uu.seUppsala universitets publikasjoner
Endre søk
Begrens søket
1 - 35 of 35
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Treff pr side
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
Merk
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 1.
    Andersson, Ken G.
    et al.
    KTH Royal Inst Technol, Div Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Oroujeni, Maryam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Ståhl, Stefan
    KTH Royal Inst Technol, Div Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Löfblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Div Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Feasibility of imaging of epidermal growth factor receptor expression with ZEGFR: 2377 affibody molecule labeled with 99mTc using a peptide-based cysteine-containing chelator2016Inngår i: International journal of oncology, ISSN 1791-2423, Vol. 49, nr 6, s. 2285-2293Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The epidermal growth factor receptor (EGFR) is overexpressed in a number of malignant tumors and is a molecular target for several specific anticancer antibodies and tyrosine kinase inhibitors. The overexpression of EGFR is a predictive biomarker for response to several therapy regimens. Radionuclide molecular imaging might enable detection of EGFR overexpression by a non-invasive procedure and could be used repeatedly. Affibody molecules are engineered scaffold proteins, which could be selected to have a high affinity and selectivity to predetermined targets. The anti-EGFR ZEGFR:2377 affibody molecule is a potential imaging probe for EGFR detection. The use of the generator-produced radionuclide 99mTc should facilitate clinical translation of an imaging probe due to its low price, availability and favorable dosimetry of the radionuclide. In the present study, we evaluated feasibility of ZEGFR:2377 labeling with 99mTc using a peptide-based cysteine-containing chelator expressed at the C-terminus of ZEGFR:2377. The label was stable in vitro under cysteine challenge. In addition, 99mTc-ZEGFR:2377 was capable of specific binding to EGFR-expressing cells with high affinity (274 pM). Studies in BALB/C nu/nu mice bearing A431 xenografts demonstrated that 99mTc-ZEGFR:2377 accumulates in tumors in an EGFR-specific manner. The tumor uptake values were 3.6±1 and 2.5±0.4% ID/g at 3 and 24 h after injection, respectively. The corresponding tumor-to-blood ratios were 1.8±0.4 and 8±3. The xenografts were clearly visualized at both time-points. This study demonstrated the potential of 99mTc-labeled ZEGFR:2377 for imaging of EGFR in vivo.

  • 2.
    Deyev, Sergey
    et al.
    Russian Acad Sci, Shemyakin & Ovchinnikov Inst Bioorgan Chem, Mol Immunol Lab, Moscow, Russia;Natl Res Tomsk Polytech Univ, Tomsk, Russia;Natl Res Nucl Univ MEPhI, Inst Engn Phys Biomed PhysBio, Bionanophoton Lab, Moscow, Russia.
    Vorobyeva, Anzhelika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Schulga, Alexey
    Russian Acad Sci, Shemyakin & Ovchinnikov Inst Bioorgan Chem, Mol Immunol Lab, Moscow, Russia.
    Proshkina, Galina
    Russian Acad Sci, Shemyakin & Ovchinnikov Inst Bioorgan Chem, Mol Immunol Lab, Moscow, Russia.
    Guler, Rezan
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, Stockholm, Sweden.
    Lofblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, Stockholm, Sweden.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Buijs, Jos
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Chernov, Vladimir
    Russian Acad Sci, Canc Res Inst, Nucl Med Dept, Tomsk Natl Res Med Ctr, Tomsk, Russia.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Comparative Evaluation of Two DARPin Variants: Effect of Affinity, Size, and Label on Tumor Targeting Properties2019Inngår i: Molecular Pharmaceutics, ISSN 1543-8384, E-ISSN 1543-8392, Vol. 16, nr 3, s. 995-1008Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Designed ankyrin repeat proteins (DARPins) are small engineered scaffold proteins that can be selected for binding to desirable molecular targets. High affinity and small size of DARPins render them promising probes for radionuclide molecular imaging. However, detailed knowledge on many factors influencing their imaging properties is still lacking. We have evaluated two human epidermal growth factor 2 (HER2)-specific DARPins with different size and binding properties. DARPins 9_29-H-6 and G3-H-6 were radiolabeled with iodine-125 and tricarbonyl technetium-99m and evaluated in vitro. A side-by-side comparison of biodistribution and tumor targeting was performed. HER2-specific tumor accumulation of G3-H-6 was demonstrated. A combination of smaller size and higher affinity resulted in a higher tumor uptake of G3-H-6 in comparison to 9_29-H6. Technetium-99m labeled G3-H-6 demonstrated a better biodistribution profile than 9_29-H-6, with several-fold lower uptake in liver. Radioiodinated G3-H-6 showed the best tumor-to-organ ratios. The combined effect of affinity, molecular weight, scaffold composition, and nonresidualizing properties of iodine label provided radioiodinated G3-H-6 with high clinical potential for imaging of HER2.

  • 3.
    Garousi, Javad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Anderson, K.
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, Stockholm, Sweden..
    Dam, J. H.
    Odense Univ Hosp, Dept Nucl Med, DK-5000 Odense, Denmark..
    Olsen, B. B.
    Odense Univ Hosp, Dept Nucl Med, DK-5000 Odense, Denmark..
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Buijs, Jos
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Stahl, S.
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, Stockholm, Sweden..
    Thisgaard, H.
    Odense Univ Hosp, Dept Nucl Med, DK-5000 Odense, Denmark..
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    The use of radiocobalt as a label improves PET imaging of EGFR using DOTA-conjugated affibody molecules2015Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 42, nr S1, s. S244-S244Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 4.
    Garousi, Javad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Andersson, Ken G.
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol.
    Dam, Johan H.
    Odense Univ Hosp, Dept Nucl Med.
    Olsen, Birgitte B.
    Odense Univ Hosp, Dept Nucl Med..
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Buijs, Jos
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Ståhl, Stefan
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol.
    Löfblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol.
    Thisgaard, Helge
    Odense Univ Hosp, Dept Nucl Med.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    The use of radiocobalt as a label improves imaging of EGFR using DOTA-conjugated Affibody molecule2017Inngår i: Scientific Reports, ISSN 2045-2322, E-ISSN 2045-2322, Vol. 7, artikkel-id 5961Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Several anti-cancer therapies target the epidermal growth factor receptor (EGFR). Radionuclide imaging of EGFR expression in tumours may aid in selection of optimal cancer therapy. The In-111-labelled DOTA-conjugated Z(EGFR:2377) Affibody molecule was successfully used for imaging of EGFR-expressing xenografts in mice. An optimal combination of radionuclide, chelator and targeting protein may further improve the contrast of radionuclide imaging. The aim of this study was to evaluate the targeting properties of radiocobalt-labelled DOTA-Z(EGFR:2377). DOTA-Z(EGFR:2377) was labelled with Co-57 (T-1/2 = 271.8 d), Co-55 (T-1/2 = 17.5 h), and, for comparison, with the positron-emitting radionuclide Ga-68 (T-1/2 = 67.6 min) with preserved specificity of binding to EGFR-expressing A431 cells. The long-lived cobalt radioisotope Co-57 was used in animal studies. Both Co-57-DOTA-Z(EGFR:2377) and Ga-68-DOTA-Z(EGFR:2377) demonstrated EGFR-specific accumulation in A431 xenografts and EGFR-expressing tissues in mice. Tumour-to-organ ratios for the radiocobalt-labelled DOTA-Z(EGFR:2377) were significantly higher than for the gallium-labelled counterpart already at 3 h after injection. Importantly, Co-57-DOTA-Z(EGFR:2377) demonstrated a tumour-to-liver ratio of 3, which is 7-fold higher than the tumour-to-liver ratio for (68)GaDOTA-Z(EGFR:2377). The results of this study suggest that the positron-emitting cobalt isotope 55Co would be an optimal label for DOTA-Z(EGFR:2377) and further development should concentrate on this radionuclide as a label.

  • 5.
    Garousi, Javad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Andersson, Ken G
    KTH Royal Inst Technol, Div Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Pichl, Marie-Louise
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Ståhl, Stefan
    KTH Royal Inst Technol, Div Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Löfblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Div Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    PET imaging of epidermal growth factor receptor expression in tumours using 89Zr-labelled ZEGFR: 2377 affibody molecules.2016Inngår i: International journal of oncology, ISSN 1791-2423, Vol. 48, nr 4, s. 1325-1332Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Epidermal growth factor receptor (EGFR) is a transmembrane tyrosine kinase receptor, which is overexpressed in many types of cancer. The use of EGFR-targeting monoclonal antibodies and tyrosine-kinase inhibitors improves significantly survival of patients with colorectal, non-small cell lung cancer and head and neck squamous cell carcinoma. Detection of EGFR overexpression provides important prognostic and predictive information influencing management of the patients. The use of radionuclide molecular imaging would enable non-invasive repeatable determination of EGFR expression in disseminated cancer. Moreover, positron emission tomography (PET) would provide superior sensitivity and quantitation accuracy in EGFR expression imaging. Affibody molecules are a new type of imaging probes, providing high contrast in molecular imaging. In the present study, an EGFR-binding affibody molecule (ZEGFR:2377) was site-specifically conjugated with a deferoxamine (DFO) chelator and labelled under mild conditions (room temperature and neutral pH) with a positron-emitting radionuclide 89Zr. The 89Zr-DFO-ZEGFR:2377 tracer demonstrated specific high affinity (160±60 pM) binding to EGFR-expressing A431 epidermoid carcinoma cell line. In mice bearing A431 xenografts, 89Zr-DFO-ZEGFR:2377 demonstrated specific uptake in tumours and EGFR-expressing tissues. The tracer provided tumour uptake of 2.6±0.5% ID/g and tumour-to-blood ratio of 3.7±0.6 at 24 h after injection. 89Zr-DFO-ZEGFR:2377 provides higher tumour-to-organ ratios than anti-EGFR antibody 89Zr-DFO-cetuximab at 48 h after injection. EGFR‑expressing tumours were clearly visualized by microPET using 89Zr-DFO-ZEGFR:2377 at both 3 and 24 h after injection. In conclusion, 89Zr-DFO-ZEGFR:2377 is a potential probe for PET imaging of EGFR-expression in vivo.

  • 6.
    Garousi, Javad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Honarvar, Hadis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Andersson, K.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden..
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Buijs, Jos
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Frejd, Fredrik Y.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala Univ, Uppsala, Sweden..
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Evaluation of Affibody Molecules for Radionuclide Imaging of Carbonic Abhydrase IX Expression In Vivo2016Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 43, s. S428-S428Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 7.
    Garousi, Javad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Honarvar, Hadis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Andersson, Ken G.
    KTH Royal Inst Technol, Sch Biotechnol, Div Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Buijs, Jos
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Ridgeview Instruments AB, SE-74020 Vange, Sweden.
    Löfblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Sch Biotechnol, Div Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Frejd, Fredrik Y.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Affibody AB, SE-17163 Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Comparative evaluation of Affibody molecules for radionuclide imaging of in vivo expression of carbonic anhydrase IX2016Inngår i: Molecular Pharmaceutics, ISSN 1543-8384, E-ISSN 1543-8392, Vol. 13, nr 11, s. 3676-3687Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Overexpression of the enzyme carbonic anhydrase IX (CAIX) is documented for chronically hypoxic malignant tumors as well as for normoxic renal cell carcinoma. Radionuclide molecular imaging of CAIX would be useful for detection of hypoxic areas in malignant tumors, for patients' stratification of CAIX-targeted therapies and for discrimination of primary malignant and benign renal tumors. Earlier, we have reported feasibility of in vivo radionuclide based imaging of CAIX expressing tumors using Affibody molecules, small affinity proteins based on a non-immunoglobulin scaffold. In this study, we compared imaging properties of several anti-CAIX Affibody molecules having identical scaffold parts and competing for the same epitope on CAIX, but having different binding paratopes. Four variants were labeled using residualizing 99mTc and non-residualizing 125I labels. All radiolabeled variants demonstrated high-affinity detection of CAIX-expressing cell line SK-RC-52 in vitro and specific accumulation in SK-RC-52 xenografts in vivo. 125I-labeled conjugates demonstrated much lower radioactivity uptake in kidneys but higher radioactivity concentration in blood compared with 99mTc-labed counterparts. Although all variants cleared rapidly from blood and non-specific compartments, there was noticeably difference in their biodistribution. The best variant for imaging of expression of CAIX- in disseminated cancer was 99mTc-(HE)3-ZCAIX:2 providing tumor uptake of 16.3±0.9 %ID/g and tumor-to-blood ratio of 44±7 at 4 h after injection. For primary renal cell carcinoma, the most promising imaging candidate was 125I-ZCAIX:4 providing tumor-kidney ratio of 2.1±0.5. In conclusion, several clones of scaffold proteins should be evaluated to select the best variant for development of an imaging probe with optimal sensitivity for the intended application.

  • 8.
    Garousi, Javad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Lindbo, S.
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, Stockholm, Sweden..
    Honarvar, Hadis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Velletta, J.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala Univ, Dept Immunol Genet & Pathol, Uppsala, Sweden..
    Hober, S.
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, Stockholm, Sweden..
    Influence of the N-terminal amino acid sequence on imaging properties of In-111-labeled anti-HER2 scaffold protein ADAPT62016Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 43, s. S55-S55Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 9.
    Garousi, Javad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Lindbo, S.
    Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Vorobyeva, Anzhelika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Oroujeni, Maryam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Hober, S.
    Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Selection of the most optimal ADAPT6-based probe for imaging of HER2 using PET and SPECT2018Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 45, s. S77-S78Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 10.
    Garousi, Javad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Lindbo, S.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Astrand, M.
    Nilvebrant, J.
    Buijs, Jos
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Sandström, Mattias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för nuklearmedicin och PET.
    Honarvar, Hadis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Hober, S.
    Development of ADAPT6 as a new scaffold protein for radionuclide molecular imaging2014Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 41, nr S2, s. S309-S309, artikkel-id OP676Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 11.
    Garousi, Javad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Lindbo, Sarah
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Borin, Jesper
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    von Witting, Emma
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Vorobyeva, Anzhelika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Oroujeni, Maryam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Buijs, Jos
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Hober, Sophia
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Comparative evaluation of dimeric and monomeric forms of ADAPT scaffold protein for targeting of HER2-expressing tumours2019Inngår i: European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, ISSN 0939-6411, E-ISSN 1873-3441, Vol. 134, s. 37-48Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    ADAPTs are small engineered non-immunoglobulin scaffold proteins, which have demonstrated very promising features as vectors for radionuclide tumour targeting. Radionuclide imaging of human epidermal growth factor 2 (HER2) expression in vivo might be used for stratification of patients for HER2-targeting therapies. ADAPT6, which specifically binds to HER2, has earlier been shown to have very promising features for in vivo targeting of HER2 expressing tumours. In this study we tested the hypothesis that dimerization of ADAPT6 would increase the apparent affinity to HER2 and accordingly improve tumour targeting. To find an optimal molecular design of dimers, a series of ADAPT dimers with different linkers, -SSSG- (DiADAPT6L1), -(SSSG)(2)- (DiADAPT6L2), and -(SSSG)(3)- (DiADAPT6L3) was evaluated. Dimers in combination with optimal linker lengths demonstrated increased apparent affinity to HER2. The best variants, DiADAPT6L2 and DiADAPT6L3 were site-specifically labelled with In-111 and I-125, and compared with a monomeric ADAPT6 in mice bearing HER2-expressing tumours. Despite higher affinity, both dimers had lower tumour uptake and lower tumour-to-organ ratios compared to the monomer. We conclude that improved affinity of a dimeric form of ADAPT does not compensate the disadvantage of increased size. Therefore, increase of affinity should be obtained by affinity maturation and not by dimerization.

  • 12.
    Garousi, Javad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Lindbo, Sarah
    Honarvar, Hadis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Velletta, Justin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Bogdan, Mitran
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Hober, Sophia
    Influence of the N-Terminal Composition on Targeting Properties of Radiometal-Labeled Anti-HER2 Scaffold Protein ADAPT62016Inngår i: Bioconjugate chemistry, ISSN 1043-1802, E-ISSN 1520-4812, Vol. 27, nr 11, s. 2678-2688Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Radionuclide-imaging-based stratification of patients to targeted therapies makes cancer treatment more personalized and therefore more efficient. Albumin-binding domain derived affinity proteins (ADAPTs) constitute a novel group of imaging probes based on the scaffold of an albumin-binding domain (ABD). To evaluate how different compositions of the N-terminal sequence of ADAPTs influence their biodistribution, a series of human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2)-binding ADAPT6 derivatives with different N-terminal sequences were created: GCH6DANS (2), GC(HE)3DANS (3), GCDEAVDANS (4), and GCVDANS(5). These were compared with the parental variant: GCSS(HE)3DEAVDANS (1). All variants were site-specifically conjugated with a maleimido-derivative of a DOTA chelator and labeled with (111)In. Binding to HER2-expressing cells in vitro, in vivo biodistribution as well as targeting properties of the new variants were compared with properties of the (111)In-labeled parental ADAPT variant 1 ((111)In-DOTA-1). The composition of the N-terminal sequence had an apparent influence on biodistribution of ADAPT6 in mice. The use of a hexahistidine tag in (111)In-DOTA-2 was associated with elevated hepatic uptake compared to the (HE)3-containing counterpart, (111)In-DOTA-3. All new variants without a hexahistidine tag demonstrated lower uptake in blood, lung, spleen, and muscle compared to uptake in the parental variant. The best new variants, (111)In-DOTA-3 and (111)In-DOTA-5, provided tumor uptakes of 14.6 ± 2.4 and 12.5 ± 1.3% ID/g at 4 h after injection, respectively. The tumor uptake of (111)In-DOTA-3 was significantly higher than the uptake of the parental (111)In-DOTA-1 (9.1 ± 2.0% ID/g). The tumor-to-blood ratios of 395 ± 75 and 419 ± 91 at 4 h after injection were obtained for (111)In-DOTA-5 and (111)In-DOTA-3, respectively. In conclusion, the N-terminal sequence composition affects the biodistribution and targeting properties of ADAPT-based imaging probes, and its optimization may improve imaging contrast.

  • 13.
    Garousi, Javad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Lindbo, Sarah
    KTH Royal Inst Technol, Sch Biotechnol, Div Prot Technol, Stockholm, Sweden..
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Buijs, Jos
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Vorobyeva, Anzhelika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Hober, Sophia
    KTH Royal Inst Technol, Sch Biotechnol, Div Prot Technol, Stockholm, Sweden..
    Comparative evaluation of tumor targeting using the anti-HER2 ADAPT scaffold protein labeled at the C-terminus with indium-111 or technetium-99m2017Inngår i: Scientific Reports, ISSN 2045-2322, E-ISSN 2045-2322, Vol. 7, artikkel-id 14780Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    ABD-Derived Affinity Proteins (ADAPTs) is a novel class of engineered scaffold proteins derived from an albumin-binding domain of protein G. The use of ADAPT6 derivatives as targeting moiety have provided excellent preclinical radionuclide imaging of human epidermal growth factor 2 (HER2) tumor xenografts. Previous studies have demonstrated that selection of nuclide and chelator for its conjugation has an appreciable effect on imaging properties of scaffold proteins. In this study we performed a comparative evaluation of the anti-HER2 ADAPT having an aspartate-glutamate-alanine-valine-aspartate-alanine-asparagine-serine (DEAVDANS) N-terminal sequence and labeled at C-terminus with (99)mTc using a cysteine-containing peptide based chelator, glycine-serine-serine-cysteine (GSSC), and a similar variant labeled with In-111 using a maleimido derivative of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) chelator. Both (99)mTc-DEAVDANS-ADAPT6-GSSC and In-111-DEAVDANS-ADAPT6-GSSC-DOTA accumulated specifically in HER2-expressing SKOV3 xenografts. The tumor uptake of both variants did not differ significantly and average values were in the range of 19-21% ID/g. However, there was an appreciable variation in uptake of conjugates in normal tissues that resulted in a notable difference in the tumor-to-organ ratios. The In-111-DOTA label provided 2-6 fold higher tumor-to-organ ratios than (99)mTc-GSSC and is therefore the preferable label for ADAPTs.

  • 14.
    Garousi, Javad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Lindbo, Sarah
    Nilvebrant, Johan
    Åstrand, Mikael
    Buijs, Jos
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Sandström, Mattias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Honarvar, Hadis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Hober, Sophia
    ADAPT, a novel scaffold protein-based probe for radionuclide imaging of molecular targets that are expressed in disseminated cancers2015Inngår i: Cancer Research, ISSN 0008-5472, E-ISSN 1538-7445, Vol. 75, nr 20, s. 4364-4371Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Small engineered scaffold proteins have attracted attention as probes for radionuclide-based molecular imaging. One class of these imaging probes, termed ABD-Derived Affinity ProTeins (ADAPT), have been created using the albumin-binding domain (ABD) of streptococcal protein G as a stable protein scaffold. In this study, we report the development of a clinical lead probe termed ADAPT6 that binds HER2, an oncoprotein overexpressed in many breast cancers that serves as a theranostic biomarker for several approved targeting therapies. Surface-exposed amino acids of ABD were randomized to create a combinatorial library enabling selection of high affinity binders to various proteins. Further, ABD was engineered to rapidly purify ADAPT6, eradicate its binding to albumin and enable rapid blood clearance. Incorporation of a unique cysteine allowed site-specific conjugation to a maleimido derivative of a DOTA chelator, enabling radionuclide labeling, 111In for SPECT imaging and 68Ga for PET imaging. Pharmacological studies in mice demonstrated that the fully engineered molecule 111In/68Ga-DOTA-(HE)3-ADAPT6 was specifically bound and taken up by HER2-expressing tumors, with a high tumor-to-normal tissue ratio in xenograft models of human cancer. Unbound tracer underwent rapid renal clearance followed by high renal reabsorption. HER2-expressing xenografts were visualized by gamma-camera or PET by one hour post-infusion. PET experiments demonstrated feasibility for discrimination of xenografts with high or low HER2 expression. Our results offer a preclinical proof of concept for the use of ADAPT probes for non-invasive in vivo imaging.

  • 15.
    Honarvar, Hadis
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Gunneriusson, E.
    Hoiden-Guthenberg, I.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Widström, Charles
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Avdelningen för sjukhusfysik.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Frejd, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Imaging of CAIX-expressing xenografts in vivo using 99mTc-HEHEHE-Z09781 Affibody molecule2014Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 41, nr S2, s. S176-S176, artikkel-id OP071Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 16.
    Lindbo, S.
    et al.
    Royal Inst Technol KTH, Stockholm, Sweden..
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Astrand, M.
    Royal Inst Technol KTH, Stockholm, Sweden..
    Honarvar, Hadis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Hober, S.
    Royal Inst Technol KTH, Stockholm, Sweden..
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Influence of Histidine-Containing Tags on Biodistribution of Radiolabelled ADAPT-Based Imaging Probes2015Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 42, nr S1, s. S100-S100Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 17.
    Lindbo, Sarah
    et al.
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Buijs, Jos
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Hober, Sofia
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Radionuclide tumor targeting using ADAPT scaffold proteins: aspects of label positioning and residualizing properties of the label2018Inngår i: Journal of Nuclear Medicine, ISSN 0161-5505, E-ISSN 1535-5667, Vol. 59, nr 1, s. 93-99Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Visualization of cancer-associated alterations of molecular phenotype using radionuclide imaging is a noninvasive approach to stratifying patients for targeted therapies. The engineered albumin-binding domain-derived affinity protein (ADAPT) is a promising tracer for radionuclide molecular imaging because of its small size (6.5 kDa), which satisfies the precondition for efficient tumor penetration and rapid clearance. Previous studies demonstrated that the human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2)-targeting ADAPT6 labeled with radiometals at the N terminus is able to image HER2 expression in xenografts a few hours after injection. The aim of this study was to evaluate whether the use of a non-residualizing label or placement of the labels at the C terminus would further improve the targeting properties of ADAPT6. Methods: Two constructs, Cys(2)-ADAPT6 and Cys(59)-ADAPT6, having the (HE)(3)DANS sequence at the N terminus were produced and site-specifically labeled using In-111-DOTA or I-125-iodo-((4-hydroxyphenyl) ethyl) maleimide (HPEM). The conjugates were compared in vitro and in vivo. HER2-targeting properties and biodistribution were evaluated in BALB/C nu/nu mice bearing ovarian carcinoma cell (SKOV-3) xenografts. Results: Specific HER2 binding and high affinity were preserved after labeling. Both Cys(2)-ADAPT6 and Cys59-ADAPT6 were internalized slowly by HER2-expressing cancer cells. Depending on the label position, uptake at 4 h after injection varied from 10% to 22% of the injected dose per gram of tumor tissue. Regardless of terminus position, the I-125-HPEM label provided more than 140-fold lower renal uptake than the In-111-DOTA label at 4 after injection. The tumor-to-organ ratios were, in contrast, higher for both of the (111)InDOTA- labeled ADAPT variants in other organs. Tumor-to-blood ratios for In-111-labeled Cys(2)-ADAPT6 and Cys(59)-ADAPT6 did not differ significantly (250-280), but In-111-DOTA-Cys(59)-ADAPT6 provided significantly higher tumor-to-lung, tumor-to-liver, tumor-to-spleen, and tumor-to-muscle ratios. Radioiodinated variants had similar tumor-to-organ ratios, but I-125-HPEM-Cys(59)-ADAPT6 had significantly higher tumor uptake and a higher tumor-to-kidney ratio. Conclusion: Residualizing properties of the label strongly influence the targeting properties of ADAPT6. The position of the radiolabel influences targeting as well, although to a lesser extent. Placement of a label at the C terminus yields the best biodistribution features for both radiometal and radiohalogen labels. Low renal retention of the radioiodine label creates a precondition for radionuclide therapy using I-131-labeled HPEM-Cys(59)-ADAPT6.

  • 18.
    Lindbo, Sarah
    et al.
    School of Engineering in Chemistry, Biotechnology and Health (CBH), Division of Protein Science, KTH Royal Institute of Technology, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Vorobyeva, Anzhelika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Oroujeni, Maryam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Hober, Sophia
    School of Engineering in Chemistry, Biotechnology and Health (CBH), Division of Protein Science, KTH Royal Institute of Technology, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Optimized Molecular Design of ADAPT-Based HER2-Imaging Probes Labeled with 111In and 68Ga2018Inngår i: Molecular Pharmaceutics, ISSN 1543-8384, E-ISSN 1543-8392, Vol. 15, nr 7, s. 2674-2683Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Radionuclide molecular imaging is a promising tool for visualization of cancer associated molecular abnormalities in vivo and stratification of patients for specific therapies. ADAPT is a new type of small engineered proteins based on the scaffold of an albumin binding domain of protein G. ADAPTs have been utilized to select and develop high affinity binders to different proteinaceous targets. ADAPT6 binds to human epidermal growth factor 2 (HER2) with low nanomolar affinity and can be used for its in vivo visualization. Molecular design of 111In-labeled anti-HER2 ADAPT has been optimized in several earlier studies. In this study, we made a direct comparison of two of the most promising variants, having either a DEAVDANS or a (HE)3DANS sequence at the N-terminus, conjugated with a maleimido derivative of DOTA to a GSSC amino acids sequence at the C-terminus. The variants (designated DOTA-C59-DEAVDANS-ADAPT6-GSSC and DOTA-C61-(HE)3DANS-ADAPT6-GSSC) were stably labeled with 111In for SPECT and 68Ga for PET. Biodistribution of labeled ADAPT variants was evaluated in nude mice bearing human tumor xenografts with different levels of HER2 expression. Both variants enabled clear discrimination between tumors with high and low levels of HER2 expression. 111In-labeled ADAPT6 derivatives provided higher tumor-to-organ ratios compared to 68Ga-labeled counterparts. The best performing variant was DOTA-C61-(HE)3DANS-ADAPT6-GSSC, which provided tumor-to-blood ratios of 208 ± 36 and 109 ± 17 at 3 h for 111In and 68Ga labels, respectively.

  • 19.
    Lindbo, Sarah
    et al.
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Åstrand, Mikael
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Honarvar, Hadis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Hober, Sophia
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Influence of Histidine-Containing Tags on the Biodistribution of ADAPT Scaffold Proteins.2016Inngår i: Bioconjugate chemistry, ISSN 1043-1802, E-ISSN 1520-4812, Vol. 27, nr 3, s. 716-726Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Engineered scaffold proteins (ESP) are high-affinity binders that can be used as probes for radionuclide imaging. Histidine-containing tags enable both efficient purification of ESP and radiolabeling with (99m)Tc(CO)3. Earlier studies demonstrated that the use of a histidine-glutamate-histidine-glutamate-histidine-glutamate (HE)3-tag instead of the commonly used hexahistidine (H6)-tag reduces hepatic uptake of radiolabeled ESP and short peptides. Here, we investigated the influence of histidine-containing tags on the biodistribution of a novel type of ESP, ADAPTs. A series of anti-HER2 ADAPT probes having H6- or (HE)3-tags in the N-termini were prepared. The constructs, (HE)3-ADAPT6 and H6-ADAPT6, were labeled with two different nuclides, (99m)Tc or (111)In. The labeling with (99m)Tc(CO)3 utilized the histidine-containing tags, while (111)In was attached through a maleimido derivative of DOTA conjugated to the N-terminus. For (111)In-labeled ADAPTs, the use of (HE)3 provided a significantly (p < 0.05) lower hepatic uptake at 1 h after injection, but there was no significant difference in hepatic uptake of (111)In-(HE)3-ADAPT6 and H6-ADAPT6 at later time points. Interestingly, in the case of (99m)Tc, (99m)Tc(CO)3-H6-ADAPT6 provided significantly (p < 0.05) lower uptake in a number of normal tissues and was more suitable as an imaging probe. Thus, the influence of histidine-containing tags on the biodistribution of the novel ADAPT scaffold proteins was different compared to its influence on other ESPs studied so far. Apparently, the effect of a histidine-containing tag on the biodistribution is highly dependent on the scaffold composition of the ESP.

  • 20.
    Liu, Hao
    et al.
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Roslagstullsbacken 21, S-11417 Stockholm, Sweden.
    Lindbo, Sarah
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Roslagstullsbacken 21, S-11417 Stockholm, Sweden.
    Ding, Haozhong
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Roslagstullsbacken 21, S-11417 Stockholm, Sweden.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Hober, Sophia
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Roslagstullsbacken 21, S-11417 Stockholm, Sweden.
    Graslund, Torbjorn
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Roslagstullsbacken 21, S-11417 Stockholm, Sweden.
    Potent and specific fusion toxins consisting of a HER2-binding, ABD-derived affinity protein, fused to truncated versions of Pseudomonas exotoxin A2019Inngår i: International Journal of Oncology, ISSN 1019-6439, Vol. 55, nr 1, s. 309-319Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Fusion toxins consisting of an affinity protein fused to toxic polypeptides derived from Pseudomonas exotoxin A (ETA) are promising agents for targeted cancer therapy. In this study, we examined whether fusion toxins consisting of an albumin binding domain-derived affinity protein (ADAPT) interacting with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), coupled to the ETA-derived polypeptides PE38X8 or PE25, with or without an albumin binding domain (ABD) for half-life extension, can be used for specific killing of HER2-expressing cells. The fusion toxins could easily be expressed in a soluble form in Escherichia coli and purified to homogeneity. All constructs had strong affinity for HER2 (K-D 10 to 26 nM) and no tendency for aggregation could be detected. The fusion toxins including the ABD showed strong interaction with human and mouse serum albumin [equilibrium dissociation constant (K-D) 1 to 3 nM and 2 to 10 nM, respectively]. The in vitro investigation of the cytotoxic potential revealed IC50-values in the picomolar range for cells expressing high levels of HER2. The specificity was also demonstrated, by showing that free HER2 receptors on the target cells are required for fusion toxin activity. In mice, the fusion toxins containing the ABD exhibited an appreciably longer time in circulation. The uptake was highest in liver and kidney. Fusion with PE25 was associated with the highest hepatic uptake. Collectively, the results suggest that fusion toxins consisting of ADAPTs and ETA-derivatives are promising agents for targeted cancer therapy.

  • 21.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Andersson, Ken Gosta
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Lindström, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Rosestedt, Maria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Stahl, Stefan
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Löfblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Affibody-mediated imaging of EGFR expression in prostate cancer using radiocobalt-labeled DOTA-Z(EGFR:2377)2019Inngår i: Oncology Reports, ISSN 1021-335X, E-ISSN 1791-2431, Vol. 41, nr 1, s. 534-542Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The epidermal growth factor receptor (EGFR) is often overexpressed during prostate cancer (PCa) progression towards androgen-independence after hormone therapy, but the overexpression is lower than in other types of cancers. Despite the low expression, EGFR has emerged as a promising therapeutic target for patients with castration-resistant PCa. Non-invasive methods for determination of EGFR expression in PCa can serve for patient stratification and therapy response monitoring. Radionuclide imaging probes based on affibody molecules (7 kDa) provide high contrast imaging of cancer-associated molecular targets. We hypothesized that the anti-EGFR affibody molecule DOTA-Z(EGFR:2377) labeled with Co-55 (positron-emitter, T1/2=17.5 h) would enable imaging of EGFR expression in PCa xenografts. The human PCa cell line DU-145 was used for in vitro and in vivo experiments and Co-57 was used as a surrogate for Co-55 in the present study. Binding of Co-57-DOTA-Z(EGFR:2377) to EGFR-expressing xenografts was saturable with anti-EGFR monoclonal antibody cetuximab, which would motivate the use of this tracer for monitoring the receptor occupancy during treatment. A significant dose-dependent difference in radioactivity accumulation in tumors and normal organs was observed when the biodistribution was studied 3 h after the injection of 10 and 35 mu g of Co-57-DOTA-Z(EGFR:2377): At lower doses the tumor uptake was 2-fold higher although tumor-to-organ ratios were not altered. For clinically relevant organs for PCa, tumor-to-organ ratios increased with time, and at 24 h pi were 2.2 +/- 0.5 for colon, 7 +/- 2 for muscle, and 4.0 +/- 0.7 for bones. Small animal SPECT/CT images confirmed the capacity of radiocobalt labeled DOTA-Z(EGFR:2377) to visualize EGFR expression in PCa. In conclusion, the present study demonstrated the feasibility of using the radiocobalt labeled anti-EGFR affibody conjugate Z(EGFR:2377) as an imaging agent for in vivo visualization of low EGFR-expressing tumors, like PCa, and for monitoring of receptor occupancy during cetuximab therapy as well as the importance of optimal dosing in order to achieve higher sensitivity molecular imaging.

  • 22.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Rosestedt, Maria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Lindström, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Andersson, K. G.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Ståhl, S.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Löfblom, J.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Radiocobalt-labeled anti-HER1 affibody molecule DOTA-Z(EGFR:2377) for imaging of low HER1 expression in prostate cancer pre-clinical model2017Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 44, s. S145-S145Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 23.
    Oroujeni, Maryam
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Anderson, K. G.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Vorobyeva, Anzhelika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Steinhardt, X.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Ståhl, S.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Löfblom, J.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Influence of composition of cysteine-containing peptide based chelators on biodistribution of Tc-99m-labelled anti-EGFR affibody molecules2017Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 44, s. S347-S348Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 24.
    Oroujeni, Maryam
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Andersson, K.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden..
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Löfblom, J.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden..
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Imaging of EGFR Expression Using 99mTC-Labelled ZEGFR:2377 Affibody Molecule2016Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 43, s. S238-S238Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 25.
    Oroujeni, Maryam
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Andersson, Ken G.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Steinhardt, Xenia
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Stockholm, Sweden..
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Vorobyeva, Anzhelika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Löfblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Stockholm, Sweden..
    Influence of composition of cysteine-containing peptide-based chelators on biodistribution of 99mTc-labeled anti-EGFR affibody molecules2018Inngår i: Amino Acids, ISSN 0939-4451, E-ISSN 1438-2199, Vol. 50, nr 8, s. 981-994Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Epidermal growth factor receptor (EGFR) is overexpressed in a number of cancers and is the molecular target for several anti-cancer therapeutics. Radionuclide molecular imaging of EGFR expression should enable personalization of anti-cancer treatment. Affibody molecule is a promising type of high-affinity imaging probes based on a non-immunoglobulin scaffold. A series of derivatives of the anti-EGFR affibody molecule ZEGFR:2377, having peptide-based cysteine-containing chelators for conjugation of Tc-99m, was designed and evaluated. It was found that glutamate-containing chelators Gly-Gly-Glu-Cys (GGEC), Gly-Glu-Glu-Cys (GEEC) and Glu-Glu-Glu-Cys (EEEC) provide the best labeling stability. The glutamate containing conjugates bound to EGFR-expressing cells specifically and with high affinity. Specific targeting of EGFR-expressing xenografts in mice was demonstrated. The number of glutamate residues in the chelator had strong influence on biodistribution of radiolabeled affibody molecules. Increase of glutamate content was associated with lower uptake in normal tissues. The Tc-99m-labeled variant containing the EEEC chelator provided the highest tumor-to-organ ratios. In conclusion, optimizing the composition of peptide-based chelators enhances contrast of imaging of EGFR-expression using affibody molecules.

  • 26.
    Oroujeni, Maryam
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Andersson, K.
    Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Löfblom, J.
    Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala Univ, Uppsala, Sweden.
    Comparative evaluation of anti-EFGR affibody molecules labelled with gallium-68 and zirconium-89 using desferrioxamine B as a chelator2018Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 45, nr Supplement 1, s. S674-S675Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 27.
    Oroujeni, Maryam
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Andersson, Ken G.
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Lofblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Preclinical Evaluation of [Ga-68]Ga-DFO-ZEGFR:2377: A Promising Affibody-Based Probe for Noninvasive PET Imaging of EGFR Expression in Tumors2018Inngår i: CELLS, E-ISSN 2073-4409, Vol. 7, nr 9, artikkel-id 141Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Radionuclide imaging of epidermal growth factor receptor (EGFR) expression in tumors may stratify patients for EGFR-targeting therapies and predict response or resistance to certain treatments. Affibody molecules, which are nonimmunoglobulin scaffold proteins, have a high potential as probes for molecular imaging. In this study, maleimido derivative of desferrioxamine B (DFO) chelator was site-specifically coupled to the C-terminal cysteine of the anti-EGFR affibody molecule ZEGFR:2377, and the DFO-ZEGFR:2377 conjugate was labeled with the generator-produced positron-emitting radionuclide Ga-68. Stability, specificity of binding to EGFR-expressing cells, and processing of [Ga-68]Ga-DFO-ZEGFR:2377 by cancer cells after binding were evaluated in vitro. In vivo studies were performed in nude mice bearing human EGFR-expressing A431 epidermoid cancer xenografts. The biodistribution of [Ga-68]Ga-DFO-ZEGFR:2377 was directly compared with the biodistribution of [Zr-89]Zr-DFO-ZEGFR:2377. DFO-ZEGFR:2377 was efficiently (isolated yield of 73 +/- 3%) and stably labeled with Ga-68. Binding of [Ga-68]Ga-DFO-ZEGFR:2377 to EGFR-expressing cells in vitro was receptor-specific and proportional to the EGFR expression level. In vivo saturation experiment demonstrated EGFR-specific accumulation of [Ga-68]Ga-DFO-ZEGFR:2377 in A431 xenografts. Compared to [Zr-89]Zr-DFO-ZEGFR:2377, [Ga-68]Ga-DFO-ZEGFR:2377 demonstrated significantly (p < 0.05) higher uptake in tumors and lower uptake in spleen and bones. This resulted in significantly higher tumor-to-organ ratios for [Ga-68]Ga-DFO-ZEGFR:2377. In conclusion, [Ga-68]Ga-DFO-ZEGFR:2377 is a promising probe for imaging of EGFR expression.

  • 28.
    Podiyan, Oommen
    et al.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - Ångström, Polymerkemi.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - Ångström, Polymerkemi.
    Sloff, Marije
    Varghese, Oommen
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - Ångström, Polymerkemi.
    Tailored Doxorubicin-Hyaluronan Conjugate as a Potent Anticancer Glyco-Drug: An Alternative to Prodrug Approach2014Inngår i: Macromolecular Bioscience, ISSN 1616-5187, E-ISSN 1616-5195, Vol. 14, nr 3, s. 327-333Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Releasibility of doxorubicin from drug-conjugates is believed to be a prerequisite for its anti- cancer activity. Here, a new glyco-drug approach that circumvents the releasibility restriction is reported, opening a new possibility to design efficient, target specific drug delivery system. It is discovered that stable amide coupling of doxorubicin (DOX) tohyaluronan (HA) shows dose dependent cytotoxicity to CD44 positive human coloncancer cells (HCT116) as compared to human breast cancer cells(MCF-7) and mouse fibroblast cells (NIH-3T3), which express less CD44 receptor. This direct conjugation approach is an easy scalable strategy that could be adopted to design innocuous anti-tumor nanoparticle formulations.

  • 29.
    Summer, D
    et al.
    Department of Nuclear Medicine, Medical University Innsbruck, Anichstrasse 35, A-6020 Innsbruck, Austria.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Oroujeni, Maryam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Andersson, K. G.
    Division of Protein Technology, KTH Royal Institute of Technology, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Vorobyeva, Anzhelika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Löfblom, J.n
    Division of Protein Technology, KTH Royal Institute of Technology, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Decristoforo, C
    Department of Nuclear Medicine, Medical University Innsbruck, Anichstrasse 35, A-6020 Innsbruck, Austria.
    PP15 89Zr-Siderophore-Affibody conjugates for imaging EGFR expression2018Inngår i: EJNMMI Research, ISSN 2191-219X, E-ISSN 2191-219X, Vol. 8, nr S1, artikkel-id 5Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    Aim: Zirconium-89 has gained great interest for PET, when imaging at late time points is required. Desferrioxamine B (DFO), is mostly used for this radionuclide as bifunctional chelator (BFC) and we recently reported on fusarinine C (FSC) with similar zirconium-89 complexing properties but potentially higher stability related to its cyclic structure. This study reports on the comparison of FSC and DFO as BFCs for 89Zr labelling of the affibody ZEGFR:2377 targeting Epidermal Growth Factor Receptors (EGFR).

    Methods: FSC-ZEGFR:2377 and DFO-ZEGFR:2377 were evaluated regarding labeling, in vitro stability, specificity, cell uptake, receptor affinity, biodistribution and microPET-CT imaging.

    Results: Both conjugates showed increased labelling yields at elevated temperature (85°C). Both conjugates revealed remarkable specificity, affinity and slow cell-line dependent internalisation. Labeling at 85°C showed comparable results in A431 tumor xenografted mice with minor differences regarding blood clearance, tumor and liver uptake but clear improvement as compared to 89Zr-DFO-ZEGFR:2377, labeled at room temperature, which was confirmed by MicroPET-CT imaging.

    Conclusion: We were able to show that FSC is a suitable alternative to DFO for labeling of biomolecules with zirconium-89. Furthermore our findings indicate that 89Zr- labeling of DFO conjugates at higher temperature reduces off-chelate binding leading to significantly improved tumor-to-organ ratios and therefore enhancing image contrast.

  • 30.
    Summer, Dominik
    et al.
    Med Univ Innsbruck, Dept Nucl Med, Anichstr 35, A-6020 Innsbruck, Austria..
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Oroujeni, Maryam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Andersson, Ken G.
    KTH Royal Inst Technol, Div Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden..
    Vorobyeva, Anzhelika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Löfblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Div Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden..
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Decristoforo, Clemens
    Med Univ Innsbruck, Dept Nucl Med, Anichstr 35, A-6020 Innsbruck, Austria..
    Cyclic versus Noncyclic Chelating Scaffold for Zr-89-Labeled ZEGFR:2377 Affibody Bioconjugates Targeting Epidermal Growth Factor Receptor Overexpression2018Inngår i: Molecular Pharmaceutics, ISSN 1543-8384, E-ISSN 1543-8392, Vol. 15, nr 1, s. 175-185Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Zirconium-89 is an emerging radionuclide for positron emission tomography (PET) especially for biomolecules with slow e pharmacokinetics as due to its longer half-life, in comparison to fluorine 18 and gallium-68, imaging at late time points is feasible. Desferrioxamine B (DFO), a linear bifunctional chelator (BFC) is mostly used for this radionuclide so far but shows limitations regarding stability. Our group recently reported on fusarinine C (FSC) with similar zirconium-89 complexing properties but potentially higher stability related to its cyclic structure. This study was designed to compare FSC and DFO head-to head as bifunctional chelators for "Zr-radiolabeled EGFR-targeting ZEGFR:2377 affibody bioconjugates. FSC-ZEGFR:2377 and DFOZEGFR:2377 were evaluated regarding radiolabeling, in vitro stability, specificity, cell uptake, receptor affinity, biodistribution, and microPET-CT imaging. Both conjugates were efficiently labeled with zirconium-89 at room temperature but radiochemical yields increased substantially at elevated temperature, 85 degrees C. Both 89Zr-FSC-ZEGFR:2377 and Zr-89-DFO-ZEGFR:2377 revealed remarkable specificity, affinity and slow cell-line dependent internalization. Radiolabeling at 85 degrees C showed comparable results in A431 tumor xenografted mice with minor differences regarding blood clearance, tumor and liver uptake. In comparison 89ZrDFO-ZEGFR:2377, radiolabeled at room temperature, showed a significant difference regarding tumor-to-organ ratios. MicroPET-CT imaging studies of Zr-89-FSC-ZEGFR:2377 as well as Zr-89-DFO-ZEGFR:2377 confirmed these findings. In summary we were able to show that FSC is a suitable alternative to DFO for radiolabeling of biomolecules with zirconium-89. Furthermore, our findings indicate that Zr-89-radiolabeling of DFO conjugates at higher temperature reduces off-chelate binding leading to significantly improved tumor-to-organ ratios and therefore enhancing image contrast.

  • 31.
    Tolmachev, Vladimir
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Grönroos, Tove J
    Turku PET Centre, University of Turku, Turku, Finland; MediCity Research Laboratory, University of Turku, Turku, Finland; Department of Oncology and Radiotherapy, Turku University Hospital, Turku, Finland.
    Yim, Cheng-Bin
    Turku PET Centre, University of Turku, Turku, Finland; Turku PET Centre, Åbo Akademi University, Turku, Finland.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Yue, Ying
    Department of Protein Science, KTH Royal Institute of Technology, Stockholm, Sweden.
    Grimm, Sebastian
    Department of Protein Science, KTH Royal Institute of Technology, Stockholm, Sweden.
    Rajander, Johan
    Turku PET Centre, Åbo Akademi University, Turku, Finland.
    Perols, Anna
    Department of Protein Science, KTH Royal Institute of Technology, Stockholm, Sweden.
    Haaparanta-Solin, Merja
    Turku PET Centre, University of Turku, Turku, Finland; Department of Chemistry, University of Turku, Turku, Finland.
    Solin, Olof
    Turku PET Centre, University of Turku, Turku, Finland; Turku PET Centre, Åbo Akademi University, Turku, Finland; Department of Chemistry, University of Turku, Turku, Finland.
    Ferdani, Riccardo
    Washington University, St. Louis, MO, USA.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Anderson, Carolyn J
    Departments of Medicine, Radiology, Bioengineering and Pharmacology & Chemical Biology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, 15203, USA.
    Karlström, Amelie Eriksson
    Department of Protein Science, KTH Royal Institute of Technology, Stockholm, Sweden.
    Molecular design of radiocopper-labelled Affibody molecules2018Inngår i: Scientific Reports, ISSN 2045-2322, E-ISSN 2045-2322, Vol. 8, nr 1, artikkel-id 6542Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Cu-CB-TE2A-GEEE-ZHER2:342 was 16 ± 6%ID/g and tumor-to-blood ratio was 181 ± 52. In conclusion, a combination of the cross-bridged CB-TE2A chelator and Gly-Glu-Glu-Glu spacer is preferable for radiocopper labelling of Affibody molecules and, possibly, other scaffold proteins having high renal re-absorption.

  • 32.
    Tolmachev, Vladimir
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Yim, C.
    Turku PET Ctr, Turku, Finland.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Yue, Y.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Grimm, S.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Rajander, J.
    Turku PET Ctr, Turku, Finland.
    Perols, A.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Haaparanta-Solin, M.
    Turku PET Ctr, Turku, Finland.
    Grönroos, T. J.
    Turku PET Ctr, Turku, Finland.
    Solin, O.
    Turku PET Ctr, Turku, Finland.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Anderson, C.
    Univ Pittsburgh, Pittsburgh, PA USA.
    Karlström, A. Eriksson
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Optimal molecular design of radiocopper-labelled affibody molecules2017Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 44, s. S549-S549Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 33.
    von Witting, Emma
    et al.
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Lindbo, Sarah
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Vorobyeva, Anzhelika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Oroujeni, Maryam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Hober, Sophia
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Selection of the optimal macrocyclic chelators for labeling with 111In and 68Ga improves contrast of HER2 imaging using engineered scaffold protein ADAPT62019Inngår i: European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, ISSN 0939-6411, E-ISSN 1873-3441, Vol. 140, s. 109-120Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Radionuclide molecular imaging is a promising tool that becomes increasingly important as targeted cancer therapies are developed. To ensure an effective treatment, a molecular stratification of the cancer is a necessity. To accomplish this, visualization of cancer associated molecular abnormalities in vivo by molecular imaging is the method of choice. ADAPTs, a novel type of small protein scaffold, have been utilized to select and develop high affinity binders to different proteinaceous targets. One of these binders, ADAPT6 selectively interacts with human epidermal growth factor 2 (HER2) with low nanomolar affinity and can therefore be used for its in vivo visualization. Molecular design and optimization of labeled anti-HER2 ADAPT has been explored in several earlier studies, showing that small changes in the scaffold affect the biodistribution of the domain. In this study, we evaluate how the biodistribution properties of ADAPT6 is affected by the commonly used maleimido derivatives of the macrocyclic chelators NOTA, NODAGA, DOTA and DOTAGA with the aim to select the best variants for SPECT and PET imaging. The different conjugates were labeled with 111In for SPECT and 68Ga for PET. The acquired data show that the combination of a radionuclide and a chelator for its conjugation has a strong influence on the uptake of ADAPT6 in normal tissues and thereby gives a significant variation in tumor-toorgan ratios. Hence, it was concluded that the best variant for SPECT imaging is 111In-(HE)3DANS-ADAPT6-GSSC-DOTA while the best variant for PET imaging is 68Ga-(HE)3DANS-ADAPT6-GSSC-NODAGA.

  • 34.
    Vorobyeva, Anzhelika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Schulga, Alexey
    Russian Acad Sci, Shemyakin & Ovchinnikov Inst Bioorgan Chem, Mol Immunol Lab, Moscow, Russia.
    Konovalova, Elena
    Russian Acad Sci, Shemyakin & Ovchinnikov Inst Bioorgan Chem, Mol Immunol Lab, Moscow, Russia.
    Guler, Rezan
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, Stockholm, Sweden.
    Lofblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, Stockholm, Sweden.
    Sandström, Mattias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Chernov, Vladimir
    Russian Acad Sci, Tomsk Natl Res Med Ctr, Canc Res Inst, Nucl Med Dept, Tomsk, Russia.
    Bragina, Olga
    Russian Acad Sci, Tomsk Natl Res Med Ctr, Canc Res Inst, Nucl Med Dept, Tomsk, Russia.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Deyev, Sergey M.
    Russian Acad Sci, Shemyakin & Ovchinnikov Inst Bioorgan Chem, Mol Immunol Lab, Moscow, Russia;Natl Res Tomsk Polytech Univ, Tomsk, Russia;Natl Res Nucl Univ MEPhI, Inst Engn Phys Biomed PhysBio, Bionanophoton Lab, Moscow, Russia.
    Optimal composition and position of histidine-containing tags improves biodistribution of Tc-99m-labeled DARP in G32019Inngår i: Scientific Reports, ISSN 2045-2322, E-ISSN 2045-2322, Vol. 9, artikkel-id 9405Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Radionuclide molecular imaging of HER2 expression in disseminated cancer enables stratification of patients for HER2-targeted therapies. DARP in G3, a small (14 kDa) engineered scaffold protein, is a promising probe for imaging of HER2. We hypothesized that position (C- or N-terminus) and composition (hexahistidine or (HE)(3)) of histidine-containing tags would influence the biodistribution of [Tc-99m]Tc(CO)(3)-labeled DARP in G3. To test the hypothesis, G3 variants containing tags at N-terminus (H-6-G3 and (HE)(3)-G3) or at C-terminus (G3-H-6 and G3-(HE)(3)) were labeled with [Tc-99m]Tc(CO)(3). Labeling yield, label stability, specificity and affinity of the binding to HER2, biodistribution and tumor targeting properties of these variants were compared side-by-side. There was no substantial influence of position and composition of the tags on binding of [Tc-99m]Tc(CO)(3)-labeled variants to HER2. The specificity of HER2 targeting in vivo was confirmed. The tumor uptake in BALB/c nu/nu mice bearing SKOV3 xenografts was similar for all variants. On the opposite, there was a strong influence of the tags on uptake in normal tissues. The tumor-to-liver ratio for [Tc-99m]Tc(CO)(3)-(HE)(3)-G3 was three-fold higher compared to the hexahistidine-tag containing variants. Overall, [Tc-99m]Tc(CO)(3)-(HE)(3)-G3 variant provided the highest tumor-to-lung, tumor-to-liver, tumor-to-bone and tumor-to-muscle ratios, which should improve sensitivity of HER2 imaging in these common metastatic sites.

  • 35.
    Vorobyeva, Anzhelika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Schulga, Alexey
    Russian Acad Sci, Shemyakin & Ovchinnikov Inst Bioorgan Chem, Mol Immunol Lab, Moscow 117997, Russia.
    Konovalova, Elena
    Russian Acad Sci, Shemyakin & Ovchinnikov Inst Bioorgan Chem, Mol Immunol Lab, Moscow 117997, Russia.
    Güler, Rezan
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Rinne, Sara S.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Löfblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Deyev, Sergey
    Russian Acad Sci, Shemyakin & Ovchinnikov Inst Bioorgan Chem, Mol Immunol Lab, Moscow 117997, Russia;Natl Res Nucl Univ MEPhI, Inst Engn Phys Biomed PhysBio, Bionanophoton Lab, Moscow 115409, Russia;Russian Acad Sci, Tomsk Natl Res Med Ctr, Canc Res Inst, Nucl Med Dept, Tomsk 634050, Russia.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Comparison of tumor-targeting properties of directly and indirectly radioiodinated designed ankyrin repeat protein (DARPin) G3 variants for molecular imaging of HER22019Inngår i: International Journal of Oncology, ISSN 1019-6439, Vol. 54, nr 4, s. 1209-1220Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Evaluation of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) expression levels in breast and gastroesophageal cancer is used for the stratification of patients for HER2-targeting therapies. The use of radionuclide molecular imaging may facilitate such evaluation in a non-invasive way. Designed ankyrin repeat proteins (DARPins) are engineered scaffold proteins with high potential as probes for radionuclide molecular imaging. DARPin G3 binds with high affinity to HER2 and may be used to visualize this important therapeutic target. Studies on other engineered scaffold proteins have demonstrated that selection of the optimal labeling approach improves the sensitivity and specificity of radionuclide imaging. The present study compared two methods of labeling G3, direct and indirect radioiodination, to select an approach providing the best imaging contrast. G3-H-6 was labeled with iodine-124, iodine-125 and iodine-131 using a direct method. A novel construct bearing a C-terminal cysteine, G3-GGGC, was site-specifically labeled using [I-125]I-iodo-[(4-hydroxyphenyl)ethyl]maleimide (HPEM). The two radiolabeled G3 variants preserved binding specificity and high affinity to HER2-expressing cells. The specificity of tumor targeting in vivo was demonstrated. Biodistribution comparison of [I-131]I-G3-H-6 and [I-125]I-HPEM-G3-GGGC in mice, bearing HER2-expressing SKOV3 xenografts, demonstrated an appreciable contribution of hepatobiliary excretion to the clearance of [I-125]I-HPEM-G3-GGGC and a decreased tumor uptake compared to [I-131]I-G3-H-6. The direct label provided higher tumor-to-blood and tumor-to-organ ratios compared with the indirect label at 4 h post-injection. The feasibility of high contrast PET/CT imaging of HER2 expression in SKOV3 xenografts in mice using [I-124]I-G3-H-6 was demonstrated. In conclusion, direct radioiodination is the preferable approach for labeling DARPin G3 with iodine-123 and iodine-124 for clinical single photon emission computed tomography and positron emission tomography imaging.

1 - 35 of 35
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf