first commercially available long read single molecule platform was the RS system based on PacBio's single molecule realtime (SMRT) sequencing technology, which has since evolved into their RSII and Sequel systems. Here we capsulize how SMRT sequencing is revolutionizing constitutional, reproductive, cancer, microbial and viral genetic testing.

  • 11.
    Bergfors, Assar
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk mikrobiologi och infektionsmedicin.
    Leenheer, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk mikrobiologi och infektionsmedicin, Klinisk virologi. Univ Tsukuba, PhD Program Human Biol, Sch Integrat & Global Majors, Tsukuba, Ibaraki 3058577, Japan..
    Bergqvist, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk mikrobiologi och infektionsmedicin.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Lennerstrand, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk mikrobiologi och infektionsmedicin, Klinisk virologi.
    Analysis of hepatitis C NS5A resistance associated polymorphisms using ultra deep single molecule real time (SMRT) sequencing2016Inngår i: Antiviral Research, ISSN 0166-3542, E-ISSN 1872-9096, Vol. 126, s. 81-89Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Development of Hepatitis C virus (HCV) resistance against direct-acting antivirals (DAAs), including NS5A inhibitors, is an obstacle to successful treatment of HCV when DAAs are used in sub-optimal combinations. Furthermore, it has been shown that baseline (pre-existing) resistance against DAAs is present in treatment naive-patients and this will potentially complicate future treatment strategies in different HCV genotypes (GTs). Thus the aim was to detect low levels of NS5A resistant associated variants (RAVs) in a limited sample set of treatment-naive patients of HCV GT1a and 3a, since such polymorphisms can display in vitro resistance as high as 60000 fold. Ultra-deep single molecule real time (SMRT) sequencing with the Pacific Biosciences (PacBio) RSII instrument was used to detect these RAVs. The SMRT sequencing was conducted on ten samples; three of them positive with Sanger sequencing (GT1a Q30H and Y93N, and GT3a Y93H), five GT1a samples, and two GT3a non-positive samples. The same methods were applied to the HCV GT1a H77-plasmid in a dilution series, in order to determine the error rates of replication, which in turn was used to determine the limit of detection (LOD), as defined by mean + 3SD, of minority variants down to 0.24%. We found important baseline NS5A RAVs at levels between 0.24 and 0.5%, which could potentially have clinical relevance. This new method with low level detection of baseline RAVs could be useful in predicting the most cost-efficient combination of DAA treatment, and reduce the treatment duration for an HCV infected individual.

  • 12. Birney, Ewan
    et al.
    Stamatoyannopoulos, John A.
    Dutta, Anindya
    Guigó, Roderic
    Gingeras, Thomas R.
    Margulies, Elliott H.
    Weng, Zhiping
    Snyder, Michael
    Dermitzakis, Emmanouil T.
    Thurman, Robert E.
    Kuehn, Michael S.
    Taylor, Christopher M.
    Neph, Shane
    Koch, Christoph M.
    Asthana, Saurabh
    Malhotra, Ankit
    Adzhubei, Ivan
    Greenbaum, Jason A.
    Andrews, Robert M.
    Flicek, Paul
    Boyle, Patrick J.
    Cao, Hua
    Carter, Nigel P.
    Clelland, Gayle K.
    Davis, Sean
    Day, Nathan
    Dhami, Pawandeep
    Dillon, Shane C.
    Dorschner, Michael O.
    Fiegler, Heike
    Giresi, Paul G.
    Goldy, Jeff
    Hawrylycz, Michael
    Haydock, Andrew
    Humbert, Richard
    James, Keith D.
    Johnson, Brett E.
    Johnson, Ericka M.
    Frum, Tristan T.
    Rosenzweig, Elizabeth R.
    Karnani, Neerja
    Lee, Kirsten
    Lefebvre, Gregory C.
    Navas, Patrick A.
    Neri, Fidencio
    Parker, Stephen C.
    Sabo, Peter J.
    Sandstrom, Richard
    Shafer, Anthony
    Vetrie, David
    Weaver, Molly
    Wilcox, Sarah
    Yu, Man
    Collins, Francis S.
    Dekker, Job
    Lieb, Jason D.
    Tullius, Thomas D.
    Crawford, Gregory E.
    Sunyaev, Shamil
    Noble, William S.
    Dunham, Ian
    Denoeud, France
    Reymond, Alexandre
    Kapranov, Philipp
    Rozowsky, Joel
    Zheng, Deyou
    Castelo, Robert
    Frankish, Adam
    Harrow, Jennifer
    Ghosh, Srinka
    Sandelin, Albin
    Hofacker, Ivo L.
    Baertsch, Robert
    Keefe, Damian
    Dike, Sujit
    Cheng, Jill
    Hirsch, Heather A.
    Sekinger, Edward A.
    Lagarde, Julien
    Abril, Josep F.
    Shahab, Atif
    Flamm, Christoph
    Fried, Claudia
    Hackermüller, Jörg
    Hertel, Jana
    Lindemeyer, Manja
    Missal, Kristin
    Tanzer, Andrea
    Washietl, Stefan
    Korbel, Jan
    Emanuelsson, Olof
    Pedersen, Jakob S.
    Holroyd, Nancy
    Taylor, Ruth
    Swarbreck, David
    Matthews, Nicholas
    Dickson, Mark C.
    Thomas, Daryl J.
    Weirauch, Matthew T.
    Gilbert, James
    Drenkow, Jorg
    Bell, Ian
    Zhao, XiaoDong
    Srinivasan, K. G.
    Sung, Wing-Kin
    Ooi, Hong Sain
    Chiu, Kuo Ping
    Foissac, Sylvain
    Alioto, Tyler
    Brent, Michael
    Pachter, Lior
    Tress, Michael L.
    Valencia, Alfonso
    Choo, Siew Woh
    Choo, Chiou Yu
    Ucla, Catherine
    Manzano, Caroline
    Wyss, Carine
    Cheung, Evelyn
    Clark, Taane G.
    Brown, James B.
    Ganesh, Madhavan
    Patel, Sandeep
    Tammana, Hari
    Chrast, Jacqueline
    Henrichsen, Charlotte N.
    Kai, Chikatoshi
    Kawai, Jun
    Nagalakshmi, Ugrappa
    Wu, Jiaqian
    Lian, Zheng
    Lian, Jin
    Newburger, Peter
    Zhang, Xueqing
    Bickel, Peter
    Mattick, John S.
    Carninci, Piero
    Hayashizaki, Yoshihide
    Weissman, Sherman
    Hubbard, Tim
    Myers, Richard M.
    Rogers, Jane
    Stadler, Peter F.
    Lowe, Todd M.
    Wei, Chia-Lin
    Ruan, Yijun
    Struhl, Kevin
    Gerstein, Mark
    Antonarakis, Stylianos E.
    Fu, Yutao
    Green, Eric D.
    Karaöz, U.
    Siepel, Adam
    Taylor, James
    Liefer, Laura A
    Wetterstrand, Kris A.
    Good, Peter J.
    Feingold, Elise A.
    Guyer, Mark S.
    Cooper, Gregory M.
    Asimenos, George
    Dewey, Colin N.
    Hou, Minmei
    Nikolaev, Sergey
    Montoya-Burgos, Juan I.
    Löytynoja, Ari
    Whelan, Simon
    Pardi, Fabio
    Massingham, Tim
    Huang, Haiyan
    Zhang, Nancy R.
    Holmes, Ian
    Mullikin, James C.
    Ureta-Vidal, Abel
    Paten, Benedict
    Seringhaus, Michael
    Church, Deanna
    Rosenbloom, Kate
    Kent, W. James
    Stone, Eric A.
    Batzoglou, Serafim
    Goldman, Nick
    Hardison, Ross C.
    Haussler, David
    Miller, Webb
    Sidow, Arend
    Trinklein, Nathan D.
    Zhang, Zhengdong D.
    Barrera, Leah
    Stuart, Rhona
    King, David C.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik.
    Enroth, Stefan
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik.
    Bieda, Mark C.
    Kim, Jonghwan
    Bhinge, Akshay A.
    Jiang, Nan
    Liu, Jun
    Yao, Fei
    Vega, Vinsensius B.
    Lee, Charlie W.
    Ng, Patrick
    Shahab, Atif
    Yang, Annie
    Moqtaderi, Zarmik
    Zhu, Zhou
    Xu, Xiaoqin
    Squazzo, Sharon
    Oberley, Matthew J.
    Inman, David
    Singer, Michael A.
    Richmond, Todd A.
    Munn, Kyle J.
    Rada-Iglesias, Alvaro
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Wallerman, Ola
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Komorowski, Jan
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik.
    Fowler, Joanna C.
    Couttet, Phillippe
    Bruce, Alexander W.
    Dovey, Oliver M.
    Ellis, Peter D.
    Langford, Cordelia F.
    Nix, David A.
    Euskirchen, Ghia
    Hartman, Stephen
    Urban, Alexander E.
    Kraus, Peter
    Van Calcar, Sara
    Heintzman, Nate
    Kim, Tae Hoon
    Wang, Kun
    Qu, Chunxu
    Hon, Gary
    Luna, Rosa
    Glass, Christopher K.
    Rosenfeld, M. Geoff
    Aldred, Shelley Force
    Cooper, Sara J.
    Halees, Anason
    Lin, Jane M.
    Shulha, Hennady P.
    Zhang, Xiaoling
    Xu, Mousheng
    Haidar, Jaafar N.
    Yu, Yong
    Ruan, Yijun
    Iyer, Vishwanath R.
    Green, Roland D.
    Wadelius, Claes
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Farnham, Peggy J.
    Ren, Bing
    Harte, Rachel A.
    Hinrichs, Angie S.
    Trumbower, Heather
    Clawson, Hiram
    Hillman-Jackson, Jennifer
    Zweig, Ann S.
    Smith, Kayla
    Thakkapallayil, Archana
    Barber, Galt
    Kuhn, Robert M.
    Karolchik, Donna
    Armengol, Lluis
    Bird, Christine P.
    de Bakker, Paul I.
    Kern, Andrew D.
    Lopez-Bigas, Nuria
    Martin, Joel D.
    Stranger, Barbara E.
    Woodroffe, Abigail
    Davydov, Eugene
    Dimas, Antigone
    Eyras, Eduardo
    Hallgrí­msdóttir, Ingileif B.
    Huppert, Julian
    Zody, Michael C.
    Abecasis, G. R.
    Estivill, Xavier
    Bouffard, Gerard G.
    Guan, Xiaobin
    Hansen, Nancy F.
    Idol, Jacquelyn R.
    Maduro, Valerie V.
    Maskeri, Baishali
    McDowell, Jennifer C.
    Park, Morgan
    Thomas, Pamela J.
    Young, Alice C.
    Blakesley, Robert W.
    Muzny, Donna M.
    Sodergren, Erica
    Wheeler, David A.
    Worley, Kim C.
    Jiang, Huaiyang
    Weinstock, George M.
    Gibbs, Richard A.
    Graves, Tina
    Fulton, Robert
    Mardis, Elaine R.
    Wilson, Richard K.
    Clamp, Michele
    Cuff, James
    Gnerre, Sante
    Jaffe, David B.
    Chang, Jean L.
    Lindblad-Toh, Kerstin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Lander, Eric S.
    Koriabine, Maxim
    Nefedov, Mikhail
    Osoegawa, Kazutoyo
    Yoshinaga, Yuko
    Zhu, Baoli
    de Jong, Pieter J.
    Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project2007Inngår i: Nature, ISSN 0028-0836, E-ISSN 1476-4687, Vol. 447, nr 7146, s. 799-816Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    We report the generation and analysis of functional data from multiple, diverse experiments performed on a targeted 1% of the human genome as part of the pilot phase of the ENCODE Project. These data have been further integrated and augmented by a number of evolutionary and computational analyses. Together, our results advance the collective knowledge about human genome function in several major areas. First, our studies provide convincing evidence that the genome is pervasively transcribed, such that the majority of its bases can be found in primary transcripts, including non-protein-coding transcripts, and those that extensively overlap one another. Second, systematic examination of transcriptional regulation has yielded new understanding about transcription start sites, including their relationship to specific regulatory sequences and features of chromatin accessibility and histone modification. Third, a more sophisticated view of chromatin structure has emerged, including its inter-relationship with DNA replication and transcriptional regulation. Finally, integration of these new sources of information, in particular with respect to mammalian evolution based on inter- and intra-species sequence comparisons, has yielded new mechanistic and evolutionary insights concerning the functional landscape of the human genome. Together, these studies are defining a path for pursuit of a more comprehensive characterization of human genome function.

  • 13.
    Bondeson, Marie-Louise
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ericson, Katharina
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Univ Uppsala Hosp, Dept Pathol & Cytol, Uppsala, Sweden.
    Gudmundsson, Sanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ponten, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Wesström, Jan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Centrum för klinisk forskning Dalarna. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Forskargrupper (Inst. för kvinnor och barns hälsa), Reproduktiv hälsa.
    Frykholm, Carina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Wilbe, Maria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    A nonsense mutation in CEP55 defines a new locus for a Meckel-like syndrome, an autosomal recessive lethal fetal ciliopathy.2017Inngår i: Clinical Genetics, ISSN 0009-9163, E-ISSN 1399-0004, Vol. 92, nr 5, s. 510-516Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Mutations in genes involved in the cilium-centrosome complex are called ciliopathies. Meckel-Gruber syndrome (MKS) is a ciliopathic lethal autosomal recessive syndrome characterized by genetically and clinically heterogeneous manifestations, including renal cystic dysplasia, occipital encephalocele and polydactyly. Several genes have previously been associated with MKS and MKS-like phenotypes, but there are still genes remaining to be discovered. We have used whole exome sequencing (WES) to uncover the genetics of a suspected autosomal recessive Meckel syndrome phenotype in a family with two affected fetuses. RNA studies and histopathological analysis was performed for further delineation. WES lead to identification of a homozygous nonsense mutation c.256C>T (p.Arg86*) in CEP55 (centrosomal protein of 55 kDa) in the affected fetus. The variant has previously been identified in carriers in low frequencies, and segregated in the family. CEP55 is an important centrosomal protein required for the mid-body formation at cytokinesis. Our results expand the list of centrosomal proteins implicated in human ciliopathies and provide evidence for an essential role of CEP55 during embryogenesis and development of disease.

  • 14.
    Cahill, Nicola
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Knutson, Carina
    Orebrand, Ulrika
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    Bengtsson, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    HLA Typing By SMRT Sequencing: Advantages Of Full Length HLA Genotyping In Clinical Routine2014Inngår i: Tissue Antigens, ISSN 0001-2815, E-ISSN 1399-0039, Vol. 84, nr 1, s. 113-113Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 15.
    Cavelier, Lucia
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Häggqvist, Susana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Höijer, Ida
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Cahill, Nicola
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Olsson-Strömberg, Ulla
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Hematologi.
    Hermanson, Monica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Clonal distribution of BCR-ABL1 mutations and splice isoforms by single-molecule long-read RNA sequencing2015Inngår i: BMC Cancer, ISSN 1471-2407, E-ISSN 1471-2407, Vol. 15, artikkel-id 45Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Background: The evolution of mutations in the BCR-ABL1 fusion gene transcript renders CML patients resistant to tyrosine kinase inhibitor (TKI) based therapy. Thus screening for BCR-ABL1 mutations is recommended particularly in patients experiencing poor response to treatment. Herein we describe a novel approach for the detection and surveillance of BCR-ABL1 mutations in CML patients. Methods: To detect mutations in the BCR-ABL1 transcript we developed an assay based on the Pacific Biosciences (PacBio) sequencing technology, which allows for single-molecule long-read sequencing of BCR-ABL1 fusion transcript molecules. Samples from six patients with poor response to therapy were analyzed both at diagnosis and follow-up. cDNA was generated from total RNA and a 1,6 kb fragment encompassing the BCR-ABL1 transcript was amplified using long range PCR. To estimate the sensitivity of the assay, a serial dilution experiment was performed. Results: Over 10,000 full-length BCR-ABL1 sequences were obtained for all samples studied. Through the serial dilution analysis, mutations in CML patient samples could be detected down to a level of at least 1%. Notably, the assay was determined to be sufficiently sensitive even in patients harboring a low abundance of BCR-ABL1 levels. The PacBio sequencing successfully identified all mutations seen by standard methods. Importantly, we identified several mutations that escaped detection by the clinical routine analysis. Resistance mutations were found in all but one of the patients. Due to the long reads afforded by PacBio sequencing, compound mutations present in the same molecule were readily distinguished from independent alterations arising in different molecules. Moreover, several transcript isoforms of the BCR-ABL1 transcript were identified in two of the CML patients. Finally, our assay allowed for a quick turn around time allowing samples to be reported upon within 2 days. Conclusions: In summary the PacBio sequencing assay can be applied to detect BCR-ABL1 resistance mutations in both diagnostic and follow-up CML patient samples using a simple protocol applicable to routine diagnosis. The method besides its sensitivity, gives a complete view of the clonal distribution of mutations, which is of importance when making therapy decisions.

  • 16.
    Cui, Tao
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Enroth, Stefan
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Gustavsson, Inger
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Lindquist, David
    Umeå University Hospital.
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Invasive cervical tumors with high and low HPV titer represent molecular subgroups with different disease etiology2019Inngår i: Carcinogenesis, ISSN 0143-3334, E-ISSN 1460-2180, Vol. 40, nr 2, s. 269-278Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Invasive cervical cancer (ICC) with very low titer of high-risk human papillomavirus (HPV) has worse clinical outcome than cases with high titer, indicating a difference in molecular etiology. Fresh-frozen ICC tumors (n = 49) were classified into high- and low-HPV-titer cases using real-time PCR-based HPV genotyping. The mutation spectra were studied using the AmpliSeq Comprehensive Cancer Panel and the expression profiles using total RNA sequencing, and the results were validated using the AmpliSeq Transcriptome assay. HPV DNA genotyping and RNA sequencing showed that 16.6% of ICC tumors contained very low levels of HPV DNA and HPV transcripts. Tumors with low HPV levels had more mutations with a high allele frequency and fewer mutations with low allele frequency relative to tumors with high HPV titer. A number of genes showed significant expression differences between HPV titer groups, including genes with somatic mutations. Gene ontology and pathway analyses implicated the enrichment of genes involved in DNA replication, cell cycle control and extracellular matrix in tumors with low HPV titer. The results indicate that in low titer tumors, HPVs act as trigger of cancer development whereas somatic mutations are clonally selected and become drivers of the tumor development process. In contrast, in tumors with high HPV titer the expression of HPV oncoproteins plays a major role in tumor development and the many low frequency somatic mutations represent passengers. This putative subdivision of invasive cervical tumors may explain the higher radiosensitivity of ICC tumors with high HPV titer and thereby have consequences for clinical management.

  • 17.
    Edlund, Karolina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Larsson, Ola
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Bunikis, Ignas
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    Leroy, Bernard
    Sundström, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Soussi, Thierry
    Data-driven unbiased curation of the TP53 tumor suppressor gene mutation database and validation by ultradeep sequencing of human tumors2012Inngår i: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, ISSN 0027-8424, E-ISSN 1091-6490, Vol. 109, nr 24, s. 9551-9556Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Cancer mutation databases are expected to play central roles in personalized medicine by providing targets for drug development and biomarkers to tailor treatments to each patient. The accuracy of reported mutations is a critical issue that is commonly overlooked, which leads to mutation databases that include a sizable number of spurious mutations, either sequencing errors or passenger mutations. Here we report an analysis of the latest version of the TP53 mutation database, including 34,453 mutations. By using several data-driven methods on multiple independent quality criteria, we obtained a quality score for each report contributing to the database. This score can now be used to filter for high-confidence mutations and reports within the database. Sequencing the entire TP53 gene from various types of cancer using next-generation sequencing with ultradeep coverage validated our approach for curation. In summary, 9.7% of all collected studies, mostly comprising numerous tumors with multiple infrequent TP53 mutations, should be excluded when analyzing TP53 mutations. Thus, by combining statistical and experimental analyses, we provide a curated mutation database for TP53 mutations and a framework for mutation database analysis.

  • 18.
    Einarsdottir, Elisabet
    et al.
    Karolinska Inst, Dept Biosci & Nutr, Huddinge, Sweden.;Karolinska Inst, Ctr Innovat Med, Huddinge, Sweden..
    Svensson, Idor
    Linneaus Univ, Dept Psychol, Vaxjo, Sweden..
    Darki, Fahimeh
    Karolinska Inst, Dept Neurosci, Solna, Sweden..
    Peyrard-Janvid, Myriam
    Karolinska Inst, Dept Biosci & Nutr, Huddinge, Sweden.;Karolinska Inst, Ctr Innovat Med, Huddinge, Sweden..
    Lindvall, Jessica M.
    Karolinska Inst, Dept Biosci & Nutr, Huddinge, Sweden.;Karolinska Inst, Ctr Innovat Med, Huddinge, Sweden.;Stockholm Univ, BILS, S-10691 Stockholm, Sweden.;Stockholm Univ, Sci Life Lab, S-10691 Stockholm, Sweden.;Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, S-10691 Stockholm, Sweden..
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Jacobsson, Christer
    Linneaus Univ, Dept Pedag, Vaxjo, Sweden..
    Klingberg, Torkel
    Karolinska Inst, Dept Neurosci, Solna, Sweden..
    Kere, Juha
    Karolinska Inst, Dept Biosci & Nutr, Huddinge, Sweden.;Karolinska Inst, Ctr Innovat Med, Huddinge, Sweden.;Stockholm Univ, Sci Life Lab, S-10691 Stockholm, Sweden.;Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, S-10691 Stockholm, Sweden.;Univ Helsinki, Res Programs Unit, Mol Neurol Res Program, Helsinki, Finland.;Folkhalsan Inst Genet, Helsinki, Finland..
    Matsson, Hans
    Karolinska Inst, Dept Biosci & Nutr, Huddinge, Sweden.;Karolinska Inst, Ctr Innovat Med, Huddinge, Sweden..
    Mutation in CEP63 co-segregating with developmental dyslexia in a Swedish family2015Inngår i: Human Genetics, ISSN 0340-6717, E-ISSN 1432-1203, Vol. 134, nr 11-12, s. 1239-1248Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Developmental dyslexia is the most common learning disorder in children. Problems in reading and writing are likely due to a complex interaction of genetic and environmental factors, resulting in reduced power of studies of the genetic factors underlying developmental dyslexia. Our approach in the current study was to perform exome sequencing of affected and unaffected individuals within an extended pedigree with a familial form of developmental dyslexia. We identified a two-base mutation, causing a p.R229L amino acid substitution in the centrosomal protein 63 kDa (CEP63), co-segregating with developmental dyslexia in this pedigree. This mutation is novel, and predicted to be highly damaging for the function of the protein. 3D modelling suggested a distinct conformational change caused by the mutation. CEP63 is localised to the centrosome in eukaryotic cells and is required for maintaining normal centriole duplication and control of cell cycle progression. We found that a common polymorphism in the CEP63 gene had a significant association with brain white matter volume. The brain regions were partly overlapping with the previously reported region influenced by polymorphisms in the dyslexia susceptibility genes DYX1C1 and KIAA0319. We hypothesise that CEP63 is particularly important for brain development and might control the proliferation and migration of cells when those two events need to be highly coordinated.

  • 19.
    Enroth, Stefan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Johansson, Åsa
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Omega-3 and omega-6 fatty acids are more efficiently synthesized in populations having a high frequency of the derived FADS-haplotype2013Inngår i: International Journal of Circumpolar Health, ISSN 1239-9736, E-ISSN 2242-3982, Vol. 72, nr Suppl. 1, s. 511-512Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 20.
    Fred, Rikard G.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Kappe, Camilla
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Cen, Jing
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Bergsten, Peter
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ravassard, Phillippe
    Univ Paris 06, Univ Paris 04, Biotechnol & Biotherapy Lab,Inst Cerveau & Moelle, Inserm,U1127,CNRS UMR 7225,UMR S 1127,ICM,CHU Pit, Paris, France..
    Scharfmann, Raphael
    Univ Paris 05, Sorbonne Paris Cite, Fac Med, INSERM,U1016,Inst Cochin, F-75014 Paris, France..
    Welsh, Nils
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Role of the AMP kinase in cytokine-induced human EndoC-beta H1 cell death2015Inngår i: Molecular and Cellular Endocrinology, ISSN 0303-7207, E-ISSN 1872-8057, Vol. 414, nr C, s. 53-63Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The aim of the present investigation was to delineate cytokine-induced signaling and death using the EndoC-beta H1 cells as a model for primary human beta-cells. The cytokines IL-1 beta and IFN-gamma induced a rapid and transient activation of NF-kappa B, STAT-1, ERK, JNK and eIF-2 alpha signaling. The EndoC-beta H1 cells died rapidly when exposed to IL-1 beta + IFN-gamma, and this occurred also in the presence of the actinomycin D. Inhibition of NF-kappa B and STAT-1 did not protect against cell death, nor did the cytokines activate iNOS expression. Instead, cytokines promoted a rapid decrease in EndoC-beta H1 cell respiration and ATP levels, and we observed protection by the AMPK activator AICAR against cytokine-induced cell death. It is concluded that EndoC-beta H1 cell death can be prevented by AMPK activation, which suggests a role for ATP depletion in cytokine-induced human beta-cell death.

  • 21.
    Frykholm, Carina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Klar, Joakim
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Tomanovic, Tatjana
    Karolinska Hosp, Dept Hearing & Balance Disorders, Solna, Sweden.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Dahl, Niklas
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Stereocilin gene variants associated with episodic vertigo: expansion of the DFNB16 phenotype2018Inngår i: European Journal of Human Genetics, ISSN 1018-4813, E-ISSN 1476-5438, Vol. 26, nr 12, s. 1871-1874Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Vestibular disorders comprise a heterogeneous group of diseases with transient or permanent loss of vestibular function. Vestibulopathy is in most cases associated with migraine, Meniere disease, hereditary ataxias, or sensorineural hearing loss. We identified two brothers and their first cousin affected by hearing loss and episodic vertigo. The brothers were homozygous STRC nonsense variant [c.4027 C> T, p.(Q1343*)], whereas their first cousin was compound heterozygous for the STRC nonsense variant and a 97 kb deletion spanning the entire STRC gene. Clinical investigations confirmed pathological vestibular responses in addition to a characteristic DFNB16 hearing loss. The STRC gene encodes Stereocilin in the cochlea and in the vestibular organ where it ensheathes the kinocilium of the otolithic membranes. Stereocilin is associated with the gel overlaying the vestibular kinocilia, suggesting a role for the protein in sensing balance and spatial orientation. Our findings support such a function for Stereocilin in the vestibular organ and expand the phenotype associated with DFNB16.

  • 22.
    Gudmundsson, Sanna
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Wilbe, Maria
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Ekvall, Sara
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Cahill, Nicola
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Alexandrov, Ludmil B.
    Los Alamos Natl Lab, Theoret Biol & Biophys T6, Los Alamos, NM USA..
    Virtanen, Marie
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Dermatologi och venereologi.
    Pigg, Maritta Hellström
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Vahlquist, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Dermatologi och venereologi.
    Törmä, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Dermatologi och venereologi.
    Bondeson, Marie-Louise
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Revertant mosaicism repairs skin lesions in a patient with keratitis-ichthyosis-deafness syndrome by second-site mutations in connexin 262017Inngår i: Human Molecular Genetics, ISSN 0964-6906, E-ISSN 1460-2083, Vol. 26, nr 6, s. 1070-1077Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Revertant mosaicism(RM) is a naturally occurring phenomenon where the pathogenic effect of a germline mutation is corrected by a second somatic event. Development of healthy-looking skin due to RM has been observed in patients with various inherited skin disorders, but not in connexin-related disease. We aimed to clarify the underlying molecular mechanisms of suspected RM in the skin of a patient with keratitis-ichthyosis-deafness (KID) syndrome. The patient was diagnosed with KID syndrome due to characteristic skin lesions, hearing deficiency and keratitis. Investigation of GJB2 encoding connexin (Cx) 26 revealed heterozygosity for the recurrent de novo germline mutation, c. 148G>A, p. Asp50Asn. At age 20, the patient developed spots of healthy-looking skin that grew in size and number within widespread erythrokeratodermic lesions. Ultradeep sequencing of two healthy-looking skin biopsies identified five somatic nonsynonymous mutations, independently present in cis with the p. Asp50Asn mutation. Functional studies of Cx26 in HeLa cells revealed co-expression of Cx26-Asp50Asn and wild-type Cx26 in gap junction channel plaques. However, Cx26-Asp50Asn with the second-site mutations identified in the patient displayed no formation of gap junction channel plaques. We argue that the second-site mutations independently inhibit Cx26-Asp50Asn expression in gap junction channels, reverting the dominant negative effect of the p. Asp50Asn mutation. To our knowledge, this is the first time RM has been reported to result in the development of healthy-looking skin in a patient with KID syndrome.

  • 23.
    Hestand, Matthew S.
    et al.
    Cincinnati Childrens Hosp Med Ctr, Div Human Genet, Cincinnati, OH 45202 USA;Univ Cincinnati, Coll Med, Dept Pediat, Cincinnati, OH 45202 USA.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Monash Univ, Dept Epidemiol & Prevent Med, Melbourne, Vic 32901, Australia.
    The Versatility of SMRT Sequencing2019Inngår i: Genes, ISSN 2073-4425, E-ISSN 2073-4425, Vol. 10, nr 1, artikkel-id 24Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 24.
    Höijer, Ida
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Tsai, Yu-Chih
    Pacific Biosci, Menlo Pk, CA USA.
    Clark, Tyson A.
    Pacific Biosci, Menlo Pk, CA USA.
    Kotturi, Paul
    Pacific Biosci, Menlo Pk, CA USA.
    Dahl, Niklas
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Stattin, Evalena
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala Univ, Sci Life Lab, Dept Immunol Genet & Pathol, Uppsala, Sweden.
    Bondeson, Marie-Louise
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Feuk, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Gyllensten, Ulf B.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Monash Univ, Sch Publ Hlth & Prevent Med, Melbourne, Vic, Australia.
    Detailed analysis of HTT repeat elements in human blood using targeted amplification-free long-read sequencing2018Inngår i: Human Mutation, ISSN 1059-7794, E-ISSN 1098-1004, Vol. 39, nr 9, s. 1262-1272Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Amplification of DNA is required as a mandatory step during library preparation in most targeted sequencing protocols. This can be a critical limitation when targeting regions that are highly repetitive or with extreme guanine-cytosine (GC) content, including repeat expansions associated with human disease. Here, we used an amplification-free protocol for targeted enrichment utilizing the CRISPR/Cas9 system (No-Amp Targeted sequencing) in combination with single molecule, real-time (SMRT) sequencing for studying repeat elements in the huntingtin (HTT) gene, where an expanded CAG repeat is causative for Huntington disease. We also developed a robust data analysis pipeline for repeat element analysis that is independent of alignment of reads to a reference genome. The method was applied to 11 diagnostic blood samples, and for all 22 alleles the resulting CAG repeat count agreed with previous results based on fragment analysis. The amplification-free protocol also allowed for studying somatic variability of repeat elements in our samples, without the interference of PCR stutter. In summary, with No-Amp Targeted sequencing in combination with our analysis pipeline, we could accurately study repeat elements that are difficult to investigate using PCR-based methods.

  • 25.
    Klar, Joakim
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Hisatsune, Chihiro
    Baig, Shahid M.
    Tariq, Muhammad
    Johansson, Anna C. V.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Rasool, Mahmood
    Malik, Naveed Altaf
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Sugiura, Kotomi
    Feuk, Lars
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    Mikoshiba, Katsuhiko
    Dahl, Niklas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Abolished InsP3R2 function inhibits sweat secretion in both humans and mice2014Inngår i: Journal of Clinical Investigation, ISSN 0021-9738, E-ISSN 1558-8238, Vol. 124, nr 11, s. 4773-4780Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    There are 3 major sweat-producing glands present in skin; eccrine, apocrine, and apoeccrine glands. Due to the high rate of secretion, eccrine sweating is a vital regulator of body temperature in response to thermal stress in humans; therefore, an inability to sweat (anhidrosis) results in heat intolerance that may cause impaired consciousness and death. Here, we have reported 5 members of a consanguineous family with generalized, isolated anhidrosis, but morphologically normal eccrine sweat glands. Whole-genome analysis identified the presence of a homozygous missense mutation in ITPR2, which encodes the type 2 inositol 1,4,5-trisphosphate receptor (InsP3R2), that was present in all affected family members. We determined that the mutation is localized within the pore forming region of InsP3R2 and abrogates Ca2+ release from the endoplasmic reticulum, which suggests that intracellular Ca2+ release by InsP3R2 in clear cells of the sweat glands is important for eccrine sweat production. Itpr2–/– mice exhibited a marked reduction in sweat secretion, and evaluation of sweat glands from Itpr2–/– animals revealed a decrease in Ca2+ response compared with controls. Together, our data indicate that loss of InsP3R2-mediated Ca2+ release causes isolated anhidrosis in humans and suggest that specific InsP3R inhibitors have the potential to reduce sweat production in hyperhidrosis.

  • 26.
    Klar, Joakim
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Raykova, Doroteya
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Gustafson, Elisabet
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Barnkirurgi.
    Tóthová, Iveta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. University of Presov.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Wanders, Alkwin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Dahl, Niklas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Phenotypic expansion of visceral myopathy associated with ACTG2 tandem base substitution2015Inngår i: European Journal of Human Genetics, ISSN 1018-4813, E-ISSN 1476-5438, Vol. 23, nr 12, s. 1679-1683Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Familial visceral myopathy (FVM) is a rare heritable and heterogeneous condition due to impaired smooth muscle function. We identified a family segregating 11 individuals with a spectrum of visceral symptoms involving the small intestine, colon, biliary tract, urinary tract and uterus. Whole-exome sequencing revealed a novel heterozygous tandem base substitution c.806_807delinsAA (p.(Gly269Glu)) in ACTG2, encoding smooth muscle actin γ-2, in affected family members. Variants in ACTG2 were recently identified in FVM with intestinal pseudo-obstruction as well as with the congenital megacystics-microcolon-intestinal hypoperistalsis syndrome. In our family, eight affected members presented with severe complications from the biliary and/or the urinary tracts in addition to gastrointestinal pseudo-obstructions. Furthermore, all affected mothers had a history of assisted deliveries owing to poor progress during labor and weak uterine contractions. The variable involvement of multiple smooth muscle-dependent organs in our family, including the biliary tract and the uterus, add to the phenotypic spectrum associated with ACTG2 missense variants.

  • 27.
    Klar, Joakim
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Sobol, Maria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Melberg, Atle
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Neurologi.
    Mäbert, Katrin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Johansson, Anna C V
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Feuk, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Entesarian, Miriam
    Örlén, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Casar-Borota, Olivera
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Dahl, Niklas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Welander Distal Myopathy Caused by an Ancient Founder Mutation in TIA1 Associated with Perturbed Splicing.2013Inngår i: Human Mutation, ISSN 1059-7794, E-ISSN 1098-1004, Vol. 34, nr 4, s. 572-577Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Welander distal myopathy (WDM) is an adult onset autosomal dominant disorder characterized by distal limb weakness which progresses slowly from the fifth decade. All WDM patients are of Swedish or Finnish descent and share a rare chromosome 2p13 haplotype. We restricted the WDM associated haplotype followed by whole exome sequencing. Within the conserved haplotype we identified a single heterozygous mutation c.1150G>A (p.E384K) in TIA1 in all WDM patients investigated (n = 43). The TIA1 protein regulates splicing and translation through direct interaction with mRNA and the p.E384K mutation is located in the C-terminal Q-rich domain that interacts with the U1-C splicing factor. TIA1 has been shown to prevent skipping of SMN2 exon 7 and we show that WDM patients have increased levels of spliced SMN2 in skeletal muscle cells when compared to controls. Immunostaining of WDM muscle biopsies showed accumulation of TIA1 and stress granulae proteins adjacent to intracellular inclusions, a typical finding in WDM. The combined findings strongly suggest that the TIA1 mutation causes perturbed RNA splicing and cellular stress resulting in WDM. The selection against the mutation is likely to be negligible and the age of the TIA1 founder mutation was calculated to approximately 1050 years, which coincides with the epoch of early seafaring across the Baltic Sea.

  • 28.
    Lode, Laurence
    et al.
    Univ Hosp, Hematol Lab, F-34000 Montpellier, France;Univ Hosp, Hematol Lab, F-44093 Nantes, France.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Coste, Thibault
    Univ Laval, CHU Quebec, Hop St Sacrement, Cytogenet,Dept Mol Med, Laval, PQ, Canada;Nimes Univ Hosp, Dept Clin Cytol & Cytogenet, Nimes, France.
    Menard, Audrey
    Univ Hosp, Hematol Lab, F-44093 Nantes, France.
    Richebourg, Steven
    Univ Hosp, Hematol Lab, F-44093 Nantes, France;Univ Laval, CHU Quebec, Hop St Sacrement, Cytogenet,Dept Mol Med, Laval, PQ, Canada.
    Gaillard, Jean-Baptiste
    Nimes Univ Hosp, Dept Clin Cytol & Cytogenet, Nimes, France.
    Le Bris, Yannick
    Univ Hosp, Hematol Lab, F-44093 Nantes, France.
    Bene, Marie-Christine
    Univ Hosp, Hematol Lab, F-44093 Nantes, France.
    Lavabre-Bertrand, Thierry
    Nimes Univ Hosp, Dept Clin Cytol & Cytogenet, Nimes, France.
    Soussi, Thierry
    UPMC Univ Paris 06, Sorbonne Univ, F-75005 Paris, France;INSERM, U1138, Ctr Rech Cordeliers, Paris, France;Karolinska Inst, Canc Ctr Karolinska, Dept Oncol Pathol, R8-04, SE-17176 Stockholm, Sweden.
    Single-molecule DNA sequencing of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes with multiple TP53 alterations2018Inngår i: Haematologica, ISSN 0390-6078, E-ISSN 1592-8721, Vol. 103, nr 1, artikkel-id e13Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 29.
    Lopes, Fatima
    et al.
    Univ Minho, Life & Hlth Sci Res Inst ICVS, Sch Hlth Sci, P-4710057 Braga, Portugal.;ICVS 3Bs PT Govt Associate Lab, Braga, Portugal..
    Barbosa, Mafalda
    Icahn Sch Med Mt Sinai, Dept Genet & Genom Sci, Mindich Child Hlth & Dev Inst, Seaver Autism Ctr Res & Treatment, New York, NY 10029 USA.;Inst Gulbenkian Ciencias, Oeiras, Portugal..
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Soares, Gabriela
    Ctr Hosp Porto, Ctr Med Genet Dr Jacinto Magalhaes, Oporto, Portugal..
    de Sa, Joaquim
    Ctr Hosp & Univ Coimbra, Hosp Pediat, Serv Genet Med, Coimbra, Portugal..
    Dias, Ana Isabel
    Ctr Hosp Lisboa Cent, Hosp D Estefania, Serv Neurol Pediat, Lisbon, Portugal..
    Oliveira, Guiomar
    Ctr Hosp & Univ Coimbra, Hosp Pediat, Unidade Neurodesenvolvimento & Autismo, Ctr Desenvolvimento Crianca, Coimbra, Portugal.;Ctr Hosp & Univ Coimbra, Hosp Pediat, Ctr Invest & Formacao Clin, Coimbra, Portugal.;Univ Coimbra, Univ Clin Pediat, Fac Med, Coimbra, Portugal.;Univ Coimbra, Inst Biomed Imaging & Life Sci, Coimbra, Portugal..
    Cabral, Pedro
    Egas Moniz Hosp, Dept Neurol, Lisbon, Portugal..
    Temudo, Teresa
    Ctr Hosp Porto, Dept Neuropediat, Oporto, Portugal..
    Calado, Eulalia
    Ctr Hosp Lisboa Cent, Hosp D Estefania, Serv Neurol Pediat, Lisbon, Portugal..
    Cruz, Isabel Fineza
    Ctr Hosp Univ Coimbra, Ctr Desenvolvimento Luis Borges, Hosp Pediat, Coimbra, Portugal..
    Vieira, Jose Pedro
    Ctr Hosp Lisboa Cent, Hosp D Estefania, Serv Neurol Pediat, Lisbon, Portugal..
    Oliveira, Renata
    Ctr Hosp & Univ Coimbra, Hosp Pediat, Serv Genet Med, Coimbra, Portugal..
    Esteves, Sofia
    Univ Minho, Life & Hlth Sci Res Inst ICVS, Sch Hlth Sci, P-4710057 Braga, Portugal.;ICVS 3Bs PT Govt Associate Lab, Braga, Portugal..
    Sauer, Sascha
    Max Planck Inst Mol Genet, Otto Warburg Lab, Ihnestr 73, D-14195 Berlin, Germany.;Univ Wurzburg, CU Syst Med, D-97070 Wurzburg, Germany..
    Jonasson, Inger
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Syvänen, Ann-Christine
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Molekylär medicin. Uppsala Univ, Mol Med & Sci Life Lab, Dept Med Sci, Uppsala, Sweden..
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Pinto, Dalila
    Icahn Sch Med Mt Sinai, Dept Genet & Genom Sci, Mindich Child Hlth & Dev Inst, Seaver Autism Ctr Res & Treatment, New York, NY 10029 USA..
    Maciel, Patricia
    Univ Minho, Life & Hlth Sci Res Inst ICVS, Sch Hlth Sci, P-4710057 Braga, Portugal.;ICVS 3Bs PT Govt Associate Lab, Braga, Portugal..
    Identification of novel genetic causes of Rett syndrome-like phenotypes2016Inngår i: Journal of Medical Genetics, ISSN 0022-2593, E-ISSN 1468-6244, Vol. 53, nr 3, s. 190-199Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Background The aim of this work was to identify new genetic causes of Rett-like phenotypes using array comparative genomic hybridisation and a whole exome sequencing approach. Methods and results We studied a cohort of 19 Portuguese patients (16 girls, 3 boys) with a clinical presentation significantly overlapping Rett syndrome (RTT). Genetic analysis included filtering of the single nucleotide variants and indels with preference for de novo, homozygous/compound heterozygous, or maternally inherited X linked variants. Examination by MRI and muscle biopsies was also performed. Pathogenic genomic imbalances were found in two patients (10.5%): an 18q21.2 deletion encompassing four exons of the TCF4 gene and a mosaic UPD of chromosome 3. Variants in genes previously implicated in neurodevelopmental disorders (NDD) were identified in six patients (32%): de novo variants in EEF1A2, STXBP1 and ZNF238 were found in three patients, maternally inherited X linked variants in SLC35A2, ZFX and SHROOM4 were detected in two male patients and one homozygous variant in EIF2B2 was detected in one patient. Variants were also detected in five novel NDD candidate genes (26%): we identified de novo variants in the RHOBTB2, SMARCA1 and GABBR2 genes; a homozygous variant in EIF4G1; compound heterozygous variant in HTT. Conclusions Network analysis reveals that these genes interact by means of protein interactions with each other and with the known RTT genes. These findings expand the phenotypical spectrum of previously known NDD genes to encompass RTT-like clinical presentations and identify new candidate genes for RTT-like phenotypes.

  • 30.
    Lopes, Fatima
    et al.
    Univ Minho, Sch Hlth Sci, Life & Hlth Sci Res Inst ICVS, Braga, Portugal.;ICVS 3Bs PT Govt Associate Lab, Braga, Portugal..
    Barbosa, Mafalda
    Mt Sinai Sch Med, Mindich Child Hlth & Dev Inst, Seaver Autism Ctr, Dept Psychiat, New York, NY USA.;Mt Sinai Sch Med, Mindich Child Hlth & Dev Inst, Seaver Autism Ctr, Dept Genet & Genom Sci, New York, NY USA..
    Temudo, Teresa
    Hosp Geral St Antonio, Oporto, Portugal..
    de Sa, Joaquim
    Hosp Pediat Coimbra, Serv Genet Med, Coimbra, Portugal..
    Dias, Ana Isabel
    Hosp Dona Estefania, Lisbon, Portugal..
    Oliveira, Guiomar
    Hosp Pediat Coimbra, Ctr Desenvolvimento Crianca, Coimbra, Portugal..
    Cabra, Pedro
    Hosp S Francisco Xavier, Lisbon, Portugal..
    Calado, Eulalia
    Hosp Dona Estefania, Lisbon, Portugal..
    Cruz, Isabel Fineza
    Hosp Pediat Coimbra, Ctr Desenvolvimento Crianca, Coimbra, Portugal..
    Soares, Gabriela
    Mt Sinai Sch Med, Mindich Child Hlth & Dev Inst, Seaver Autism Ctr, Dept Psychiat, New York, NY USA.;Mt Sinai Sch Med, Mindich Child Hlth & Dev Inst, Seaver Autism Ctr, Dept Genet & Genom Sci, New York, NY USA..
    Vieira, Jose Pedro
    Hosp Dona Estefania, Lisbon, Portugal..
    Venancio, Maria Margarida
    Hosp Pediat Coimbra, Serv Genet Med, Coimbra, Portugal..
    Oliveira, Renata
    Hosp Pediat Coimbra, Serv Genet Med, Coimbra, Portugal..
    Jonasson, Inger
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Pinto, Dalila
    Mt Sinai Sch Med, Mindich Child Hlth & Dev Inst, Seaver Autism Ctr, Dept Psychiat, New York, NY USA.;Mt Sinai Sch Med, Mindich Child Hlth & Dev Inst, Seaver Autism Ctr, Dept Genet & Genom Sci, New York, NY USA..
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Maciel, Patricia
    Univ Minho, Sch Hlth Sci, Life & Hlth Sci Res Inst ICVS, Braga, Portugal.;ICVS 3Bs PT Govt Associate Lab, Braga, Portugal..
    Identification of novel genetic causes of Rett syndrome-like phenotypes by whole exome sequencing2015Inngår i: International Journal of Developmental Neuroscience, ISSN 0736-5748, E-ISSN 1873-474X, Vol. 47, s. 99-99Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 31.
    Mansouri, Larry
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Gunnarsson, Rebeqa
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Sutton, Lesley-Ann
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Hooper, Sean D.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Mayrhofer, Markus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Juliusson, Gunnar
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Cancerfarmakologi och beräkningsmedicin. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    Rosenquist, Richard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi.
    Next generation RNA-sequencing in prognostic subsets of chronic lymphocytic leukemia2012Inngår i: American Journal of Hematology, ISSN 0361-8609, E-ISSN 1096-8652, Vol. 87, nr 7, s. 737-740Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Advances in next-generation RNA-sequencing have revealed the complexity of transcriptomes by allowing both coding and noncoding (nc) RNAs to be analyzed. However, limited data exist regarding the whole transcriptional landscape of chronic lymphocytic leukemia (CLL). In this pilot-study, we evaluated RNA-sequencing in CLL by comparing two subsets which carry almost identical or `` stereotyped'' B-cell receptors with distinct clinical outcome, that is the poor-prognostic subset # 1 (n = 4) and the more favorable-prognostic subset # 4 (n = 4). Our analysis revealed that 156 genes (e.g. LPL, WNT9A) and 76 ncRNAs, (e. g. SNORD48, SNORD115) were differentially expressed between the subsets. This technology also enabled us to identify numerous subset-specific splice variants (n = 406), which were predominantly expressed in subset # 1, including a splice-isoform of MSI2 with a novel start exon. A further important application of RNA-sequencing was for mutation detection and revealed 16-30 missense mutations per sample; notably many of these changes were found in genes with a strong potential for involvement in CLL pathogenesis, e. g., ATM and NOTCH2. This study not only demonstrates the effectiveness of RNA-sequencing for identifying mutations, quantifying gene expression and detecting splicing events, but also highlights the potential such global approaches have to significantly advance our understanding of the molecular mechanisms behind CLL development. 

  • 32. Mengelbier, Linda Holmquist
    et al.
    Karlsson, Jenny
    Lindgren, David
    Valind, Anders
    Lilljebjorn, Henrik
    Jansson, Caroline
    Bexell, Daniel
    Braekeveldt, Noemie
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Jonson, Tord
    Kultima, Hanna Göransson
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Isaksson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Asmundsson, Jurate
    Versteeg, Rogier
    Rissler, Marianne
    Fioretos, Thoas
    Sandstedt, Bengt
    Borjesson, Anna
    Backman, Torbjorn
    Pal, Niklas
    Ora, Ingrid
    Mayrhofer, Markus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Gisselsson, David
    Intratumoral genome diversity parallels progression and predicts outcome in pediatric cancer2015Inngår i: Nature Communications, ISSN 2041-1723, E-ISSN 2041-1723, Vol. 6, artikkel-id 6125Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Genetic differences among neoplastic cells within the same tumour have been proposed to drive cancer progression and treatment failure. Whether data on intratumoral diversity can be used to predict clinical outcome remains unclear. We here address this issue by quantifying genetic intratumoral diversity in a set of chemotherapy-treated childhood tumours. By analysis of multiple tumour samples from seven patients we demonstrate intratumoral diversity in all patients analysed after chemotherapy, typically presenting as multiple clones within a single millimetre-sized tumour sample (microdiversity). We show that microdiversity often acts as the foundation for further genome evolution in metastases. In addition, we find that microdiversity predicts poor cancer-specific survival (60%; P = 0.009), independent of other risk factors, in a cohort of 44 patients with chemotherapy-treated childhood kidney cancer. Survival was 100% for patients lacking microdiversity. Thus, intratumoral genetic diversity is common in childhood cancers after chemotherapy and may be an important factor behind treatment failure.

  • 33.
    Motallebipour, Mehdi
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Bysani, Madhusudhan Reddy
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik.
    Patra, Kalicharan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för fysiologi och utvecklingsbiologi, Zoologisk utvecklingsbiologi.
    Wallerman, Ola
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik.
    Mangion, Jonathan
    Barker, Melissa
    McKernan, Kevin
    Komorowski, Jan
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik.
    Wadelius, Claes
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik.
    Differential binding and co-binding pattern of FOXA1 and FOXA3 and their relation to H3K4me3 in HepG2 cells revealed by ChIP-seq2009Inngår i: Genome Biology, ISSN 1465-6906, E-ISSN 1474-760X, Vol. 10, nr 11, s. R129-Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    BACKGROUND: The forkhead box/winged helix family members FOXA1, FOXA2, and FOXA3 are of high importance in development and specification of the hepatic linage and the continued expression of liver-specific genes. RESULTS: Here, we present a genome-wide location analysis of FOXA1 and FOXA3 binding sites in HepG2 cells through chromatin immunoprecipitation with detection by sequencing (ChIP-seq) studies and compare these with our previous results on FOXA2. We found that these factors often bind close to each other in different combinations and consecutive immunoprecipitation of chromatin for one and then a second factor (ChIP-reChIP) shows that this occurs in the same cell and on the same DNA molecule, suggestive of molecular interactions. Using co-immunoprecipitation, we further show that FOXA2 interacts with both FOXA1 and FOXA3 in vivo, while FOXA1 and FOXA3 do not appear to interact. Additionally, we detected diverse patterns of trimethylation of lysine 4 on histone H3 (H3K4me3) at transcriptional start sites and directionality of this modification at FOXA binding sites. Using the sequence reads at polymorphic positions, we were able to predict allele specific binding for FOXA1, FOXA3, and H3K4me3. Finally, several SNPs associated with diseases and quantitative traits were located in the enriched regions. CONCLUSIONS: We find that ChIP-seq can be used not only to create gene regulatory maps but also to predict molecular interactions and to inform on the mechanisms for common quantitative variation.

  • 34. Osman, Abdimajid
    et al.
    Hitzler, Walter E.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Provost, Patrick
    Differential Expression Analysis by RNA-Seq Reveals Perturbations in the Platelet mRNA Transcriptome Triggered by Pathogen Reduction Systems2015Inngår i: PLoS ONE, ISSN 1932-6203, E-ISSN 1932-6203, Vol. 10, nr 7, artikkel-id e0133070Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Platelet concentrates (PCs) are prepared at blood banks for transfusion to patients in certain clinical conditions associated with a low platelet count. To prevent transfusion-transmitted infections via PCs, different pathogen reduction (PR) systems have been developed that inactivate the nucleic acids of contaminating pathogens by chemical cross-linking, a mechanism that may also affect platelets' nucleic acids. We previously reported that treatment of stored platelets with the PR system Intercept significantly reduced the level of half of the microRNAs that were monitored, induced platelet activation and compromised the platelet response to physiological agonists. Using genome-wide differential expression (DE) RNA sequencing (RNA-Seq), we now report that Intercept markedly perturbs the mRNA transcriptome of human platelets and alters the expression level of >800 mRNAs (P<0.05) compared to other PR systems and control platelets. Of these, 400 genes were deregulated with DE corresponding to fold changes (FC) >= 2. At the p-value < 0.001, as many as 147 genes were deregulated by >= 2-fold in Intercept-treated platelets, compared to none in the other groups. Finally, integrated analysis combining expression data for microRNA (miRNA) and mRNA, and involving prediction of miRNA-mRNA interactions, disclosed several positive and inverse correlations between miRNAs and mRNAs in stored platelets. In conclusion, this study demonstrates that Intercept markedly deregulates the platelet mRNA transcriptome, concomitant with reduced levels of mRNA-regulatory miRNAs. These findings should enlighten authorities worldwide when considering the implementation of PR systems, that target nucleic acids and are not specific to pathogens, for the management of blood products.

  • 35.
    Pan, Gang
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Enroth, Stefan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Bysani, Madhusudhan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Lund Univ, Ctr Diabet, Dept Clin Sci, Malmo, Sweden..
    Nord, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Galderma, Uppsala, Sweden..
    Cavalli, Marco
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Wadelius, Claes
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    PATZ1 down-regulates FADS1 by binding to rs174557 and is opposed by SP1/SREBP1c2017Inngår i: Nucleic Acids Research, ISSN 0305-1048, E-ISSN 1362-4962, Vol. 45, nr 5, s. 2408-2422Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The FADS1 and FADS2 genes in the FADS cluster encode the rate-limiting enzymes in the synthesis of long-chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFAs). Genetic variation in this region has been associated with a large number of diseases and traits many of them correlated to differences in metabolism of PUFAs. However, the causative variants leading to these associations have not been identified. Here we find that the multiallelic rs174557 located in an AluYe5 element in intron 1 of FADS1 is functional and lies within a PATZ1 binding site. The derived allele of rs174557, which is the common variant in most populations, diminishes binding of PATZ1, a transcription factor conferring allele-specific downregulation of FADS1 The PATZ1 binding site overlaps with a SP1 site. The competitive binding between the suppressive PATZ1 and the activating complex of SP1 and SREBP1c determines the enhancer activity of this region, which regulates expression of FADS1.

  • 36.
    Papoutsoglou, Panagiotis
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Caja, Laia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Heldin, Carl-Henrik
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Moustakas, Aristidis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    TGFβ signaling down-regulates LINC00707 to inhibit inflammatory responsesManuskript (preprint) (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    The class of long non-coding RNAs (lncRNAs) consists of RNA molecules, which lack protein coding potential and regulate a wide variety of cellular processes. At the molecular level, lncRNAs act as regulators of gene expression by interacting with chromatin, other types of RNA or proteins. Transforming growth factor β (TGFβ) plays pivotal roles in diverse biological processes, such as cell growth arrest, embryonic development and regulation of the immune system. In this study, we describe the long intergenic non-protein coding RNA 707 (LINC00707) as a TGFβ responsive gene. By combining transcriptomic data from human keratinocytes and glioblastoma cancer stem cells, we observed that TGFβ signaling down-regulates the expression of LINC00707. RNA sequencing revealed that in keratinocytes knockdown of LINC00707 or stimulation by TGFβ, affected expression of genes involved in inflammatory responses and interferon-γ-mediated signaling. In summary, we suggest that the immune suppressive actions of TGFβ involve suppression of the pro-inflammatory LINC00707.

  • 37.
    Papoutsoglou, Panagiotis
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Ludwiginstitutet för cancerforskning. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Tsubakihara, Yutaro
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Ludwiginstitutet för cancerforskning.
    Caja, Laia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Ludwiginstitutet för cancerforskning. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Pallis, Paris
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi, Genomik. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Heldin, Carl-Henrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Ludwiginstitutet för cancerforskning. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Moustakas, Aristidis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Ludwiginstitutet för cancerforskning. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    The TGFB2-AS1 lncRNA regulates TGFβ signaling by modulating corepressor activity2018Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    LncRNAs regulate cell function through many physiological processes. We have identified lncRNAs whose expression is regulated by transforming growth factor β (TGFβ), by a transcriptomic screen. We focused on TGFB2-antisense RNA1 (TGFB2-AS1), which was induced by TGFβ through Smad and protein kinase pathways, and exhibited predominantly nuclear localization. Depleting TGFB2-AS1 enhanced TGFβ/Smad-mediated transcription and expression of the TGFβ-target genes FN1 and SERPINE1. Overexpression of TGFB2-AS1 reduced expression of these genes, attenuated TGFβ-induced cell growth arrest, and altered BMP and Wnt pathway gene profiles. Mechanistically, TGFB2-AS1 mainly via its 3’ terminal region, bound to EED, an adaptor of the Polycomb repressor complex 2 (PRC2), promoting repressive histone H3K27me3 modifications at TGFβ-target gene promoters. Silencing EED or inhibiting PRC2 methylation activity, partially rescued TGFB2-AS1 mediated gene repression. Our observations support the notion that TGFB2-AS1 is a TGFβ-induced lncRNA with inhibitory functions on TGFβ and BMP pathways output, constituting an auto-regulatory negative feedback mechanism that balances TGFβ- and BMP-mediated responses.

  • 38.
    Rada-Iglesias, Alvaro
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Enroth, Stefan
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik.
    Koch, Christoph M.
    Clelland, Gayle K.
    Respuela-Alonso, Patricia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Wilcox, Sarah
    Dovey, Oliver M.
    Ellis, Peter D.
    Langford, Cordelia F.
    Dunham, Ian
    Komorowski, Jan
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik.
    Wadelius, Claes
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Butyrate mediates decrease of histone acetylation centered on transcription start sites and down-regulation of associated genes2007Inngår i: Genome Research, ISSN 1088-9051, E-ISSN 1549-5469, Vol. 17, nr 6, s. 708-719Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Butyrate is a histone deacetylase inhibitor (HDACi) with anti-neoplastic properties, which theoretically reactivates epigenetically silenced genes by increasing global histone acetylation. However, recent studies indicate that a similar number or even more genes are down-regulated than up-regulated by this drug. We treated hepatocarcinoma HepG2 cells with butyrate and characterized the levels of acetylation at DNA-bound histones H3 and H4 by ChIP-chip along the ENCODE regions. In contrast to the global increases of histone acetylation, many genomic regions close to transcription start sites were deacetylated after butyrate exposure. In order to validate these findings, we found that both butyrate and trichostatin A treatment resulted in histone deacetylation at selected regions, while nucleosome loss or changes in histone H3 lysine 4 trimethylation (H3K4me3) did not occur in such locations. Furthermore, similar histone deacetylation events were observed when colon adenocarcinoma HT-29 cells were treated with butyrate. In addition, genes with deacetylated promoters were down-regulated by butyrate, and this was mediated at the transcriptional level by affecting RNA polymerase II (POLR2A) initiation/elongation. Finally, the global increase in acetylated histones was preferentially localized to the nuclear periphery, indicating that it might not be associated to euchromatin. Our results are significant for the evaluation of HDACi as anti-tumourogenic drugs, suggesting that previous models of action might need to be revised, and provides an explanation for the frequently observed repression of many genes during HDACi treatment.

  • 39.
    Rafati, Nima
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Andersson, Lisa S.
    Swedish Univ Agr Sci, Dept Anim Breeding & Genet, S-75007 Uppsala, Sweden..
    Mikko, Sofia
    Swedish Univ Agr Sci, Dept Anim Breeding & Genet, S-75007 Uppsala, Sweden..
    Feng, Chungang
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Raudsepp, Terje
    Texas A&M Univ, Dept Vet Integrat Biosci, College Stn, TX 77845 USA..
    Pettersson, Jessica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Janecka, Jan
    Texas A&M Univ, Dept Vet Integrat Biosci, College Stn, TX 77845 USA..
    Wattle, Ove
    Swedish Univ Agr Sci, Dept Clin Sci, S-75007 Uppsala, Sweden..
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Thyreen, Gunilla
    Swedish Univ Agr Sci, Dept Anim Breeding & Genet, S-75007 Uppsala, Sweden..
    Eberth, John
    Univ Kentucky, Gluck Equine Res Ctr, Dept Vet Sci, Lexington, KY 40546 USA..
    Huddleston, John
    Univ Washington, Sch Med, Dept Genome Sci, Seattle, WA 98105 USA.;Univ Washington, Howard Hughes Med Inst, Seattle, WA 98195 USA..
    Malig, Maika
    Univ Washington, Howard Hughes Med Inst, Seattle, WA 98195 USA..
    Bailey, Ernest
    Univ Kentucky, Gluck Equine Res Ctr, Dept Vet Sci, Lexington, KY 40546 USA..
    Eichler, Evan E.
    Univ Washington, Howard Hughes Med Inst, Seattle, WA 98195 USA..
    Dalin, Goran
    Swedish Univ Agr Sci, Dept Anat Physiol & Biochem, S-75007 Uppsala, Sweden..
    Chowdary, Bhanu
    Qatar Univ, New Res Complex, Doha 2713, Qatar..
    Andersson, Leif
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi. Swedish Univ Agr Sci, Dept Anim Breeding & Genet, S-75007 Uppsala, Sweden.;Texas A&M Univ, Dept Vet Integrat Biosci, College Stn, TX 77845 USA..
    Lindgren, Gabriella
    Swedish Univ Agr Sci, Dept Anim Breeding & Genet, S-75007 Uppsala, Sweden..
    Rubin, Carl-Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Large Deletions at the SHOX Locus in the Pseudoautosomal Region Are Associated with Skeletal Atavism in Shetland Ponies2016Inngår i: G3: Genes, Genomes, Genetics, ISSN 2160-1836, E-ISSN 2160-1836, Vol. 6, nr 7, s. 2213-2223Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Skeletal atavism in Shetland ponies is a heritable disorder characterized by abnormal growth of the ulna and fibula that extend the carpal and tarsal joints, respectively. This causes abnormal skeletal structure and impaired movements, and affected foals are usually killed. In order to identify the causal mutation we subjected six confirmed Swedish cases and a DNA pool consisting of 21 control individuals to whole genome resequencing. We screened for polymorphisms where the cases and the control pool were fixed for opposite alleles and observed this signature for only 25 SNPs, most of which were scattered on genome assembly unassigned scaffolds. Read depth analysis at these loci revealed homozygosity or compound heterozygosity for two partially overlapping large deletions in the pseudoautosomal region (PAR) of chromosome X/Y in cases but not in the control pool. One of these deletions removes the entire coding region of the SHOX gene and both deletions remove parts of the CRLF2 gene located downstream of SHOX. The horse reference assembly of the PAR is highly fragmented, and in order to characterize this region we sequenced bacterial artificial chromosome (BAC) clones by single-molecule real-time (SMRT) sequencing technology. This considerably improved the assembly and enabled size estimations of the two deletions to 1602180 kb and 60280 kb, respectively. Complete association between the presence of these deletions and disease status was verified in eight other affected horses. The result of the present study is consistent with previous studies in humans showing crucial importance of SHOX for normal skeletal development.

  • 40.
    Rask-Andersen, Mathias
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Sällman Almén, Markus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Jacobsson, Josefin A
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Moschonis, George
    Dedoussis, George
    Marcus, Claude
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Fredriksson, Robert
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Schiöth, Helgi B
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Determination of obesity associated gene variants related to TMEM18 through ultra-deep targeted re-sequencing in a case-control cohort for pediatric obesity.2015Inngår i: Genetical Research, ISSN 0016-6723, E-ISSN 1469-5073, Vol. 97, artikkel-id e16Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Genome-wide association studies (GWAS) have revealed association of a locus approximately 25b downstream of the TMEM18 gene with body mass and obesity. We utilized targeted re-sequencing of the body mass associated locus in proximity of TMEM18 in a case-control population of severely obese children and adolescents from the Stockholm area. We expanded our study to include the TMEM18 gene itself, with the aim of identifying body mass associated genetic variants. Sequencing was performed on the SOLiD platform, on long-range PCR fragments generated through targeted amplification of the regions of interest. Candidate single nucleotide polymorphisms (SNPs) were validated by TaqMan genotyping. We were able to observe 131 SNPs across the re-sequenced regions. Chi squared tests comparing the allele frequencies between cases and controls revealed 57 SNPs as candidates for association with obesity. Validation and replication genotyping revealed robust associations for SNPs within the haplotype block region located downstream from the TMEM18 gene. This study provides a high resolution map of the genetic variation pattern in the TMEM18 gene, as well as the associated haplotype block, and further strengthens the association of variants within the proximal haplotype block with obesity and body mass.

  • 41.
    Rask-Andersen, Mathias
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Sällman Almén, Markus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Jacobsson, Josefin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Moschonis, George
    Department of Nutrition and Dietetics, Harokopio University of Athens, Athens, Greece.
    Manios, Yannis
    Department of Nutrition and Dietetics, Harokopio University of Athens, Athens, Greece.
    Marcus, Claude
    Department for Clinical Science, Intervention and Technology, Karolinska Institutet, Division of Pediatrics, National Childhood Obesity Centre, Stockholm, Sweden.
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Genomik.
    Fredriksson, Robert
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Schiöth, Helgi
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Ultra-deep targeted re-sequencing of TMEM18 in two cohorts of European children detects new genetic variants associated with obesity2013Inngår i: European Journal of Human Genetics, ISSN 1018-4813, E-ISSN 1476-5438Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 42.
    Rennel, Emma
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Mellberg, Sofie
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Dimberg, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Petersson, Ludvig
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik.
    Westholm, Jakub Orzechowski
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik.
    Komorowski, Jan
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Centrum för bioinformatik.
    Lassalle, Philippe
    Cross, Michael J.
    Gerwins, Pär
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för radiologi.
    Endocan is a VEGF-A and PI3K regulated gene with increased expression in human renal cancer2007Inngår i: Experimental Cell Research, ISSN 0014-4827, E-ISSN 1090-2422, Vol. 313, nr 7, s. 1285-1294Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    An in vitro model of VEGF-A-induced angiogenesis was used to generate transcription profiles of human microvascular endothelial cells. Microarray analysis showed increased transcription of genes known to regulate angiogenesis, but also genes that previously have not been firmly associated with angiogenesis such as endocan, pinin, plakophilin, phosphodiesterase 4B and gelsolin. Increased endocan mRNA levels in response to VEGF-A in endothelial cells and in human renal cancer have previously been reported. We now show increased endocan protein levels in VEGF-A treated endothelial cells and in human renal clear cell carcinoma. Increased protein expression was observed both in tumor cells and in a subset of tumor vessels, while expression in normal kidney tissue was low. VEGF-A seemed to be a specific inducer of endocan transcription since FGF-2, PDGF-BB, HGF/SF and EGF did not alter expression levels. Inhibition of PI3K with LY294002 caused a 12-fold increase in endocan transcription suggesting a repressive function of PI3K. In contrast inhibition of Src or MEK, which are signaling pathways activated by VEGF-A, did not influence basal or VEGF-A-induced endocan levels. In conclusion our study shows that, among angiogenic growth factors, VEGF-A is a specific inducer of endocan transcription which is translated into increased protein levels in VEGF-A treated endothelial cells. Increased endocan protein expression in human renal cancer suggests a role in tumor growth.

  • 43.
    Schuster, Jens
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Halvardson, Jonatan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Lorenzo, Laureanne Pilar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Sobol, Maria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Raykova, Doroteya
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Annerén, Göran
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Feuk, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Dahl, Niklas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Transcriptome Profiling Reveals Degree of Variability in Induced Pluripotent Stem Cell Lines: Impact for Human Disease Modeling2015Inngår i: Cellular Reprogramming, ISSN 2152-4971, E-ISSN 2152-4998, Vol. 17, nr 5, s. 327-337Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Induced pluripotent stem cell (iPSC) technology has become an important tool for disease modeling. Insufficient data on the variability among iPSC lines derived from a single somatic parental cell line have in practice led to generation and analysis of several, usually three, iPSC sister lines from each parental cell line. We established iPSC lines from a human fibroblast line (HDF-K1) and used transcriptome sequencing to investigate the variation among three sister lines (iPSC-K1A, B, and C). For comparison, we analyzed the transcriptome of an iPSC line (iPSC-K5B) derived from a different fibroblast line (HDF-K5), a human embryonic stem cell (ESC) line (ESC-HS181), as well as the two parental fibroblast lines. All iPSC lines fulfilled stringent criteria for pluripotency. In an unbiased cluster analysis, all stem cell lines (four iPSCs and one ESC) clustered together as opposed to the parental fibroblasts. The transcriptome profiles of the three iPSC sister lines were indistinguishable from each other, and functional pathway analysis did not reveal any significant hits. In contrast, the expression profiles of the ESC line and the iPSC-K5B line were distinct from that of the sister lines iPSC-K1A, B, and C. Differentiation to embryoid bodies and subsequent analysis of germ layer markers in the five stem cell clones confirmed that the distribution of their expression profiles was retained. Taken together, our observations stress the importance of using iPSCs of different parental origin rather than several sister iPSC lines to distinguish disease-associated mechanisms from genetic background effects in disease modeling.

  • 44.
    Sevov, Marie
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Bunikis, Ignas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Häggqvist, Susana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Höglund, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Hematologi.
    Rosenquist, Richard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Cavelier, Lucia
    Targeted RNA Sequencing Assay Efficiently Identifies Cryptic KMT2A (MLL)-Fusions in Acute Leukemia Patients2014Inngår i: Blood, ISSN 0006-4971, E-ISSN 1528-0020, Vol. 124, nr 21Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 45.
    Stattin, Evalena
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Umea Univ, Dept Med Biosci Med & Clin Genet, S-90187 Umea, Sweden.
    Henning, Petra
    Univ Gothenburg, Sahlgrenska Acad, Ctr Bone & Arthrit Res, Dept Internal Med & Clin Nutr,Inst Med, S-40530 Gothenburg, Sweden.
    Klar, Joakim
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    McDermott, Emma
    Univ Aberdeen, Arthritis & Musculoskeletal Med Programme, Inst Med Sci, Aberdeen AB25 2ZD, Scotland.
    Stecksen-Blicks, Christina
    Umea Univ, Pediat Dent, Dept Odontol, Fac Med, S-90187 Umea, Sweden.
    Sandström, Per-Erik
    Umea Univ, Dept Pediat, S-90187 Umea, Sweden.
    Kellgren, Therese G
    Umea Univ, Dept Math & Math Stat, Computat Life Sci Cluster CLiC, S-90187 Umea, Sweden.
    Rydén, Patrik
    Umea Univ, Dept Math & Math Stat, Computat Life Sci Cluster CLiC, S-90187 Umea, Sweden.
    Hallmans, Göran
    Umea Univ, Dept Biobank Res, S-90187 Umea, Sweden.
    Lönnerholm, Torsten
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Helfrich, Miep H
    Univ Aberdeen, Arthritis & Musculoskeletal Med Programme, Inst Med Sci, Aberdeen AB25 2ZD, Scotland.
    Coxon, Fraser P
    Univ Aberdeen, Arthritis & Musculoskeletal Med Programme, Inst Med Sci, Aberdeen AB25 2ZD, Scotland.
    Dahl, Niklas
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Wikström, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Lerner, Ulf H
    Univ Gothenburg, Sahlgrenska Acad, Ctr Bone & Arthrit Res, Dept Internal Med & Clin Nutr,Inst Med, S-40530 Gothenburg, Sweden.; Umea Univ, Mol Periodontol, Dept Odontol, Fac Med, S-90187 Umea, Sweden.
    SNX10 gene mutation leading to osteopetrosis with dysfunctional osteoclasts.2017Inngår i: Scientific Reports, ISSN 2045-2322, E-ISSN 2045-2322, Vol. 7, artikkel-id 3012Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Autosomal recessive osteopetrosis (ARO) is a heterogeneous disorder, characterized by defective osteoclastic resorption of bone that results in increased bone density. We have studied nine individuals with an intermediate form of ARO, from the county of Västerbotten in Northern Sweden. All afflicted individuals had an onset in early infancy with optic atrophy, and in four patients anemia was present at diagnosis. Tonsillar herniation, foramen magnum stenosis, and severe osteomyelitis of the jaw were common clinical features. Whole exome sequencing, verified by Sanger sequencing, identified a splice site mutation c.212 + 1 G > T in the SNX10 gene encoding sorting nexin 10. Sequence analysis of the SNX10 transcript in patients revealed activation of a cryptic splice site in intron 4 resulting in a frame shift and a premature stop (p.S66Nfs * 15). Haplotype analysis showed that all cases originated from a single mutational event, and the age of the mutation was estimated to be approximately 950 years. Functional analysis of osteoclast progenitors isolated from peripheral blood of patients revealed that stimulation with receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) resulted in a robust formation of large, multinucleated osteoclasts which generated sealing zones; however these osteoclasts exhibited defective ruffled borders and were unable to resorb bone in vitro.

  • 46.
    Stattin, Eva-Lena
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Johansson, Josefin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Gudmundsson, Sanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Lundberg, Staffan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Forskargrupper (Inst. för kvinnor och barns hälsa), Barnneurologi/Barnonkologi.
    Bondeson, Marie-Louise
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    Wilbe, Maria
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik och genomik.
    A novel ECEL1 mutation expands the phenotype of distal arthrogryposis multiplex congenita type 5D to include pretibial vertical skin crease2018Inngår i: American Journal of Medical Genetics. Part A, ISSN 1552-4825, E-ISSN 1552-4833, Vol. 176, nr 6, s. 1405-1410Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) is a heterogeneous disorder characterized by multiple joint contractures often in association with other congenital abnormalities. Pretibial linear vertical creases are a rare finding associated with arthrogryposis, and the etiology of the specific condition is unknown. We aimed to genetically and clinically characterize a boy from a consanguineous family, presenting with AMC and pretibial vertical linear creases on the shins. Whole exome sequencing and variant analysis revealed homozygous novel missense variants of ECEL1 (c.1163T > C, p.Leu388Pro, NM_004826) and MUSK (c.2572C > T, p.Arg858Cys, NM_005592). Both variants are predicted to have deleterious effects on the protein function, with amino acid positions highly conserved among species. The variants segregated in the family, with healthy mother, father, and sister being heterozygous carriers and the index patient being homozygous for both mutations. We report on a unique patient with a novel ECEL1 homozygous mutation, expanding the phenotypic spectrum of Distal AMC Type 5D to include vertical linear skin creases. The homozygous mutation in MUSK is of unknown clinical significance. MUSK mutations have previously shown to cause congenital myasthenic syndrome, a neuromuscular disorder with defects in the neuromuscular junction.

  • 47.
    Sällman Almén, Markus
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Rask-Andersen, Mathias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Jacobsson, Josefin A
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Kalnina, I
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Moschonis, G
    Juhlin, S
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Bringeland, Nathalie
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Hedberg, Lidwig A
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Ignatovica, V
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Chrousos, G P
    Manios, Y
    Klovins, J
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Marcus, C
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Fredriksson, Robert
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Schiöth, Helgi B
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Determination of the obesity-associated gene variants within the entire FTO gene by ultra-deep targeted sequencing in obese and lean children.2013Inngår i: International Journal of Obesity, ISSN 0307-0565, E-ISSN 1476-5497, Vol. 37, nr 3, s. 424-431Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Background:The Fat mass and obesity-associated gene (FTO) was the first gene reliably associated with body mass index in genome-wide association studies on a population level. At present, the genetic variations within the FTO gene are still the common variants that have the largest influence on body mass index.Methods:In the current study, we amplified the entire FTO gene, in total 412 Kbp, in over 200 long-range PCR fragments from each individual, from 524 severely obese and 527 lean Swedish children, and sequenced the products as two DNA pools using massive parallel sequencing (SOLiD).Results:The sequencing achieved very high coverage (median 18 000 reads) and we detected and estimated allele frequencies for 705 single nucleotide polymorphisms (SNPs) (19 novel) and 40 indels (24 novel) using a sophisticated statistical approach to remove false-positive SNPs. We identified 19 obesity-associated SNPs within intron one of the FTO gene, and validated our findings with genotyping. Ten of the validated obesity-associated SNPs have a stronger obesity association (P<0.007) than the commonly studied rs9939609 SNP (P<0.012).Conclusions:This study provides a comprehensive obesity-associated variation map of FTO, identifies novel lead SNPs and evaluates putative causative variants. We conclude that intron one is the only region within the FTO gene associated with obesity, and finally, we establish next generation sequencing of pooled DNA as a powerful method to investigate genetic association with complex diseases and traits.

  • 48. Wahlestedt, Martin
    et al.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Moraghebi, Roksana
    Norddahl, Gudmundur L.
    Sten, Gerd
    Woods, Niels-Bjarne
    Bryder, David
    Somatic Cells with a Heavy Mitochondrial DNA Mutational Load Render Induced Pluripotent Stem Cells with Distinct Differentiation Defects2014Inngår i: Stem Cells, ISSN 1066-5099, E-ISSN 1549-4918, Vol. 32, nr 5, s. 1173-1182Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    It has become increasingly clear that several age-associated pathologies associate with mutations in the mitochondrial genome. Experimental modeling of such events has revealed that acquisition of mitochondrial DNA (mtDNA) damage can impair respiratory function and, as a consequence, can lead to widespread decline in cellular function. This includes premature aging syndromes. By taking advantage of a mutator mouse model with an error-prone mtDNA polymerase, we here investigated the impact of an established mtDNA mutational load with regards to the generation, maintenance, and differentiation of induced pluripotent stem (iPS) cells. We demonstrate that somatic cells with a heavy mtDNA mutation burden were amenable for reprogramming into iPS cells. However, mutator iPS cells displayed delayed proliferation kinetics and harbored extensive differentiation defects. While mutator iPS cells had normal ATP levels and glycolytic activity, the induction of differentiation coincided with drastic decreases in ATP production and a hyperactive glycolysis. These data demonstrate the differential requirements of mitochondrial integrity for pluripotent stem cell self-renewal versus differentiation and highlight the relevance of assessing the mitochondrial genome when aiming to generate iPS cells with robust differentiation potential. Stem Cells 2014;32:1173-1182

  • 49.
    Wang, Xuan
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Jiang, Lin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Wallerman, Ola
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Engström, Ulla
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Ludwiginstitutet för cancerforskning. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Gupta, Rajesh Kumar
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Qi, Yu
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Andersson, Leif
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Welsh, Nils
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Transcription factor ZBED6 affects gene expression, proliferation, and cell death in pancreatic beta cells2013Inngår i: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, ISSN 0027-8424, E-ISSN 1091-6490, Vol. 110, nr 40, s. 15997-16002Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    We have investigated whether the recently discovered transcription factor, zinc finger BED domain-containing protein 6 (ZBED6), is expressed in insulin-producing cells and, if so, to what extent it affects beta cell function. ZBED6 was translated from a ZC3H11A transcript in which the ZBED6-containing intron was retained. ZBED6 was present in mouse βTC-6 cells and human islets as a double nuclear band at 115/120 kDa and as a single cytoplasmic band at 95-100 kDa, which lacked N-terminal nuclear localization signals. We propose that ZBED6 supports proliferation and survival of beta cells, possibly at the expense of specialized beta cell function-i.e., insulin production-because (i) the nuclear ZBED6 were the predominant forms in rapidly proliferating βTC-6 cells, but not in human islet cells; (ii) down-regulation of ZBED6 in βTC-6 cells resulted in altered morphology, decreased proliferation, a partial S/G2 cell-cycle arrest, increased expression of beta cell-specific genes, and higher rates of apoptosis; (iii) silencing of ZBED6 in the human PANC-1 duct cell line reduced proliferation rates; and (iv) ZBED6 binding was preferentially to genes that control transcription, macromolecule biosynthesis, and apoptosis. Furthermore, it is possible that beta cells, by switching from full length to a truncated form of ZBED6, can decide the subcellular localization of ZBED6, thereby achieving differential ZBED6-mediated transcriptional regulation.

  • 50.
    Wetterbom, Anna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Ameur, Adam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Feuk, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Gyllensten, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Cavelier, Lucia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för genetik och patologi.
    Identification of novel exons and transcribed regions by chimpanzee transcriptome sequencing2010Inngår i: Genome Biology, ISSN 1474-760X, Vol. 11, nr 7, s. R78-Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Background: We profile the chimpanzee transcriptome by using deep sequencing of cDNA from brain and liver, aiming to quantify expression of known genes and to identify novel transcribed regions. Results: Using stringent criteria for transcription, we identify 12,843 expressed genes, with a majority being found in both tissues. We further identify 9,826 novel transcribed regions that are not overlapping with annotated exons, mRNAs or ESTs. Over 80% of the novel transcribed regions map within or in the vicinity of known genes, and by combining sequencing data with de novo splice predictions we predict several of the novel transcribed regions to be new exons or 3' UTRs. For approximately 350 novel transcribed regions, the corresponding DNA sequence is absent in the human reference genome. The presence of novel transcribed regions in five genes and in one intergenic region is further validated with RT-PCR. Finally, we describe and experimentally validate a putative novel multi-exon gene that belongs to the ATP-cassette transporter gene family. This gene does not appear to be functional in human since one exon is absent from the human genome. In addition to novel exons and UTRs, novel transcribed regions may also stem from different types of noncoding transcripts. We note that expressed repeats and introns from unspliced mRNAs are especially common in our data. Conclusions: Our results extend the chimpanzee gene catalogue with a large number of novel exons and 3' UTRs and thus support the view that mammalian gene annotations are not yet complete.

12 1 - 50 of 56
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf