uu.seUppsala universitets publikationer
Ändra sökning
Avgränsa sökresultatet
1 - 16 av 16
RefereraExporteraLänk till träfflistan
Permanent länk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Träffar per sida
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Författare A-Ö
  • Författare Ö-A
  • Titel A-Ö
  • Titel Ö-A
  • Publikationstyp A-Ö
  • Publikationstyp Ö-A
  • Äldst först
  • Nyast först
  • Skapad (Äldst först)
  • Skapad (Nyast först)
  • Senast uppdaterad (Äldst först)
  • Senast uppdaterad (Nyast först)
  • Disputationsdatum (tidigaste först)
  • Disputationsdatum (senaste först)
  • Standard (Relevans)
  • Författare A-Ö
  • Författare Ö-A
  • Titel A-Ö
  • Titel Ö-A
  • Publikationstyp A-Ö
  • Publikationstyp Ö-A
  • Äldst först
  • Nyast först
  • Skapad (Äldst först)
  • Skapad (Nyast först)
  • Senast uppdaterad (Äldst först)
  • Senast uppdaterad (Nyast först)
  • Disputationsdatum (tidigaste först)
  • Disputationsdatum (senaste först)
Markera
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 1.
    Andrae, Johanna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Gouveia, Leonor
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Gallini, Radiosa
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, S-17177 Stockholm, Sweden..
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Fredriksson, Linda
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, S-17177 Stockholm, Sweden..
    Nilsson, Ingrid
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, S-17177 Stockholm, Sweden..
    Johansson, Bengt R.
    Univ Gothenburg, Sahlgrenska Acad, Inst Biomed, Electron Microscopy Unit, S-40530 Gothenburg, Sweden..
    Eriksson, Ulf
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, S-17177 Stockholm, Sweden..
    Betsholtz, Christer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    A role for PDGF-C/PDGFR alpha signaling in the formation of the meningeal basement membranes surrounding the cerebral cortex2016Ingår i: BIOLOGY OPEN, ISSN 2046-6390, Vol. 5, nr 4, s. 461-474Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Platelet-derived growth factor-C (PDGF-C) is one of three known ligands for the tyrosine kinase receptor PDGFR alpha. Analysis of Pdgfc null mice has demonstrated roles for PDGF-C in palate closure and the formation of cerebral ventricles, but redundancy with other PDGFR alpha ligands might obscure additional functions. In search of further developmental roles for PDGF-C, we generated mice that were double mutants for Pdgfc(-/-) and Pdgfra(GFP/+). These mice display a range of severe phenotypes including spina bifida, lung emphysema, abnormal meninges and neuronal over-migration in the cerebral cortex. We focused our analysis on the central nervous system (CNS), where PDGF-C was identified as a critical factor for the formation of meninges and assembly of the glia limitans basement membrane. We also present expression data on Pdgfa, Pdgfc and Pdgfra in the cerebral cortex and microarray data on cerebral meninges.

  • 2.
    Andrae, Johanna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Cancer och vaskulärbiologi.
    Gouveia, Maria Leonor Seguardo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Cancer och vaskulärbiologi.
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Cancer och vaskulärbiologi.
    Betsholtz, Christer
    Characterization of Platelet-Derived Growth Factor-A Expression in Mouse Tissues Using a lacZ Knock-In Approach2014Ingår i: PLoS ONE, ISSN 1932-6203, E-ISSN 1932-6203, Vol. 9, nr 8, s. e105477-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Expression of the platelet-derived growth factor A-chain gene (Pdgfa) occurs widely in the developing mouse, where it is mainly localized to various epithelial and neuronal structures. Until now, in situ mRNA hybridization (ISH) has been the only reliable method to identify Pdgfa expression in tissue sections or whole mount preparations. Validated protocols for in situ detection of PDGF-A protein by immunohistochemistry is lacking. In particular, this has hampered understanding of Pdgfa expression pattern in adult tissues, where ISH is technically challenging. Here, we report a gene targeted mouse Pdgfa allele, Pdgfa(ex4COIN), which is a combined conditional knockout and reporter allele. Cre-mediated inversion of the COIN cassette inactivates Pdgfa coding while simultaneously activating a beta-galactosidase (lacZ) reporter under endogenous Pdgfa transcription control. The generated Pdgfa(ex4COIN-INV-lacZ) allele can next be used to identify cells carrying a Pdgfa null allele, as well as to map endogenous Pdgfa expression. We evaluated the Pdgfa(ex4COIN-INV-lacZ) allele as a reporter for endogenous Pdgfa expression patterns in mouse embryos and adults. We conclude that the expression pattern of Pdgfa(ex4COIN-INV-lacZ) recapitulates known expression patterns of Pdgfa. We also report on novel embryonic and adult Pdgfa expression patterns in the mouse and discuss their implications for Pdgfa physiology.

  • 3.
    Egaña, Isabel
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Kaito, Hiroshi
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Nitzsche, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Becker, Lore
    German Mouse Clinic, Institute of Experimental Genetics, Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health (GmbH), Neuherberg, Germany.; Department of Neurology, Friedrich-Baur-Institut, Ludwig-Maximilians-Universität München, Munich, Germany.
    Ballester-Lopez, Carolina
    German Res Ctr Environm Hlth GmbH, Helmholtz Zentrum Munchen, Inst Expt Genet, German Mouse Clin, Neuherberg, Germany.; German Ctr Lung Res DZL, Comprehens Pneumol Ctr, Helmholtz Zentrum Munchen, Inst Lung Biol & Dis,German Res Ctr Environm Hlth, Munich, Germany.
    Niaudet, Colin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Petkova, Milena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Liu, Wei
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Vanlandewijck, Michael
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Vernaleken, Alexandra
    German Res Ctr Environm Hlth GmbH, Helmholtz Zentrum Munchen, Inst Expt Genet, German Mouse Clin, Neuherberg, Germany.; Ludwig Maximilians Univ Munchen, Friedrich Baur Inst, Dept Neurol, Munich, Germany.
    Klopstock, Thomas
    Department of Neurology, Friedrich-Baur-Institut, Ludwig-Maximilians-Universität München, Munich, Germany.; German Center for Vertigo and Balance Disorders, Munich, Germany.; Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE), Munich, Germany.; German Network for Mitochondrial Disorders (mitoNET), Munich, Germany.
    Fuchs, Helmut
    German Mouse Clinic, Institute of Experimental Genetics, Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health (GmbH), Neuherberg, Germany.
    Gailus-Durner, Valerie
    German Mouse Clinic, Institute of Experimental Genetics, Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health (GmbH), Neuherberg, Germany.
    Hrabe de Angelis, Martin
    German Mouse Clinic, Institute of Experimental Genetics, Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health (GmbH), Neuherberg, Germany.; Tech Univ Munich, Ctr Life & Food Sci Weihenstephan, Expt Genet, Neuherberg, Germany.; German Ctr Diabet Res DZD, Neuherberg, Germany.
    Rask-Andersen, Helge
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Johansson, Henrik J.
    Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Canc Prote Mass Spectrometry, Stockholm, Sweden.
    Lehtiö, Janne
    Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Sci Life Lab, Canc Prote Mass Spectrometry, Stockholm, Sweden.
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Yildirim, Ali Ö.
    German Mouse Clinic, Institute of Experimental Genetics, Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health (GmbH), Neuherberg, Germany.; Comprehensive Pneumology Center, Institute of Lung Biology and Disease, Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health (GmbH), The German Center for Lung Research (DZL), Munich, Germany.
    Hellström, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Female mice lacking Pald1 exhibit endothelial cell apoptosis and emphysema2017Ingår i: Scientific Reports, ISSN 2045-2322, E-ISSN 2045-2322, Vol. 7, nr 15453Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Paladin (Pald1, mKIAA1274 or x99384) was identified in screens for vascular-specific genes and is a putative phosphatase. Paladin has also been proposed to be involved in various biological processes such as insulin signaling, innate immunity and neural crest migration. To determine the role of paladin we have now characterized the Pald1 knock-out mouse in a broad array of behavioral, physiological and biochemical tests. Here, we show that female, but not male, Pald1 heterozygous and homozygous knock-out mice display an emphysema-like histology with increased alveolar air spaces and impaired lung function with an obstructive phenotype. In contrast to many other tissues where Pald1 is restricted to the vascular compartment, Pald1 is expressed in both the epithelial and mesenchymal compartments of the postnatal lung. However, in Pald1 knock-out females, there is a specific increase in apoptosis and proliferation of endothelial cells, but not in non-endothelial cells. This results in a transient reduction of endothelial cells in the maturing lung. Our data suggests that Pald1 is required during lung vascular development and for normal function of the developing and adult lung in a sex-specific manner. To our knowledge, this is the first report of a sex-specific effect on endothelial cell apoptosis.

  • 4.
    Falkevall, Annelie
    et al.
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, S-17177 Stockholm, Sweden..
    Mehlem, Annika
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, S-17177 Stockholm, Sweden..
    Palombo, Isolde
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, S-17177 Stockholm, Sweden..
    Sahlgren, Benjamin Heller
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, S-17177 Stockholm, Sweden..
    Ebarasi, Lwaki
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, S-17177 Stockholm, Sweden.; Karolinska Inst, Dept Clin Sci Intervent & Technol, Div Renal Med, S-14186 Stockholm, Sweden.
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Ytterberg, A. Jimmy
    Karolinska Inst, Div Physiol Chem 1, Dept Med Biochem & Biophys, S-17177 Stockholm, Sweden.;Karolinska Inst, Rheumatol Unit, Dept Med, S-17176 Stockholm, Sweden..
    Olauson, Hannes
    Karolinska Inst, Dept Clin Sci Intervent & Technol, Div Renal Med, S-14186 Stockholm, Sweden..
    Axelsson, Jonas
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, S-17177 Stockholm, Sweden.;Karolinska Univ Hosp, Ctr Apheresis & Stem Cell Handling, S-14186 Stockholm, Sweden..
    Sundelin, Birgitta
    Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, S-17176 Stockholm, Sweden.;Karolinska Univ Hosp, S-17176 Stockholm, Sweden..
    Patrakka, Jaakko
    Karolinska Inst, Karolinska Univ Hosp, Dept Lab Med, KI AZ Integrated CardioMetabol Ctr ICMC, S-14157 Huddinge, Sweden..
    Scotney, Pierre
    CSL Ltd, Parkville, Vic 3052, Australia..
    Nash, Andrew
    CSL Ltd, Parkville, Vic 3052, Australia..
    Eriksson, Ulf
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, S-17177 Stockholm, Sweden..
    Reducing VEGF-B Signaling Ameliorates Renal Lipotoxicity and Protects against Diabetic Kidney Disease2017Ingår i: Cell Metabolism, ISSN 1550-4131, E-ISSN 1932-7420, Vol. 25, nr 3, s. 713-726Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Diabetic kidney disease (DKD) is the most common cause of severe renal disease, and few treatment options are available today that prevent the progressive loss of renal function. DKD is characterized by altered glomerular filtration and proteinuria. A common observation in DKD is the presence of renal steatosis, but the mechanism(s) underlying this observation and to what extent they contribute to disease progression are unknown. Vascular endothelial growth factor B (VEGF-B) controls muscle lipid accumulation through regulation of endothelial fatty acid transport. Here, we demonstrate in experimental mouse models of DKD that renal VEGF-B expression correlates with the severity of disease. Inhibiting VEGF-B signaling in DKD mouse models reduces renal lipotoxicity, re-sensitizes podocytes to insulin signaling, inhibits the development of DKD-associated pathologies, and prevents renal dysfunction. Further, we show that elevated VEGF-B levels are found in patients with DKD, suggesting that VEGF-B antagonism represents a novel approach to treat DKD.

  • 5.
    Guzman, A.
    et al.
    Univ Cambridge, Wellcome Trust & MRC Cambridge Stem Cell Inst, Cambridge, England..
    Lange, S.
    Paracelsus Med Univ, Inst Mol Regenerat Med, Salzburg, Austria.;Spinal Cord Injury & Tissue Regenerat Ctr SCI TRe, Salzburg, Austria..
    Silva, M. E.
    Univ Cambridge, Wellcome Trust & MRC Cambridge Stem Cell Inst, Cambridge, England.;Paracelsus Med Univ, Inst Mol Regenerat Med, Salzburg, Austria.;Spinal Cord Injury & Tissue Regenerat Ctr SCI TRe, Salzburg, Austria.;Univ Austral Chile, Inst Pharm, Fac Sci, Valdivia, Chile.;Ctr Interdisciplinary Studies Nervous Syst CISNe, Valdivia, Chile..
    Gonzalez, G. A.
    Univ Cambridge, Wellcome Trust & MRC Cambridge Stem Cell Inst, Cambridge, England..
    Tempfer, H.
    Spinal Cord Injury & Tissue Regenerat Ctr SCI TRe, Salzburg, Austria.;Paracelsus Med Univ, Inst Tendon & Bone Regenerat, Salzburg, Austria.;Austrian Cluster Tissue Regenerat, Vienna, Austria..
    van Wijngaarden, P.
    Univ Cambridge, Wellcome Trust & MRC Cambridge Stem Cell Inst, Cambridge, England.;Royal Victorian Eye & Ear Hosp, Melbourne, Vic, Australia.;Univ Melbourne, Ctr Eye Res Australia, Melbourne, Vic, Australia.;Univ Melbourne, Ophthalmol, Dept Surg, Melbourne, Vic, Australia..
    Zhao, C.
    Univ Cambridge, Wellcome Trust & MRC Cambridge Stem Cell Inst, Cambridge, England..
    Rotheneichner, P.
    Paracelsus Med Univ, Inst Mol Regenerat Med, Salzburg, Austria.;Spinal Cord Injury & Tissue Regenerat Ctr SCI TRe, Salzburg, Austria.;Paracelsus Med Univ, Inst Expt Neuroregenerat, Salzburg, Austria..
    Trost, A.
    Paracelsus Med Univ, Inst Mol Regenerat Med, Salzburg, Austria.;Spinal Cord Injury & Tissue Regenerat Ctr SCI TRe, Salzburg, Austria.;Paracelsus Med Univ, Ophthalmol Optometry & Res Program Expt Ophthalmo, Salzburg, Austria..
    O'Sullivan, A.
    Spinal Cord Injury & Tissue Regenerat Ctr SCI TRe, Salzburg, Austria.;Paracelsus Med Univ, Inst Expt Neuroregenerat, Salzburg, Austria..
    Couillard-Despres, S.
    Spinal Cord Injury & Tissue Regenerat Ctr SCI TRe, Salzburg, Austria.;Paracelsus Med Univ, Inst Expt Neuroregenerat, Salzburg, Austria..
    Bieler, L.
    Spinal Cord Injury & Tissue Regenerat Ctr SCI TRe, Salzburg, Austria.;Paracelsus Med Univ, Inst Expt Neuroregenerat, Salzburg, Austria..
    Errea, O.
    Univ Cambridge, Wellcome Trust & MRC Cambridge Stem Cell Inst, Cambridge, England..
    Mae, Maarja Andaloussi
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Andrae, Johanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Keller, A.
    Zurich Univ, Zurich Univ Hosp, Div Neurosurg, Zurich, Switzerland..
    Betsholtz, Christer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Karolinska Inst, Div Vasc Biol, Dept Med Biochem & Biophys, Stockholm, Sweden..
    Aigner, L.
    Paracelsus Med Univ, Inst Mol Regenerat Med, Salzburg, Austria.;Spinal Cord Injury & Tissue Regenerat Ctr SCI TRe, Salzburg, Austria..
    Franklin, R. J. M.
    Univ Cambridge, Wellcome Trust & MRC Cambridge Stem Cell Inst, Cambridge, England..
    Rivera, F. J.
    Univ Cambridge, Wellcome Trust & MRC Cambridge Stem Cell Inst, Cambridge, England.;Paracelsus Med Univ, Inst Mol Regenerat Med, Salzburg, Austria.;Spinal Cord Injury & Tissue Regenerat Ctr SCI TRe, Salzburg, Austria.;Univ Austral Chile, Inst Anat Histol & Pathol, Fac Med, Valdivia, Chile.;Ctr Interdisciplinary Studies Nervous Syst CISNe, Valdivia, Chile..
    Pericytes promote the generation of oligodendrocytes during remyelination2017Ingår i: Glia, ISSN 0894-1491, E-ISSN 1098-1136, Vol. 65, nr S1, s. E541-E542Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 6. Henshall, Tanya L
    et al.
    Keller, Annika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Johansson, Bengt R
    Wallgard, Elisabet
    Raschperger, Elisabeth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Mäe, Maarja Andaloussi
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Jin, Shaobo
    Betsholtz, Christer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Lendahl, Urban
    Notch3 Is Necessary for Blood Vessel Integrity in the Central Nervous System2015Ingår i: Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, ISSN 1079-5642, E-ISSN 1524-4636, Vol. 35, nr 2, s. 409-420Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    OBJECTIVE: Vascular smooth muscle cells (VSMC) are important for contraction, blood flow distribution, and regulation of blood vessel diameter, but to what extent they contribute to the integrity of blood vessels and blood-brain barrier function is less well understood. In this report, we explored the impact of the loss of VSMC in the Notch3(-/-) mouse on blood vessel integrity in the central nervous system.

    APPROACH AND RESULTS: Notch3(-/-) mice showed focal disruptions of the blood-brain barrier demonstrated by extravasation of tracers and accompanied by fibrin deposition in the retinal vasculature. This blood-brain barrier leakage was accompanied by a regionalized and patchy loss of VSMC, with VSMC gaps predominantly in arterial resistance vessels of larger caliber. The loss of VSMC appeared to be caused by progressive degeneration of VSMC resulting in a gradual loss of VSMC marker expression and a progressive acquisition of an aberrant VSMC phenotype closer to the gaps, followed by enhanced apoptosis and cellular disintegration in the gaps. Arterial VSMC were the only mural cell type that was morphologically affected, despite Notch3 being expressed also in pericytes. Transcriptome analysis of isolated brain microvessels revealed gene expression changes in Notch3(-/-) mice consistent with loss of arterial VSMC and presumably secondary transcriptional changes were observed in endothelial genes, which may explain the compromised vascular integrity.

    CONCLUSIONS: We demonstrate that Notch3 is important for survival of VSMC, and reveal a critical role for Notch3 and VSMC in blood vessel integrity and blood-brain barrier function in the mammalian vasculature.

  • 7.
    Hu, Xuchen
    et al.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Matsumoto, Ken
    VIB KU Leuven Ctr Canc Biol CCB, Leuven, Belgium.
    Jung, Rachel S.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Weston, Thomas A.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Heizer, Patrick J.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    He, Cuiwen
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Sandoval, Norma P.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Allan, Christopher M.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Tu, Yiping
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Vinters, Harry V.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Pathol & Lab Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Liau, Linda M.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Neurosurg, Los Angeles, CA 90095 USA;Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, JCCC, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Ellison, Rochelle M.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Morales, Jazmin E.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Baufeld, Lynn J.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Mol & Med Pharmacol, Los Angeles, CA 90095 USA;Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Ahmanson Translat Imaging Div, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Bayley, Nicholas A.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Mol & Med Pharmacol, Los Angeles, CA 90095 USA;Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Ahmanson Translat Imaging Div, Los Angeles, CA 90095 USA.
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Betsholtz, Christer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Integrated Cardio Metabolic Centre (ICMC), Karolinska Institutet, Huddinge, Sweden.
    Beigneux, Anne P., I
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Nathanson, David A.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Mol & Med Pharmacol, Los Angeles, CA 90095 USA;Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Ahmanson Translat Imaging Div, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Gerhardt, Holger
    VIB KU Leuven Ctr Canc Biol CCB, Leuven, Belgium;Max Delbruck Ctr Mol Med, Berlin, Germany.
    Young, Stephen G.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA;Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Human Genet, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Fong, Loren G.
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA.
    Jian, Haibo
    Univ Calif Los Angeles, David Geffen Sch Med, Dept Med, Los Angeles, CA 90095 USA;Univ Western Australia, Sch Mol Sci, Perth, WA, Australia.
    GPIHBP1 expression in gliomas promotes utilization of lipoprotein-derived nutrients2019Ingår i: eLIFE, E-ISSN 2050-084X, Vol. 8, artikel-id e47178Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    GPIHBP1, a GPI-anchored protein of capillary endothelial cells, binds lipoprotein lipase (LPL) within the subendothelial spaces and shuttles it to the capillary lumen. GPIHBP1-bound LPL is essential for the margination of triglyceride-rich lipoproteins (TRLs) along capillaries, allowing the lipolytic processing of TRLs to proceed. In peripheral tissues, the intravascular processing of TRLs by the GPIHBP1-LPL complex is crucial for the generation of lipid nutrients for adjacent parenchymal cells. GPIHBP1 is absent from the capillaries of the brain, which uses glucose for fuel; however, GPIHBP1 is expressed in the capillaries of mouse and human gliomas. Importantly, the GPIHBP1 in glioma capillaries captures locally produced LPL. We use NanoSIMS imaging to show that TRLs marginate along glioma capillaries and that there is uptake of TRL-derived lipid nutrients by surrounding glioma cells. Thus, GPIHBP1 expression in gliomas facilitates TRL processing and provides a source of lipid nutrients for glioma cells.

  • 8.
    Kundu, Snehangshu
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ali, Muhammad Akhtar
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Handin, Niklas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Padhan, Narendra
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Larsson, Jimmy
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Karoutsou, Maria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ban, Kenneth
    Natl Univ Singapore, Yong Loo Lin Sch Med, Dept Biochem, 8 Med Dr,02-06, Singapore 117597, Singapore.;ASTAR, Inst Mol & Cell Biol, Singapore 138673, Singapore..
    Wisniewski, Jacek R.
    Max Planck Inst Biochem, Dept Prote & Signal Transduct, Biochem Prote Grp, D-82152 Martinsried, Germany..
    Artursson, Per
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Department of Neurosurgery, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin Neurological Institute, Key Laboratory of Post-Neuroinjury Neuro-Repair and Regeneration in Central Nervous System, Ministry of Education and Tianjin City, Tianjin, China.
    Hellström, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Sjöblom, Tobias
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Linking FOXO3, NCOA3, and TCF7L2 to Ras pathway phenotypes through a genome-wide forward genetic screen in human colorectal cancer cells2018Ingår i: Genome Medicine, ISSN 1756-994X, E-ISSN 1756-994X, Vol. 10, artikel-id 2Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Background:

    The Ras pathway genes KRAS, BRAF, or ERBBs have somatic mutations in similar to 60% of human colorectal carcinomas. At present, it is unknown whether the remaining cases lack mutations activating the Ras pathway or whether they have acquired mutations in genes hitherto unknown to belong to the pathway.

    Methods:

    To address the second possibility and extend the compendium of Ras pathway genes, we used genome-wide transposon mutagenesis of two human colorectal cancer cell systems deprived of their activating KRAS or BRAF allele to identify genes enabling growth in low glucose, a Ras pathway phenotype, when targeted.

    Results:

    Of the 163 recurrently targeted genes in the two different genetic backgrounds, one-third were known cancer genes and one-fifth had links to the EGFR/Ras/MAPK pathway. When compared to cancer genome sequencing datasets, nine genes also mutated in human colorectal cancers were identified. Among these, stable knockdown of FOXO3, NCOA3, and TCF7L2 restored growth in low glucose but reduced MEK/MAPK phosphorylation, reduced anchorage-independent growth, and modulated expressions of GLUT1 and Ras pathway related proteins. Knockdown of NCOA3 and FOXO3 significantly decreased the sensitivity to cetuximab of KRAS mutant but not wild-type cells.

    Conclusions:

    This work establishes a proof-of-concept that human cell-based genome-wide forward genetic screens can assign genes to pathways with clinical importance in human colorectal cancer.

  • 9.
    Larsson, Chatarina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Ali, Muhammad Akhtar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Djureinovic, Tatjana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Lindroth, Anders M.
    Natl Canc Ctr, Dept Syst Canc Sci, Grad Sch Canc Sci & Policy, 323 Ilsan Ro, Goyang Si 10408, South Korea..
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Tianjin Med Univ, Gen Hosp, Dept Neurosurg,Minist Educ & Tianjin City, Tianjin Neurol Inst,Key Lab Postneuroinjury Neuro, Tianjin 300052, Peoples R China..
    Sjöblom, Tobias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Loss of DIP2C in RKO cells stimulates changes in DNA methylation and epithelial-mesenchymal transition2017Ingår i: BMC Cancer, ISSN 1471-2407, E-ISSN 1471-2407, Vol. 17, artikel-id 487Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Background: The disco-interacting protein 2 homolog C (DIP2C) gene is an uncharacterized gene found mutated in a subset of breast and lung cancers. To understand the role of DIP2C in tumour development we studied the gene in human cancer cells.

    Methods: We engineered human DIP2C knockout cells by genome editing in cancer cells. The growth properties of the engineered cells were characterised and transcriptome and methylation analyses were carried out to identify pathways deregulated by inactivation of DIP2C. Effects on cell death pathways and epithelial-mesenchymal transition traits were studied based on the results from expression profiling.

    Results: Knockout of DIP2C in RKO cells resulted in cell enlargement and growth retardation. Expression profiling revealed 780 genes for which the expression level was affected by the loss of DIP2C, including the tumour-suppressor encoding CDKN2A gene, the epithelial-mesenchymal transition (EMT) regulator-encoding ZEB1, and CD44 and CD24 that encode breast cancer stem cell markers. Analysis of DNA methylation showed more than 30,000 sites affected by differential methylation, the majority of which were hypomethylated following loss of DIP2C. Changes in DNA methylation at promoter regions were strongly correlated to changes in gene expression, and genes involved with EMT and cell death were enriched among the differentially regulated genes. The DIP2C knockout cells had higher wound closing capacity and showed an increase in the proportion of cells positive for cellular senescence markers.

    Conclusions: Loss of DIP2C triggers substantial DNA methylation and gene expression changes, cellular senescence and epithelial-mesenchymal transition in cancer cells.

  • 10.
    Mäe, Maarja Andaloussi
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Li, Tian
    Karolinska Inst, Dept Med, Integrated Cardiometab Ctr, Huddinge, Sweden.
    Bertuzzi, Giacomo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Univ Oxford, Physiol Anat & Genet, Sherrington Bldg,Pk Rd, Oxford, England.
    Raschperger, Elisabeth
    Karolinska Inst, Dept Med, Integrated Cardiometab Ctr, Huddinge, Sweden.
    Vanlandewijck, Michael
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Karolinska Inst, Dept Med, Integrated Cardiometab Ctr, Huddinge, Sweden.
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Tianjin Med Univ, Gen Hosp, Key Lab Postneuroinjury Neurorepair & Regenerat C, Minist Educ,Tianjin Neurol Inst,Dept Neurosurg, Tianjin, Peoples R China.
    Nahar, Khayrun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Dalheim, Annika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Loyola Univ, Cardinal Bernardin Canc Ctr, Dept Surg, Chicago, IL 60611 USA.
    Hofmann, Jennifer J.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Concordia Univ, Austin, TX USA.
    Lavina, Barbara
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Keller, Annika
    Zurich Univ, Dept Neurosurg, Clin Neuroctr, Univ Zurich Hosp, Zurich, Switzerland.
    Betsholtz, Christer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Karolinska Inst, Dept Med, Integrated Cardiometab Ctr, Huddinge, Sweden.
    Genove, Guillem
    Karolinska Inst, Dept Med, Integrated Cardiometab Ctr, Huddinge, Sweden.
    Prolonged systemic hyperglycemia does not cause pericyte loss and permeability at the mouse blood-brain barrier2018Ingår i: Scientific Reports, ISSN 2045-2322, E-ISSN 2045-2322, Vol. 8, artikel-id 17462Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Diabetes mellitus is associated with cognitive impairment and various central nervous system pathologies such as stroke, vascular dementia, or Alzheimer's disease. The exact pathophysiology of these conditions is poorly understood. Recent reports suggest that hyperglycemia causes cerebral microcirculation pathology and blood-brain barrier (BBB) dysfunction and leakage. The majority of these reports, however, are based on methods including in vitro BBB modeling or streptozotocininduced diabetes in rodents, opening questions regarding the translation of the in vitro findings to the in vivo situation, and possible direct effects of streptozotocin on the brain vasculature. Here we used a genetic mouse model of hyperglycemia (Ins2(AKITA)) to address whether prolonged systemic hyperglycemia induces BBB dysfunction and leakage. We applied a variety of methodologies to carefully evaluate BBB function and cellular integrity in vivo, including the quantification and visualization of specific tracers and evaluation of transcriptional and morphological changes in the BBB and its supporting cellular components. These experiments did neither reveal altered BBB permeability nor morphological changes of the brain vasculature in hyperglycemic mice. We conclude that prolonged hyperglycemia does not lead to BBB dysfunction, and thus the cognitive impairment observed in diabetes may have other causes.

  • 11.
    Niaudet, Colin
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Hofmann, Jennifer J.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, Stockholm, Sweden..
    Mae, Maarja A.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Jung, Bongnam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Gängel, Konstantin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Vanlandewijck, Michael
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Ekvarn, Elisabet
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, Stockholm, Sweden..
    Salvado, M. Dolores
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Physiol Chem 2, Stockholm, Sweden..
    Mehlem, Annika
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, Stockholm, Sweden..
    Al Sayegh, Sahar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Lebouvier, Thibaud
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Castro Freire, Marco
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Katayama, Kan
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, Stockholm, Sweden..
    Hultenby, Kjell
    Div Clin Res Ctr, Dept Lab Med, Stockholm, Sweden.;Karolinska Inst, Stockholm, Sweden..
    Moessinger, Christine
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, Stockholm, Sweden..
    Tannenberg, Philip
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, Stockholm, Sweden.;Karolinska Inst, Dept Mol Med & Surg, Div Vasc Surg, Stockholm, Sweden..
    Cunha, Sara
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, Stockholm, Sweden..
    Pietras, Kristian
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, Stockholm, Sweden.;Lund Univ, Dept Lab Med, Lund, Sweden..
    Lavina Siemsen, Barbara
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Hong, JongWook
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, Stockholm, Sweden..
    Berg, Tove
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, Stockholm, Sweden..
    Betsholtz, Christer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Gpr116 Receptor Regulates Distinctive Functions in Pneumocytes and Vascular Endothelium2015Ingår i: PLoS ONE, ISSN 1932-6203, E-ISSN 1932-6203, Vol. 10, nr 9, artikel-id e0137949Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Despite its known expression in both the vascular endothelium and the lung epithelium, until recently the physiological role of the adhesion receptor Gpr116/ADGRF5 has remained elusive. We generated a new mouse model of constitutive Gpr116 inactivation, with a large genetic deletion encompassing exon 4 to exon 21 of the Gpr116 gene. This model allowed us to confirm recent results defining Gpr116 as necessary regulator of surfactant homeostasis. The loss of Gpr116 provokes an early accumulation of surfactant in the lungs, followed by a massive infiltration of macrophages, and eventually progresses into an emphysemalike pathology. Further analysis of this knockout model revealed cerebral vascular leakage, beginning at around 1.5 months of age. Additionally, endothelial-specific deletion of Gpr116 resulted in a significant increase of the brain vascular leakage. Mice devoid of Gpr116 developed an anatomically normal and largely functional vascular network, surprisingly exhibited an attenuated pathological retinal vascular response in a model of oxygen-induced retinopathy. These data suggest that Gpr116 modulates endothelial properties, a previously unappreciated function despite the pan-vascular expression of this receptor. Our results support the key pulmonary function of Gpr116 and describe a new role in the central nervous system vasculature.

  • 12.
    Pandzic, Tatjana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Larsson, Jimmy
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Kundu, Snehangshu
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ban, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. NUS, Yong Loo Lin Sch Med, A STAR, Dept Biochem,Inst Mol & Cell Biol, Singapore, Singapore..
    Ali, Muhammad Akhtar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Hellström, Anders R.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Schuh, Anna
    Univ Oxford, Radcliffe Dept Med, Oxford, England..
    Clifford, Ruth
    Univ Oxford, Radcliffe Dept Med, Oxford, England..
    Blakemore, Stuart J.
    Univ Southampton, Canc Sci, Fac Med, Southampton, Hants, England..
    Strefford, Jonathan C.
    Univ Southampton, Canc Sci, Fac Med, Southampton, Hants, England..
    Baumann, Tycho
    Univ Southampton, Canc Sci, Fac Med, Southampton, Hants, England..
    Lopez-Guillermo, Armando
    Hosp Clin Barcelona, IDIBAPS, Serv Hematol, Barcelona, Spain..
    Campo, Elias
    Univ Barcelona, IDIBAPS, Hosp Clin, Unitat Hematol, Barcelona, Spain..
    Ljungström, Viktor
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Mansouri, Larry
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Rosenquist, Richard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Sjöblom, Tobias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Hellström, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Transposon Mutagenesis Reveals Fludarabine Resistance Mechanisms in Chronic Lymphocytic Leukemia2016Ingår i: Clinical Cancer Research, ISSN 1078-0432, E-ISSN 1557-3265, Vol. 22, nr 24, s. 6217-6227Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Purpose: To identify resistance mechanisms for the chemotherapeutic drug fludarabine in chronic lymphocytic leukemia (CLL), as innate and acquired resistance to fludarabine-based chemotherapy represents a major challenge for long-term disease control. Experimental Design: We used piggyBac transposon-mediated mutagenesis, combined with next-generation sequencing, to identify genes that confer resistance to fludarabine in a human CLL cell line. Results: In total, this screen identified 782 genes with transposon integrations in fludarabine-resistant pools of cells. One of the identified genes is a known resistance mediator DCK (deoxycytidine kinase), which encodes an enzyme that is essential for the phosphorylation of the prodrug to the active metabolite. BMP2K, a gene not previously linked to CLL, was also identified as a modulator of response to fludarabine. In addition, 10 of 782 transposon-targeted genes had previously been implicated in treatment resistance based on somatic mutations seen in patients refractory to fludarabine-based therapy. Functional characterization of these genes supported a significant role for ARID5B and BRAF in fludarabine sensitivity. Finally, pathway analysis of transposon-targeted genes and RNA-seq profiling of fludarabine-resistant cells suggested deregulated MAPK signaling as involved in mediating drug resistance in CLL. Conclusions: To our knowledge, this is the first forward genetic screen for chemotherapy resistance in CLL. The screen pinpointed novel genes and pathways involved in fludarabine resistance along with previously known resistance mechanisms. Transposon screens can therefore aid interpretation of cancer genome sequencing data in the identification of genes modifying sensitivity to chemotherapy.

  • 13.
    Pandzic, Tatjana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Rendo, Verónica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Lim, Jinyeong
    Department of Cancer Biomedical Science, National Cancer Center Graduate School of Cancer Science and Policy, Goyangsi, Republic of Korea.
    Larsson, Chatarina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Larsson, Jimmy
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär systembiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Stoimenov, Ivaylo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Kundu, Snehangshu
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ali, Muhammad Akhtar
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Hellström, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Lindroth, Anders M.
    Department of Cancer Biomedical Science, National Cancer Center Graduate School of Cancer Science and Policy, Goyangsi, Republic of Korea.
    Sjöblom, Tobias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Somatic PRDM2 c.4467delA mutations in colorectal cancers control histone methylation and tumor growth2017Ingår i: OncoTarget, ISSN 1949-2553, E-ISSN 1949-2553, Vol. 8, nr 58, s. 98646-98659Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The chromatin modifier PRDM2/RIZ1 is inactivated by mutation in several forms of cancer and is a putative tumor suppressor gene. Frameshift mutations in the C-terminal region of PRDM2, affecting (A)8 or (A)9 repeats within exon 8, are found in one third of colorectal cancers with microsatellite instability, but the contribution of these mutations to colorectal tumorigenesis is unknown. To model somatic mutations in microsatellite unstable tumors, we devised a general approach to perform genome editing while stabilizing the mutated nucleotide repeat. We then engineered isogenic cell systems where the PRDM2 c.4467delA mutation in human HCT116 colorectal cancer cells was corrected to wild-type by genome editing. Restored PRDM2 increased global histone 3 lysine 9 dimethylation and reduced migration, anchorage-independent growth and tumor growth in vivo. Gene set enrichment analysis revealed regulation of several hallmark cancer pathways, particularly of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), with VIM being the most significantly regulated gene. These observations provide direct evidence that PRDM2 c.4467delA is a driver mutation in colorectal cancer and confirms PRDM2 as a cancer gene, pointing to regulation of EMT as a central aspect of its tumor suppressive action.

  • 14.
    Tobin, Nicholas P.
    et al.
    Karolinska Inst, Dept Pathol & Oncol, S-17176 Stockholm, Sweden.;Univ Hosp, Canc Ctr Karolinska R8 3, Stockholm, Sweden..
    Wennmalm, Kristian
    Karolinska Inst, Dept Pathol & Oncol, S-17176 Stockholm, Sweden.;Univ Hosp, Canc Ctr Karolinska R8 3, Stockholm, Sweden..
    Lindstrom, Linda S.
    Univ Hosp, Canc Ctr Karolinska R8 3, Stockholm, Sweden.;Univ Calif San Francisco, Dept Surg, San Francisco, CA USA.;Karolinska Inst, Dept Biosci & Nutr, S-17176 Stockholm, Sweden..
    Foukakis, Theodoros
    Karolinska Inst, Dept Pathol & Oncol, S-17176 Stockholm, Sweden.;Univ Hosp, Canc Ctr Karolinska R8 3, Stockholm, Sweden..
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Genove, Guillem
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, S-17176 Stockholm, Sweden..
    Ostman, Arne
    Karolinska Inst, Dept Pathol & Oncol, S-17176 Stockholm, Sweden.;Univ Hosp, Canc Ctr Karolinska R8 3, Stockholm, Sweden..
    Landberg, Goran
    Univ Gothenburg, Sahlgrenska Canc Ctr, Gothenburg, Sweden..
    Betsholtz, Christer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Div Vasc Biol, S-17176 Stockholm, Sweden..
    Bergh, Jonas
    Karolinska Inst, Dept Pathol & Oncol, S-17176 Stockholm, Sweden.;Univ Hosp, Canc Ctr Karolinska R8 3, Stockholm, Sweden..
    An Endothelial Gene Signature Score Predicts Poor Outcome in Patients with Endocrine-Treated, Low Genomic Grade Breast Tumors2016Ingår i: Clinical Cancer Research, ISSN 1078-0432, E-ISSN 1557-3265, Vol. 22, nr 10, s. 2417-2426Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Purpose: The ability of vascular genes to provide treatment predictive information in breast cancer patients remains unclear. As such, we assessed the expression of genes representative of normal endothelial microvasculature (MV) in relation to treatment-specific patient subgroups. Experimental Design: We used expression data from 993 breast tumors to assess 57 MV genes (summarized to yield an MV score) as well as the genomic grade index (GGI) and PAM50 signatures. MV score was compared with CD31 staining by correlation and gene ontology (GO) analysis, along with clinicopathologic characteristics and PAM50 subtypes. Uni-, multivariate, and/or t-test analyses were performed in all and treatment-specific subgroups, along with a clinical trial cohort of patients with metastatic breast cancer, seven of whom received antiangiogenic therapy. Results: MV score did not correlate with microvessel density (correlation = 0.096), but displayed enrichment for angiogenic GO terms, and was lower in Luminal B tumors. In endocrine-treated patients, a high MV score was associated with decreased risk of metastasis [HR 0.58; 95% confidence interval (CI), 0.38-0.89], even after adjusting for histologic grade, but not GGI or PAM50. Subgroup analysis showed the prognostic strength of the MV score resided in low genomic grade tumors and MV score was significantly increased in metastatic breast tumors after treatment with sunitinib + docetaxel (P = 0.031). Conclusions: MV score identifies two groups of better and worse survival in low-risk endocrine-treated breast cancer patients. We also show normalization of tumor vasculature on a transcriptional level in response to an angiogenic inhibitor in human breast cancer samples.

  • 15. Xiao, Zhijie
    et al.
    Rodriguez, Patricia Q.
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Cancer och vaskulärbiologi.
    Betsholtz, Christer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Cancer och vaskulärbiologi.
    Tryggvason, Karl
    Patrakka, Jaakko
    Wtip- and Gadd45a-Interacting Protein Dendrin Is Not Crucial for the Development or Maintenance of the Glomerular Filtration Barrier2013Ingår i: PLoS ONE, ISSN 1932-6203, E-ISSN 1932-6203, Vol. 8, nr 12, s. e83133-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Glomerular podocyte cells are critical for the function of the renal ultrafiltration barrier. Especially, the highly specialized cell cell junction of podocytes, the slit diaphragm, has a central role in the filtration barrier. This is highlighted by the fact that mutations in molecular components of the slit diaphragm, inclucling nephrin and Cd2-associated protein (Cd2ap), result in proteinuric diseases in man. Dendrin is a poorly characterized cytosalic component of the slit diaphragm in where it interact h nephrin and Cd2ap. Dendrin is highly specific for the podocyte slit diaphragm, suggesting that it has a dedicated role in glomerular filtration barrier. In this study, we have generated a dendrin knockout mouse line and explored the molecular interactions of dendrin. Dendrin-deficient mice were viable, fertile, and had a normal life span. Morphologically, the glomerulogenesis proceeded normally and adult dendrin-deficient mice showed normal glomerular histology. No significant protainuria was observed. Fallowing glomerular injury, lack of dendrin did not affect the severity of the damage or h recovery process. Yeast two-hybrid screen and co-immunoprecipitation experiments showed that dendrin binds to interacting protein (Wtip) and growth arrest and DNA-damage-inducible 45 alpha (Gadd45a). Wtip and Gadd45a mediate gene transcription in the nucleus, suggesting that dendrin may have similar functions in podacytes In line with this, we observed he relocation of dendrin to nucleus in adriamycin nephropathy model. Our results indicate that dendrin is dispensable forth unction of the normal glomerular filtration barrier and that dendrin interacts with Wtip and Gadd45a.

  • 16. Zeisel, Amit
    et al.
    Munoz-Manchado, Ana B.
    Codeluppi, Simone
    Lonnerberg, Peter
    La Manno, Gioele
    Jureus, Anna
    Marques, Sueli
    Munguba, Hermany
    He, Liqun
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Betsholtz, Christer
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Rolny, Charlotte
    Castelo-Branco, Goncalo
    Hjerling-Leffler, Jens
    Linnarsson, Sten
    Cell types in the mouse cortex and hippocampus revealed by single-cell RNA-seq2015Ingår i: Science, ISSN 0036-8075, E-ISSN 1095-9203, Vol. 347, nr 6226, s. 1138-1142Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The mammalian cerebral cortex supports cognitive functions such as sensorimotor integration, memory, and social behaviors. Normal brain function relies on a diverse set of differentiated cell types, including neurons, glia, and vasculature. Here, we have used large-scale single-cell RNA sequencing (RNA-seq) to classify cells in the mouse somatosensory cortex and hippocampal CA1 region. We found 47 molecularly distinct subclasses, comprising all known major cell types in the cortex. We identified numerous marker genes, which allowed alignment with known cell types, morphology, and location. We found a layer I interneuron expressing Pax6 and a distinct postmitotic oligodendrocyte subclass marked by Itpr2. Across the diversity of cortical cell types, transcription factors formed a complex, layered regulatory code, suggesting a mechanism for the maintenance of adult cell type identity.

1 - 16 av 16
RefereraExporteraLänk till träfflistan
Permanent länk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf