uu.seUppsala universitets publikasjoner
Endre søk
Begrens søket
1 - 20 of 20
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Treff pr side
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
Merk
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 1.
    Backman, Max
    et al.
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    La Fleur, Linnea
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Kurppa, Pinja
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Djureinovic, Dijana
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Elfving, Hedvig
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Brunnström, Hans
    Division of Pathology, Lund University, Skåne University Hospital, Lund, Sweden.
    Mattsson, Johanna Sofia Margareta
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Pontén, Victor
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Eltahir, Mohamed
    Department of Pharmaceutical Bioscience, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Mangsbo, Sara
    Department of Pharmaceutical Bioscience, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Isaksson, Johan
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden; Dept. of Respiratory Medicine, Gävle Hospital, Gävle, Sweden..
    Jirström, Karin
    Division of Pathology, Lund University, Skåne University Hospital, Lund, Sweden.
    Kärre, Klas
    Department of Microbiology, Cell and Tumor Biology (MTC), Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden..
    Carbone, Ennio
    Department of Microbiology, Cell and Tumor Biology (MTC), Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden; Tumor Immunology and Immunopathology Laboratory, Dept. of Experimental and Clinical Medicine, University Magna Graecia of Catanzaro, Catanzaro, Italy..
    Leandersson, Karin
    Cancer Immunology, Dept. of Translational Medicine, Lund University, Skånes University Hospital, Malmö, Sweden.
    Mezheyeuski, Artur
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Pontén, Fredrik
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Lindskog, Cecilia
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Botling, Johan
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Micke, Patrick
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Extending the immune phenotypes of lung cancer: Oasis in the desertManuskript (preprint) (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    Introduction: Tumor infiltrating immune cells are key elements of the tumor microenvironment and mediate the anti-tumor effects of immunotherapy. The aim of the study was to characterize patterns of immune cell infiltration in non-small cell lung cancer (NSCLC) in relation to tumor mutations and clinicopathological parameters. 

    Methods: Lymphocytes (CD4+, CD8+, CD20+, FOXP3+, CD45RO+), macrophages (CD163+), plasma cells (CD138+), NK cells (NKp46+) and PD-L1+ were annotated on a tissue microarray including 357 operated NSCLC cases. Somatic mutations and tumor mutational burden were analyzed by targeted sequencing for 82 genes, and transcriptomic immune patterns were established in 197 patients based on RNAseq data. 

    Results: We identified somatic mutations (TP53, NF1, KEAP1, CSMD3, LRP1B) that correlated with specific immune cell infiltrates. Hierarchical clustering revealed four immune classes: with (1) high immune cell infiltration (“inflamed”), (2) low immune cell infiltration (“desert”), (3) a mixed phenotype, and (4) a new phenotype with an overall muted inflammatory cell pattern but with an imprint of NK and plasma cells. This latter class exhibited low expression of immune response-related genes (e.g. CXCL9, GZMB, INFG, TGFB1), but was linked to better survival and therefore designated “oasis”. Otherwise, the four immune classes were not related to the presence of specific mutations (EGFR, KRAS, TP53) or histologic subtypes. 

    Conclusion: We present a compartment-specific immune cell analysis in the context of the molecular and clinical background of NSCLC and identified the novel immune class “oasis”. The immune classification helps to better define the immunogenic potency of NSCLC in the era of immunotherapy. 

  • 2.
    Biswas, Dhruva
    et al.
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England;UCL, Inst Canc, Bill Lyons Informat Ctr, Paul OGorman Bldg, London, England;Francis Crick Inst, Canc Evolut & Genome Instabil Lab, London, England.
    Birkbak, Nicolai J.
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England;Francis Crick Inst, Canc Evolut & Genome Instabil Lab, London, England;Aarhus Univ, Dept Mol Med, Aarhus, Denmark;Aarhus Univ, Bioinformat Res Ctr, Aarhus, Denmark.
    Rosenthal, Rachel
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England;UCL, Inst Canc, Bill Lyons Informat Ctr, Paul OGorman Bldg, London, England;Francis Crick Inst, Canc Evolut & Genome Instabil Lab, London, England.
    Hiley, Crispin T.
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England;Francis Crick Inst, Canc Evolut & Genome Instabil Lab, London, England.
    Lim, Emilia L.
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England;Francis Crick Inst, Canc Evolut & Genome Instabil Lab, London, England.
    Papp, Krisztian
    Eotvos Lorand Univ, Dept Phys Complex Syst, Budapest, Hungary.
    Boeing, Stefan
    Francis Crick Inst, Bioinformat & Biostat, London, England.
    Krzystanek, Marcin
    Danish Canc Soc, Res Ctr, Copenhagen, Denmark.
    Djureinovic, Dijana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Greco, Maria
    Francis Crick Inst, Genom Equipment Pk, London, England.
    Doeme, Balazs
    Semmelweis Univ, Natl Koranyi Inst Pulmonol, Dept Tumor Biol, Budapest, Hungary;Med Univ Vienna, Ctr Comprehens Canc, Div Thorac Surg, Vienna, Austria;Semmelweis Univ, Natl Inst Oncol, Dept Thorac Surg, Budapest, Hungary.
    Fillinger, Janos
    Semmelweis Univ, Natl Koranyi Inst Pulmonol, Dept Pathol, Budapest, Hungary;Natl Inst Oncol, Dept Pathol, Budapest, Hungary.
    Brunnstrom, Hans
    Lund Univ, Lab Med Reg Skane, Dept Clin Sci Lund, Pathol, Lund, Sweden.
    Wu, Yin
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England.
    Moore, David A.
    UCL Canc Inst, Dept Pathol, London, England.
    Skrzypski, Marcin
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England;Med Univ Gdansk, Dept Oncol & Radiotherapy, Gdansk, Poland.
    Abbosh, Christopher
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England.
    Litchfield, Kevin
    Francis Crick Inst, Canc Evolut & Genome Instabil Lab, London, England.
    Al Bakir, Maise
    Francis Crick Inst, Canc Evolut & Genome Instabil Lab, London, England.
    Watkins, Thomas B. K.
    Francis Crick Inst, Canc Evolut & Genome Instabil Lab, London, England.
    Veeriah, Selvaraju
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England.
    Wilson, Gareth A.
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England;Francis Crick Inst, Canc Evolut & Genome Instabil Lab, London, England.
    Jamal-Hanjani, Mariam
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England.
    Moldvay, Judit
    Semmelweis Univ, Natl Koranyi Inst Pulmonol, Dept Tumor Biol, Budapest, Hungary;Semmelweis Univ, Dept Pathol 2, SE NAP Brain Metastasis Res Grp, Budapest, Hungary.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Chinnaiyan, Arul M.
    Univ Michigan, Michigan Ctr Translat Pathol, Ann Arbor, MI 48109 USA;Univ Michigan, Dept Pathol, Ann Arbor, MI 48109 USA;Univ Michigan, Rogel Canc Ctr, Ann Arbor, MI 48109 USA;Univ Michigan, Dept Urol, Ann Arbor, MI 48109 USA;Univ Michigan, Howard Hughes Med Inst, Ann Arbor, MI 48109 USA.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Hackshaw, Allan
    UCL, Canc Res UK, London, England;UCL, Univ Coll London Canc Trials Ctr, London, England.
    Bartek, Jiri
    Danish Canc Soc, Res Ctr, Copenhagen, Denmark;Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, Stockholm, Sweden.
    Csabai, Istvan
    Eotvos Lorand Univ, Dept Phys Complex Syst, Budapest, Hungary.
    Szallasi, Zoltan
    Danish Canc Soc, Res Ctr, Copenhagen, Denmark;Semmelweis Univ, Dept Pathol 2, SE NAP Brain Metastasis Res Grp, Budapest, Hungary;Harvard Med Sch, Boston Childrens Hosp, Computat Hlth Informat Program, Boston, MA 02115 USA.
    Herrero, Javier
    UCL, Inst Canc, Bill Lyons Informat Ctr, Paul OGorman Bldg, London, England.
    McGranahan, Nicholas
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England;UCL, Univ Coll London Canc Inst, Canc Genome Evolut Res Grp, London, England.
    Swanton, Charles
    UCL, Inst Canc, Canc Res UK Lung Canc Ctr Excellence, Paul OGorman Bldg, London, England;Francis Crick Inst, Canc Evolut & Genome Instabil Lab, London, England.
    A clonal expression biomarker associates with lung cancer mortality2019Inngår i: Nature Medicine, ISSN 1078-8956, E-ISSN 1546-170X, Vol. 25, nr 10, s. 1540-1548Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    An aim of molecular biomarkers is to stratify patients with cancer into disease subtypes predictive of outcome, improving diagnostic precision beyond clinical descriptors such as tumor stage(1). Transcriptomic intratumor heterogeneity (RNA-ITH) has been shown to confound existing expression-based biomarkers across multiple cancer types(2-6). Here, we analyze multi-region whole-exome and RNA sequencing data for 156 tumor regions from 48 patients enrolled in the TRACERx study to explore and control for RNA-ITH in non-small cell lung cancer. We find that chromosomal instability is a major driver of RNA-ITH, and existing prognostic gene expression signatures are vulnerable to tumor sampling bias. To address this, we identify genes expressed homogeneously within individual tumors that encode expression modules of cancer cell proliferation and are often driven by DNA copy-number gains selected early in tumor evolution. Clonal transcriptomic biomarkers overcome tumor sampling bias, associate with survival independent of clinicopathological risk factors, and may provide a general strategy to refine biomarker design across cancer types.

  • 3.
    Djureinovic, Dijana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Grinberg, Marianna
    Tu Dortmund Univ, Dept Stat, Dortmund, Germany..
    Mattsson, Johanna Sofia Margareta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Edlund, Karolina
    Tu Dortmund Univ, Leibniz Res Ctr Working Environm & Human Factors, Dortmund, Germany..
    Rahnenfuehrer, Joerg
    Tu Dortmund Univ, Dept Stat, Dortmund, Germany..
    Hengstler, Jan
    Tu Dortmund Univ, Leibniz Res Ctr Working Environm & Human Factors, Dortmund, Germany..
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Ekman, Simon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Brunnström, Hans
    Lund Univ, Div Pathol, Lund, Sweden..
    Koyi, Hirsh
    Gavle Cent Hosp, Dept Pneumol, Gavle, Sweden..
    Branden, Eva
    Gavle Cent Hosp, Dept Pneumol, Gavle, Sweden..
    Lambe, Mats
    Reg Canc Ctr Uppsala Orebro, Uppsala, Sweden..
    Jirström, Karin
    Lund Univ, Div Pathol, Lund, Sweden..
    Pontén, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Micke, Patrick
    The Crux of Molecular Prognostications in NSCLC: An Optimized Biomarker Panel Fails to Outperform Clinical Parameters2015Inngår i: Journal of Thoracic Oncology, ISSN 1556-0864, E-ISSN 1556-1380, Vol. 10, nr 9, s. S712-S713Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 4.
    Djureinovic, Dijana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Hallström, Bjorn M.
    KTH Royal Inst Technol, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Horie, Masafumi
    Univ Tokyo, Grad Sch Med, Dept Resp Med, Tokyo, Japan..
    Mattsson, Johanna Sofia Margareta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Fagerberg, Linn
    KTH Royal Inst Technol, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Brunnström, Hans
    Reg Labs Reg Skane, Dept Pathol, Lund, Sweden..
    Lindskog, Cecilia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Madjar, Katrin
    Tech Univ Dortmund, Dept Stat, Dortmund, Germany..
    Rahnenfuehrer, Joerg
    Tech Univ Dortmund, Dept Stat, Dortmund, Germany..
    Ekman, Simon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Ståhle, Elisabeth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Uppsala kliniska forskningscentrum (UCR).
    Koyi, Hirsh
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Centrum för klinisk forskning, Gävleborg.
    Brandén, Eva
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Centrum för klinisk forskning, Gävleborg.
    Edlund, Karolina
    Tech Univ Dortmund, Leibniz Res Ctr Working Environm & Human Factors, Dortmund, Germany..
    Hengstler, Jan G.
    Tech Univ Dortmund, Leibniz Res Ctr Working Environm & Human Factors, Dortmund, Germany..
    Lambe, Mats
    Univ Uppsala Hosp, Reg Canc Ctr, Uppsala, Sweden..
    Saito, Akira
    Univ Tokyo, Grad Sch Med, Dept Resp Med, Tokyo, Japan..
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Ponten, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Uhlen, Mathias
    KTH Royal Inst Technol, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Profiling cancer testis antigens in non-small-cell lung cancer2016Inngår i: JCI INSIGHT, ISSN 2379-3708, Vol. 1, nr 10, artikkel-id e86837Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Cancer testis antigens (CTAs) are of clinical interest as biomarkers and present valuable targets for immunotherapy. To comprehensively characterize the CTA landscape of non-small-cell lung cancer (NSCLC), we compared RNAseq data from 199 NSCLC tissues to the normal transcriptome of 142 samples from 32 different normal organs. Of 232 CTAs currently annotated in the Caner Testis Database (CTdatabase), 96 were confirmed in NSCLC. To obtain an unbiased CTA profile of NSCLC, we applied stringent criteria on our RNAseq data set and defined 90 genes as CTAs, of which 55 genes were not annotated in the CTdatabase, thus representing potential new CTAs. Cluster analysis revealed that CTA expression is histology dependent and concurrent expression is common. IHC confirmed tissue-specific protein expression of selected new CTAs (TKTL1, TGIF2LX, VCX, and CXORF67). Furthermore, methylation was identified as a regulatory mechanism of CTA expression based on independent data from The Cancer Genome Atlas. The proposed prognostic impact of CTAs in lung cancer was not confirmed, neither in our RNAseq cohort nor in an independent meta-analysis of 1,117 NSCLC cases. In summary, we defined a set of 90 reliable CTAs, including information on protein expression, methylation, and survival association. The detailed RNAseq catalog can guide biomarker studies and efforts to identify targets for immunotherapeutic strategies.

  • 5.
    Djureinovic, Dijana
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Hallström, Björn
    Royal Inst Technol, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Mattsson, Johanna Sofia Margareta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Fagerberg, Linn
    Brunnström, Hans
    Lund Univ, Div Pathol, Lund, Sweden..
    Ekman, Simon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Ståhle, Elisabeth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Uppsala kliniska forskningscentrum (UCR). Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Thoraxkirurgi.
    Koyi, Hirsh
    Gavle Cent Hosp, Dept Pneumol, S-80187 Gavle, Sweden..
    Lambe, Mats
    Reg Canc Ctr Uppsala Orebro, Uppsala, Sweden..
    Branden, Eva
    Gavle Cent Hosp, Dept Pneumol, S-80187 Gavle, Sweden..
    Lindskog, Cecilia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Pontén, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Uhlen, Mathias
    Royal Inst Technol, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    The Identification of Therapeutic Targets in Lung Cancer Based on Transcriptomic and Proteomic Characterization of Cancer-Testis Antigens2015Inngår i: Journal of Thoracic Oncology, ISSN 1556-0864, E-ISSN 1556-1380, Vol. 10, nr 9, s. S256-S256Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 6. Grinberg, Marianna
    et al.
    Djureinovic, Dijana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Brunnström, Hans R R
    Mattsson, Johanna Sofia Margareta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Edlund, Karolina
    Hengstler, Jan G
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ekman, Simon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Koyi, Hirsh
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Centrum för klinisk forskning, Gävleborg.
    Branden, Eva
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Centrum för klinisk forskning, Gävleborg.
    Ståhle, Elisabeth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Thoraxkirurgi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Uppsala kliniska forskningscentrum (UCR).
    Jirström, Karin
    Tracy, Derek K
    Ponten, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Rahnenführer, Jörg
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Reaching the limits of prognostication in non-small cell lung cancer: an optimized biomarker panel fails to outperform clinical parameters.2017Inngår i: Modern Pathology, ISSN 0893-3952, E-ISSN 1530-0285, Vol. 30, nr 7, s. 964-977Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Numerous protein biomarkers have been analyzed to improve prognostication in non-small cell lung cancer, but have not yet demonstrated sufficient value to be introduced into clinical practice. Here, we aimed to develop and validate a prognostic model for surgically resected non-small cell lung cancer. A biomarker panel was selected based on (1) prognostic association in published literature, (2) prognostic association in gene expression data sets, (3) availability of reliable antibodies, and (4) representation of diverse biological processes. The five selected proteins (MKI67, EZH2, SLC2A1, CADM1, and NKX2-1 alias TTF1) were analyzed by immunohistochemistry on tissue microarrays including tissue from 326 non-small cell lung cancer patients. One score was obtained for each tumor and each protein. The scores were combined, with or without the inclusion of clinical parameters, and the best prognostic model was defined according to the corresponding concordance index (C-index). The best-performing model was subsequently validated in an independent cohort consisting of tissue from 345 non-small cell lung cancer patients. The model based only on protein expression did not perform better compared to clinicopathological parameters, whereas combining protein expression with clinicopathological data resulted in a slightly better prognostic performance (C-index: all non-small cell lung cancer 0.63 vs 0.64; adenocarcinoma: 0.66 vs 0.70, squamous cell carcinoma: 0.57 vs 0.56). However, this modest effect did not translate into a significantly improved accuracy of survival prediction. The combination of a prognostic biomarker panel with clinicopathological parameters did not improve survival prediction in non-small cell lung cancer, questioning the potential of immunohistochemistry-based assessment of protein biomarkers for prognostication in clinical practice.Modern Pathology advance online publication, 10 March 2017; doi:10.1038/modpathol.2017.14.

  • 7.
    Isaksson, Johan
    et al.
    Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, Gavle, Sweden.
    Willen, Linda
    Gavle Cent Hosp, Dept Oncol, Gavle, Sweden.
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Mindus, Stephanie
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Lung- allergi- och sömnforskning.
    Sundström, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Branden, Eva
    Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, Gavle, Sweden.
    Koyi, Hirsh
    Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, Gavle, Sweden.
    Sandelin, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Lung- allergi- och sömnforskning.
    Lamberg, Kristina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Lung- allergi- och sömnforskning.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Moens, Lotte
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Lundberg, Gabriel
    Falun Cty Hosp, Dept Resp Med, Falun, Sweden.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Establishing Reflex NGS Testing in NSCLC in a Regional Network of County Hospitals in Central Sweden2017Inngår i: Journal of Thoracic Oncology, ISSN 1556-0864, E-ISSN 1556-1380, Vol. 12, nr 1, s. S499-S500Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 8.
    Karlsson, Anna
    et al.
    Lund Univ, Dept Clin Sci Lund, Div Oncol & Pathol, SE-22381 Lund, Sweden..
    Brunnström, Hans
    Lund Univ, Dept Clin Sci Lund, Div Oncol & Pathol, SE-22381 Lund, Sweden.;Reg Labs Reg Skane, Dept Pathol, Lund, Sweden..
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Veerla, Srinivas
    Lund Univ, Dept Clin Sci Lund, Div Oncol & Pathol, SE-22381 Lund, Sweden..
    Mattsson, Johanna Sofia Margareta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Jönsson, Mats
    Lund Univ, Dept Clin Sci Lund, Div Oncol & Pathol, SE-22381 Lund, Sweden..
    Reuterswärd, Christel
    Lund Univ, Dept Clin Sci Lund, Div Oncol & Pathol, SE-22381 Lund, Sweden..
    Planck, Maria
    Lund Univ, Dept Clin Sci Lund, Div Oncol & Pathol, SE-22381 Lund, Sweden.;Skane Univ Hosp, Dept Resp Med & Allergol, Lund, Sweden..
    Staaf, Johan
    Lund Univ, Dept Clin Sci Lund, Div Oncol & Pathol, SE-22381 Lund, Sweden..
    Gene Expression Profiling of Large Cell Lung Cancer Links Transcriptional Phenotypes to the New Histological WHO 2015 Classification2017Inngår i: Journal of Thoracic Oncology, ISSN 1556-0864, E-ISSN 1556-1380, Vol. 12, nr 8, s. 1257-1267Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Introduction: Large cell lung cancer (LCLC) and large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) constitute a small proportion of NSCLC. The WHO 2015 classification guidelines changed the definition of the debated histological subtype LCLC to be based on immunomarkers for adenocarcinoma and squamous cancer. We sought to determine whether these new guidelines also translate into the transcriptional landscape of lung cancer, and LCLC specifically.

    Methods: Gene expression profiling was performed by using Illumina V4 HT12 microarrays (Illumina, San Diego, CA) on samples from 159 cases (comprising all histological subtypes, including 10 classified as LCLC WHO 2015 and 14 classified as LCNEC according to the WHO 2015 guidelines), with complimentary mutational and immunohistochemical data. Derived transcriptional phenotypes were validated in 199 independent tumors, including six WHO 2015 LCLCs and five LCNECs.

    Results: Unsupervised analysis of gene expression data identified a phenotype comprising 90% of WHO 2015 LCLC tumors, with characteristics of poorly differentiated proliferatiVe cancer, a 90% tumor protein p53 gene (TP53) mutation rate, and lack of well-known NSCLC oncogene driver alterations. Validation in independent data confirmed aggregation of WHO 2015 LCLCs in the specific phenotype. For LCNEC tumors, the unsupervised gene expression analysis suggested two different transcriptional patterns corresponding to a proposed genetic division of LCNEC tumors into SCLC-like and NSCLC-like cancer on the basis of TP53 and retinoblastoma 1 gene (RB1) alteration patterns.

    Conclusions: Refined classification of LCLC has implications for diagnosis, prognostics, and therapy decisions. Our molecular analyses support the WHO 2015 classification of LCLC and LCNEC tumors, which herein follow different tumorigenic paths and can accordingly be stratified into different transcriptional subgroups, thus linking diagnostic immunohistochemical staining driven classification with the transcriptional landscape of lung cancer.

  • 9.
    La Fleur, Linnea
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Boura, Vanessa F.
    Karolinska Inst, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden.
    Alexeyenko, Andrey
    Karolinska Inst, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden;Natl Bioinformat Infrastruct Sweden, Sci Life Lab, Solna, Sweden.
    Berglund, Anders
    Epistat, Uppsala, Sweden.
    Ponten, Victor
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Mattsson, Johanna Sofia Margareta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Djureinovic, Dijana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Persson, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Brunnström, Hans
    Lund Univ, Skane Univ Hosp, Div Pathol, Lund, Sweden.
    Isaksson, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Centrum för klinisk forskning, Gävleborg.
    Brandén, Eva
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Centrum för klinisk forskning, Gävleborg. Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, Gavle, Sweden.
    Koyi, Hirsh
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Centrum för klinisk forskning, Gävleborg. Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, Gavle, Sweden.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Karlsson, Mikael C. I.
    Karolinska Inst, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Expression of scavenger receptor MARCO defines a targetable tumor-associated macrophage subset in non-small cell lung cancer2018Inngår i: International Journal of Cancer, ISSN 0020-7136, E-ISSN 1097-0215, Vol. 143, nr 7, s. 1741-1752Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Tumor-associated macrophages (TAMs) are attractive targets for immunotherapy. Recently, studies in animal models showed that treatment with an anti-TAM antibody directed against the scavenger receptor MARCO resulted in suppression of tumor growth and metastatic dissemination. Here we investigated the expression of MARCO in relation to other macrophage markers and immune pathways in a non-small cell lung cancer (NSCLC) cohort (n=352). MARCO, CD68, CD163, MSR1 and programmed death ligand-1 (PD-L1) were analyzed by immunohistochemistry and immunofluorescence, and associations to other immune cells and regulatory pathways were studied in a subset of cases (n=199) with available RNA-seq data. We observed a large variation in macrophage density between cases and a strong correlation between CD68 and CD163, suggesting that the majority of TAMs present in NSCLC exhibit a protumor phenotype. Correlation to clinical data only showed a weak trend toward worse survival for patients with high macrophage infiltration. Interestingly, MARCO was expressed on a distinct subpopulation of TAMs, which tended to aggregate in close proximity to tumor cell nests. On the transcriptomic level, we found a positive association between MARCO gene expression and general immune response pathways including strong links to immunosuppressive TAMs, T-cell infiltration and immune checkpoint molecules. Indeed, a higher macrophage infiltration was seen in tumors expressing PD-L1, and macrophages residing within tumor cell nests co-expressed MARCO and PD-L1. Thus, MARCO is a potential new immune target for anti-TAM treatment in a subset of NSCLC patients, possibly in combination with available immune checkpoint inhibitors.

  • 10.
    La Fleur, Linnea
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Falk-Sörqvist, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Smeds, Patrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Sundström, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Mattsson, Johanna Sofia Margareta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Brandén, Eva
    Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, Gavle, Sweden.
    Koyi, Hirsh
    Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, Gavle, Sweden.
    Isaksson, Johan
    Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, Gavle, Sweden.
    Brunnström, Hans
    Reg Labs Reg Skane, Pathol, Lund, Sweden.
    Sandelin, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Lung- allergi- och sömnforskning.
    Lamberg, Kristina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Lung- allergi- och sömnforskning.
    Landelius, Per
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Thoraxkirurgi.
    Nilsson, Mats
    Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, Stockholm, Sweden.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Moens, Lotte
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Mutation Profiling by Targeted Next Generation Sequencing of an Unselected NSCLC Cohort2017Inngår i: Journal of Thoracic Oncology, ISSN 1556-0864, E-ISSN 1556-1380, Vol. 12, nr 1, s. S526-S527Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 11.
    La Fleur, Linnea
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Moens, Lotte
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Falk-Sörqvist, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Sundström, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Mattsson, Johanna S. M.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Koyi, Hirsh
    Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, S-80187 Gavle, Sweden..
    Branden, Eva
    Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, S-80187 Gavle, Sweden..
    Brunnström, Hans
    Lund Univ, Div Oncol & Pathol, Dept Clin Sci Lund, Lund, Sweden..
    Ekman, Simon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Sandelin, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Lungmedicin och allergologi.
    Isaksson, Johan
    Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, S-80187 Gavle, Sweden..
    Jirström, Karin
    Lund Univ, Div Oncol & Pathol, Dept Clin Sci Lund, Lund, Sweden..
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Nilsson, Mats
    Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, S-10691 Stockholm, Sweden..
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Mutation Profiling by Targeted Next-Generation Sequencing for Diagnostics and Patient Cohort Screening in FFPE NSCLC Samples2015Inngår i: Journal of Thoracic Oncology, ISSN 1556-0864, E-ISSN 1556-1380, Vol. 10, nr 9, s. S697-S697Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 12.
    La Fleur, Linnéa
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Mutation and immune profiling of non-small cell lung cancer2019Doktoravhandling, med artikler (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    Several novel therapies that target molecular alterations and immune checkpoints in lung cancer have been introduced in the last decade. Still, only a minority of patients obtain long term disease control and overall survival remains poor. The aim of this thesis was to characterize the landscape of genetic alterations and immune cell infiltrates in tumor tissues from a large representative patient cohort of non-small cell lung cancer (NSCLC).

    The mutational status of 82 genes related to lung cancer development were evaluated, in paper I, by a targeted re-sequencing approach adapted to work on “real-life” samples of mixed quality. We observed a remarkably high prevalence of activating KRAS mutations. Otherwise, the mutation spectrum resembled other western lung cancer populations. Poor survival was linked to subgroups of lung adenocarcinoma with mutations in TP53, STK11 and SMARCA4, independent of concomitant KRAS mutations. In lung squamous cell carcinoma, patients with mutations in CSMD3 had better survival.

    The infiltration of tumor-associated immune cells was assessed by immunohistochemical analysis in paper II. Previously described immune response patterns termed “inflamed” and “desert” were confirmed in our dataset. In addition, we discovered a new immune phenotype characterized by overall sparse presence of most immune cell types except for a distinct infiltration of NK and plasma cells. This novel immune class displayed a favorable prognosis and was therefore designated “oasis”.

    In paper III, infiltration of macrophage subtypes was evaluated by immunohistochemical analysis of CD68, CD163, MSR1 and MARCO. The majority of macrophages exhibited a tumor promoting phenotype and expression of MARCO, a targetable scavenger receptor, was detected in a distinct subset of NSCLC patients. Further investigation of the functional roles of MARCO in a human NSCLC setting was carried out in paper IV. Here, MARCO expression on cultured myeloid cells could be induced by NSCLC cell lines. The MARCO+ cells displayed an immunosuppressive phenotype and could effectively suppress the cytolytic effect of NK cells and CD8+ T cells. A monoclonal antibody targeting MARCO removed these inhibitory effects of the MARCO+ cells.

    In summary, this thesis contributes knowledge on the genetic and immunologic underpinning of lung cancer that forms the basis for current and future treatment strategies in the evolving era of personalized oncology and pathology.

    Delarbeid
    1. Mutation patterns in a population-based non-small cell lung cancer cohort and prognostic impact of concomitant mutations in KRAS and TP53 or STK11
    Åpne denne publikasjonen i ny fane eller vindu >>Mutation patterns in a population-based non-small cell lung cancer cohort and prognostic impact of concomitant mutations in KRAS and TP53 or STK11
    Vise andre…
    2019 (engelsk)Inngår i: Lung Cancer, ISSN 0169-5002, E-ISSN 1872-8332, Vol. 130, s. 50-58Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert) Published
    Abstract [en]

    OBJECTIVES: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a heterogeneous disease with unique combinations of somatic molecular alterations in individual patients, as well as significant differences in populations across the world with regard to mutation spectra and mutation frequencies. Here we aim to describe mutational patterns and linked clinical parameters in a population-based NSCLC cohort.

    MATERIALS AND METHODS: Using targeted resequencing the mutational status of 82 genes was evaluated in a consecutive Swedish surgical NSCLC cohort, consisting of 352 patient samples from either fresh frozen or formalin fixed paraffin embedded (FFPE) tissues. The panel covers all exons of the 82 genes and utilizes reduced target fragment length and two-strand capture making it compatible with degraded FFPE samples.

    RESULTS: We obtained a uniform sequencing coverage and mutation load across the fresh frozen and FFPE samples by adaption of sequencing depth and bioinformatic pipeline, thereby avoiding a technical bias between these two sample types. At large, the mutation frequencies resembled the frequencies seen in other western populations, except for a high frequency of KRAS hotspot mutations (43%) in adenocarcinoma patients. Worse overall survival was observed for adenocarcinoma patients with a mutation in either TP53, STK11 or SMARCA4. In the adenocarcinoma KRAS-mutated group poor survival appeared to be linked to concomitant TP53 or STK11 mutations, and not to KRAS mutation as a single aberration. Similar results were seen in the analysis of publicly available data from the cBioPortal. In squamous cell carcinoma a worse prognosis could be observed for patients with MLL2 mutations, while CSMD3 mutations were linked to a better prognosis.

    CONCLUSION: Here we have evaluated the mutational status of a NSCLC cohort. We could not confirm any survival impact of isolated driver mutations. Instead, concurrent mutations in TP53 and STK11 were shown to confer poor survival in the KRAS-positive adenocarcinoma subgroup.

    Emneord
    KRAS, Mutation patterns, Non-small cell lung cancer, STK11, TP53, Targeted resequencing
    HSV kategori
    Forskningsprogram
    Patologi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-380587 (URN)10.1016/j.lungcan.2019.01.003 (DOI)000463276900008 ()30885352 (PubMedID)
    Forskningsfinansiär
    Swedish Cancer Society, 2013/711Swedish Cancer Society, 2016/827
    Tilgjengelig fra: 2019-03-29 Laget: 2019-03-29 Sist oppdatert: 2019-08-20bibliografisk kontrollert
    2. Extending the immune phenotypes of lung cancer: Oasis in the desert
    Åpne denne publikasjonen i ny fane eller vindu >>Extending the immune phenotypes of lung cancer: Oasis in the desert
    Vise andre…
    (engelsk)Manuskript (preprint) (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    Introduction: Tumor infiltrating immune cells are key elements of the tumor microenvironment and mediate the anti-tumor effects of immunotherapy. The aim of the study was to characterize patterns of immune cell infiltration in non-small cell lung cancer (NSCLC) in relation to tumor mutations and clinicopathological parameters. 

    Methods: Lymphocytes (CD4+, CD8+, CD20+, FOXP3+, CD45RO+), macrophages (CD163+), plasma cells (CD138+), NK cells (NKp46+) and PD-L1+ were annotated on a tissue microarray including 357 operated NSCLC cases. Somatic mutations and tumor mutational burden were analyzed by targeted sequencing for 82 genes, and transcriptomic immune patterns were established in 197 patients based on RNAseq data. 

    Results: We identified somatic mutations (TP53, NF1, KEAP1, CSMD3, LRP1B) that correlated with specific immune cell infiltrates. Hierarchical clustering revealed four immune classes: with (1) high immune cell infiltration (“inflamed”), (2) low immune cell infiltration (“desert”), (3) a mixed phenotype, and (4) a new phenotype with an overall muted inflammatory cell pattern but with an imprint of NK and plasma cells. This latter class exhibited low expression of immune response-related genes (e.g. CXCL9, GZMB, INFG, TGFB1), but was linked to better survival and therefore designated “oasis”. Otherwise, the four immune classes were not related to the presence of specific mutations (EGFR, KRAS, TP53) or histologic subtypes. 

    Conclusion: We present a compartment-specific immune cell analysis in the context of the molecular and clinical background of NSCLC and identified the novel immune class “oasis”. The immune classification helps to better define the immunogenic potency of NSCLC in the era of immunotherapy. 

    Emneord
    Immune infiltration, PD-L1, checkpoint therapy, tumor microenvironment
    HSV kategori
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-390316 (URN)
    Tilgjengelig fra: 2019-08-08 Laget: 2019-08-08 Sist oppdatert: 2019-08-20
    3. Expression of scavenger receptor MARCO defines a targetable tumor-associated macrophage subset in non-small cell lung cancer
    Åpne denne publikasjonen i ny fane eller vindu >>Expression of scavenger receptor MARCO defines a targetable tumor-associated macrophage subset in non-small cell lung cancer
    Vise andre…
    2018 (engelsk)Inngår i: International Journal of Cancer, ISSN 0020-7136, E-ISSN 1097-0215, Vol. 143, nr 7, s. 1741-1752Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert) Published
    Abstract [en]

    Tumor-associated macrophages (TAMs) are attractive targets for immunotherapy. Recently, studies in animal models showed that treatment with an anti-TAM antibody directed against the scavenger receptor MARCO resulted in suppression of tumor growth and metastatic dissemination. Here we investigated the expression of MARCO in relation to other macrophage markers and immune pathways in a non-small cell lung cancer (NSCLC) cohort (n=352). MARCO, CD68, CD163, MSR1 and programmed death ligand-1 (PD-L1) were analyzed by immunohistochemistry and immunofluorescence, and associations to other immune cells and regulatory pathways were studied in a subset of cases (n=199) with available RNA-seq data. We observed a large variation in macrophage density between cases and a strong correlation between CD68 and CD163, suggesting that the majority of TAMs present in NSCLC exhibit a protumor phenotype. Correlation to clinical data only showed a weak trend toward worse survival for patients with high macrophage infiltration. Interestingly, MARCO was expressed on a distinct subpopulation of TAMs, which tended to aggregate in close proximity to tumor cell nests. On the transcriptomic level, we found a positive association between MARCO gene expression and general immune response pathways including strong links to immunosuppressive TAMs, T-cell infiltration and immune checkpoint molecules. Indeed, a higher macrophage infiltration was seen in tumors expressing PD-L1, and macrophages residing within tumor cell nests co-expressed MARCO and PD-L1. Thus, MARCO is a potential new immune target for anti-TAM treatment in a subset of NSCLC patients, possibly in combination with available immune checkpoint inhibitors.

    sted, utgiver, år, opplag, sider
    WILEY, 2018
    Emneord
    lung cancer, MARCO, tumor-associated macrophages, immune therapy, PD-L1
    HSV kategori
    Forskningsprogram
    Patologi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-364230 (URN)10.1002/ijc.31545 (DOI)000443392100020 ()29667169 (PubMedID)
    Forskningsfinansiär
    Swedish Cancer Society
    Tilgjengelig fra: 2018-10-24 Laget: 2018-10-24 Sist oppdatert: 2019-08-20bibliografisk kontrollert
    4. Antibody targeting of tumor associated macrophages in lung cancer remodel the tumor microenvironment and revives immune targeting of tumor cells
    Åpne denne publikasjonen i ny fane eller vindu >>Antibody targeting of tumor associated macrophages in lung cancer remodel the tumor microenvironment and revives immune targeting of tumor cells
    Vise andre…
    (engelsk)Manuskript (preprint) (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    Immunotherapy for cancer has revolutionized clinical practice and enabled cures for previously lethal cancers. However, the clinical responses are variable and highly influenced by immune regulatory compartments in the tumor microenvironment. This is especially true for immune-excluded tumors, where clinical trials aiming to recover T cell anti-tumor activity have been disappointing. Thus, in NSCLC and other cancers there is a clinical need for additional and combinatory treatments. We have previously shown that antibodies targeting scavenger receptors expressed on tumor-associated macrophages (TAMs), reduces tumor growth and impair metastasis in murine cancer models. Here we investigated targeting of the scavenger receptor MARCO on human TAMs in NSCLC. We found that expression of this receptor in the tumor correlated with immune-exclusion phenotype. Also, we found that lung cancer cell lines converted healthy myeloid cells towards TAM like cells with high expression of MARCO. These human MARCO+ myeloid cells stopped cytotoxic T cells and natural killer (NK) cells from killing tumors and inhibited their overall activity. We then generated anti-human MARCO antibodies and found that these could repolarize TAMs leading to augmented cytolytic ability of NK cells and T cells to kill tumor cells and recovered their proliferation and IFNγ production capacity. Overall, our data demonstrate that it is feasible to use antibodies to alter human TAM immune suppression of NK and T cell anti-tumor activities.

    HSV kategori
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-390320 (URN)
    Tilgjengelig fra: 2019-08-08 Laget: 2019-08-08 Sist oppdatert: 2019-08-20
  • 13.
    La Fleur, Linnéa
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Falk-Sörqvist, Elin
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Smeds, Patrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Berglund, Anders
    Sundström, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Mattsson, Johanna SM
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Brandén, Eva
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Centrum för klinisk forskning, Gävleborg. Dept. of Respiratory Medicine, Gävle Hospital, Gävle.
    Koyi, Hirsh
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Centrum för klinisk forskning, Gävleborg. Dept. of Respiratory Medicine, Gävle Hospital, Gävle.
    Isaksson, Johan
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Centrum för klinisk forskning, Gävleborg. Dept. of Respiratory Medicine, Gävle Hospital, Gävle.
    Brunnström, Hans
    Nilsson, Mats
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Moens, Lotte
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Mutation patterns in a population-based non-small cell lung cancer cohort and prognostic impact of concomitant mutations in KRAS and TP53 or STK112019Inngår i: Lung Cancer, ISSN 0169-5002, E-ISSN 1872-8332, Vol. 130, s. 50-58Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    OBJECTIVES: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a heterogeneous disease with unique combinations of somatic molecular alterations in individual patients, as well as significant differences in populations across the world with regard to mutation spectra and mutation frequencies. Here we aim to describe mutational patterns and linked clinical parameters in a population-based NSCLC cohort.

    MATERIALS AND METHODS: Using targeted resequencing the mutational status of 82 genes was evaluated in a consecutive Swedish surgical NSCLC cohort, consisting of 352 patient samples from either fresh frozen or formalin fixed paraffin embedded (FFPE) tissues. The panel covers all exons of the 82 genes and utilizes reduced target fragment length and two-strand capture making it compatible with degraded FFPE samples.

    RESULTS: We obtained a uniform sequencing coverage and mutation load across the fresh frozen and FFPE samples by adaption of sequencing depth and bioinformatic pipeline, thereby avoiding a technical bias between these two sample types. At large, the mutation frequencies resembled the frequencies seen in other western populations, except for a high frequency of KRAS hotspot mutations (43%) in adenocarcinoma patients. Worse overall survival was observed for adenocarcinoma patients with a mutation in either TP53, STK11 or SMARCA4. In the adenocarcinoma KRAS-mutated group poor survival appeared to be linked to concomitant TP53 or STK11 mutations, and not to KRAS mutation as a single aberration. Similar results were seen in the analysis of publicly available data from the cBioPortal. In squamous cell carcinoma a worse prognosis could be observed for patients with MLL2 mutations, while CSMD3 mutations were linked to a better prognosis.

    CONCLUSION: Here we have evaluated the mutational status of a NSCLC cohort. We could not confirm any survival impact of isolated driver mutations. Instead, concurrent mutations in TP53 and STK11 were shown to confer poor survival in the KRAS-positive adenocarcinoma subgroup.

  • 14.
    Mattsson, Johanna S. M.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Svensson, Maria A.
    Univ Orebro, Fac Med & Hlth, Dept Pathol, SE-70182 Orebro, Sweden..
    Hallström, Björn
    KTH Royal Inst Technol, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Koyi, Hirsh
    Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, S-80187 Gavle, Sweden..
    Branden, Eva
    Gavle Cent Hosp, Dept Resp Med, S-80187 Gavle, Sweden..
    Brunnström, Hans
    Lund Univ, Dept Clin Sci Lund, Div Oncol & Pathol, Lund, Sweden..
    Edlund, Karolina
    Dortmund TU, Leibniz Res Ctr Working Environm & Human Factors, Dortmund, Germany..
    Ekman, Simon
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Grinberg, Marianna
    Dortmund TU, Dept Stat, Dortmund, Germany..
    Rahnenfuehrer, Joerg
    Dortmund TU, Dept Stat, Dortmund, Germany..
    Jirström, Karin
    Lund Univ, Dept Clin Sci Lund, Div Oncol & Pathol, Lund, Sweden..
    Pontén, Fredrik
    Karlsson, Mats G.
    Univ Orebro, Fac Med & Hlth, Dept Pathol, SE-70182 Orebro, Sweden..
    Karlsson, Christina
    Univ Orebro, Fac Med & Hlth, Dept Pathol, SE-70182 Orebro, Sweden..
    Helenius, Gisela
    Univ Orebro, Fac Med & Hlth, Dept Pathol, SE-70182 Orebro, Sweden..
    Uhlen, Mathias
    KTH Royal Inst Technol, Sci Life Lab, Stockholm, Sweden..
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    ALK Rearrangements in Non-Small Cell Lung Cancer: Comprehensive Integration of Genomic, Gene Expression and Protein Analysis2015Inngår i: Journal of Thoracic Oncology, ISSN 1556-0864, E-ISSN 1556-1380, Vol. 10, nr 9, s. S298-S298Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 15. Mignardi, Marco
    et al.
    Mezger, Anja
    Qian, Xiaoyan
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Larsson, Chatarina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Nilsson, Mats
    Oligonucleotide gap-fill ligation for mutation detection and sequencing in situ.2015Inngår i: Nucleic Acids Research, ISSN 0305-1048, E-ISSN 1362-4962, Vol. 43, nr 22, artikkel-id e151Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    In clinical diagnostics a great need exists for targeted in situ multiplex nucleic acid analysis as the mutational status can offer guidance for effective treatment. One well-established method uses padlock probes for mutation detection and multiplex expression analysis directly in cells and tissues. Here, we use oligonucleotide gap-fill ligation to further increase specificity and to capture molecular substrates for in situ sequencing. Short oligonucleotides are joined at both ends of a padlock gap probe by two ligation events and are then locally amplified by target-primed rolling circle amplification (RCA) preserving spatial information. We demonstrate the specific detection of the A3243G mutation of mitochondrial DNA and we successfully characterize a single nucleotide variant in the ACTB mRNA in cells by in situ sequencing of RCA products generated by padlock gap-fill ligation. To demonstrate the clinical applicability of our assay, we show specific detection of a point mutation in the EGFR gene in fresh frozen and formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) lung cancer samples and confirm the detected mutation by in situ sequencing. This approach presents several advantages over conventional padlock probes allowing simpler assay design for multiplexed mutation detection to screen for the presence of mutations in clinically relevant mutational hotspots directly in situ.

  • 16.
    Moens, Lotte. N.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Falk-Sörqvist, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Mattsson, Johanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Bergfors, M.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Sundström, M.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Nilsson, M.
    Stockholm Univ, S-10691 Stockholm, Sweden..
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Clinical Validation of HaloPlex Targeted Resequencing in Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded (FFPE) Cancer Biopsies2015Inngår i: Journal of Molecular Diagnostics, ISSN 1525-1578, E-ISSN 1943-7811, Vol. 17, nr 6, s. 822-822Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 17.
    Moens, Lotte N. J.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Falk-Sörqvist, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg.
    Ljungström, Viktor
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Mattsson, Johanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Sundström, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Mathot, Lucy
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Nilsson, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylära verktyg. Stockholm Univ, Sci Life Lab, Dept Biochem & Biophys, S-10691 Stockholm, Sweden..
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    HaloPlex Targeted Resequencing for Mutation Detection in Clinical Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded Tumor Samples2015Inngår i: Journal of Molecular Diagnostics, ISSN 1525-1578, E-ISSN 1943-7811, Vol. 17, nr 6, s. 729-739Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    In recent years, the advent of massively parallel next-generation sequencing technologies has enabled substantial advances in the study of human diseases. Combined with targeted DNA enrichment methods, high sequence coverage can be obtained for different genes simultaneously at a reduced cost per sample, creating unique opportunities for clinical cancer diagnostics. However, the formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) process of tissue samples, routinely used in pathology departments, results in DNA fragmentation and nucleotide modifications that introduce a number of technical challenges for downstream biomotecular analyses. We evaluated the HaloPlex target enrichment system for somatic mutation detection in 80 tissue fractions derived from 20 clinical cancer cases with paired tumor and normal tissue available in both FFPE and fresh-frozen format. Several modifications to the standard method were introduced, including a reduced target fragment Length and two strand capturing. We found that FFPE material can be used for HaloPlex-based target enrichment and next-generation sequencing, even when starting from small amounts of DNA. By specifically capturing both strands for each target fragment, we were able to reduce the number of false-positive errors caused by FFPE-induced artifacts and Lower the detection limit for somatic mutations. We believe that the HaloPlex method presented here will be broadly applicable as a tool for somatic mutation detection in clinical cancer settings.

  • 18.
    Rao, Shuan
    et al.
    Austrian Acad Sci IMBA, Inst Mol Biotechnol, A-1030 Vienna, Austria..
    Sigl, Verena
    Austrian Acad Sci IMBA, Inst Mol Biotechnol, A-1030 Vienna, Austria..
    Wimmer, Reiner Alois
    Austrian Acad Sci IMBA, Inst Mol Biotechnol, A-1030 Vienna, Austria..
    Novatchkova, Maria
    Austrian Acad Sci IMBA, Inst Mol Biotechnol, A-1030 Vienna, Austria..
    Jais, Alexander
    Med Univ Vienna, Dept Lab Med, A-1090 Vienna, Austria.;Max Planck Inst Metab Res, Dept Neuronal Control Metab, D-50931 Cologne, Germany..
    Wagner, Gabriel
    Med Univ Vienna, Dept Lab Med, A-1090 Vienna, Austria..
    Handschuh, Stephan
    Univ Vet Med, VetCore Facil Res, A-1220 Vienna, Austria..
    Uribesalgo, Iris
    Austrian Acad Sci IMBA, Inst Mol Biotechnol, A-1030 Vienna, Austria..
    Hagelkruys, Astrid
    Austrian Acad Sci IMBA, Inst Mol Biotechnol, A-1030 Vienna, Austria..
    Kozieradzki, Ivona
    Austrian Acad Sci IMBA, Inst Mol Biotechnol, A-1030 Vienna, Austria..
    Tortola, Luigi
    Austrian Acad Sci IMBA, Inst Mol Biotechnol, A-1030 Vienna, Austria..
    Nitsch, Roberto
    Austrian Acad Sci IMBA, Inst Mol Biotechnol, A-1030 Vienna, Austria..
    Cronin, Shane J.
    Austrian Acad Sci IMBA, Inst Mol Biotechnol, A-1030 Vienna, Austria..
    Orthofer, Michael
    Austrian Acad Sci IMBA, Inst Mol Biotechnol, A-1030 Vienna, Austria..
    Branstetter, Daniel
    Amgen Inc, Dept Pathol, Seattle, WA 98119 USA..
    Canon, Jude
    Amgen Inc, Dept Oncol Res, Seattle, WA 98119 USA..
    Rossi, John
    Amgen Inc, Dept Mol Sci, Seattle, WA 98119 USA..
    D'Arcangelo, Manolo
    Univ Colorado, Ctr Canc, Aurora, CO 80045 USA..
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Edlund, Karolina
    Leibniz Res Ctr Working Environm & Human Factors, D-44139 Dortmund, Germany..
    Bergqvist, Michael
    Gavle Cent Hosp, Dept Oncol, S-80187 Gavle, Sweden..
    Ekman, Simon
    Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, S-17177 Stockholm, Sweden..
    Lendl, Thomas
    Gregor Mendel Inst Mol Plant Biol GMI, A-1030 Vienna, Austria..
    Popper, Helmut
    Med Univ Graz, Inst Pathol, Res Unit Mol Lung & Pleura Pathol, A-8036 Graz, Austria..
    Takayanagi, Hiroshi
    Univ Tokyo, Dept Immunol, Tokyo 1088639, Japan..
    Kenner, Lukas
    Med Univ Vienna, Dept Clin Pathol, A-1090 Vienna, Austria.;Ludwig Boltzmann Inst Canc Res, A-1090 Vienna, Austria.;Univ Vet Med Vienna, Unit Pathol Lab Anim, A-1220 Vienna, Austria..
    Hirsch, Fred R.
    Univ Colorado, Ctr Canc, Aurora, CO 80045 USA..
    Dougall, William
    Amgen Inc, Dept Oncol Res, Seattle, WA 98119 USA.;QIMR, Berghofer Med Res Inst, Dept Immunol Canc & Infect, Brisbane, Qld 4006, Australia..
    Penninger, Josef
    Austrian Acad Sci IMBA, Inst Mol Biotechnol, A-1030 Vienna, Austria..
    RANK rewires energy homeostasis in lung cancer cells and drives primary lung cancer2017Inngår i: Genes & Development, ISSN 0890-9369, E-ISSN 1549-5477, Vol. 31, nr 20, s. 2099-2112Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Lung cancer is the leading cause of cancer deaths. Besides smoking, epidemiological studies have linked female sex hormones to lung cancer in women; however, the underlying mechanisms remain unclear. Here we report that the receptor activator of nuclear factor-kB (RANK), the key regulator of osteoclastogenesis, is frequently expressed in primary lung tumors, an active RANK pathway correlates with decreased survival, and pharmacologic RANK inhibition reduces tumor growth in patient-derived lung cancer xenografts. Clonal genetic inactivation of KRas(G12D) in mouse lung epithelial cells markedly impairs the progression of KRas(G12D)-driven lung cancer, resulting in a significant survival advantage. Mechanistically, RANK rewires energy homeostasis in human and murine lung cancer cells and promotes expansion of lung cancer stem-like cells, which is blocked by inhibiting mitochondrial respiration. Our data also indicate survival differences in KRas(G12D)-driven lung cancer between male and female mice, and we show that female sex hormones can promote lung cancer progression via the RANK pathway. These data uncover a direct role for RANK in lung cancer and may explain why female sex hormones accelerate lung cancer development. Inhibition of RANK using the approved drug denosumab may be a therapeutic drug candidate for primary lung cancer.

  • 19.
    Sarhan, Dhifaf
    et al.
    Department of Microbiology, Tumor and Cell Biology, Karolinska Institutet. Stockholm, Sweden.
    La Fleur, Linnea
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Clinical and experimental pathology, Uppsala, Sweden.
    LI, Shuijie
    Department of Microbiology, Tumor and Cell Biology, Karolinska Institutet. Stockholm, Sweden.
    Palano, Giorgia
    Department of Medicine, Karolinska University Hospital, Huddinge, Sweden.
    Mezheyeuski, Artur
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Uppsala, Sweden.
    Micke, Patrick
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Clinical and experimental pathology, Uppsala, Sweden.
    Schlisio, Susanne
    Department of Microbiology, Tumor and Cell Biology, Karolinska Institutet. Stockholm, Sweden.
    Smith, Patrick
    Laboratory of Molecular Genetics and Immunology, The Rockefeller University, New York, USA.
    Ravetch, Jeffrey
    Laboratory of Molecular Genetics and Immunology, The Rockefeller University, New York, USA.
    Botling, Johan
    Department of Immunology, Genetics and Pathology, Clinical and experimental pathology, Uppsala, Sweden.
    Karlsson, Mikael C. I.
    Department of Microbiology, Tumor and Cell Biology, Karolinska Institutet. Stockholm, Sweden.
    Antibody targeting of tumor associated macrophages in lung cancer remodel the tumor microenvironment and revives immune targeting of tumor cellsManuskript (preprint) (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    Immunotherapy for cancer has revolutionized clinical practice and enabled cures for previously lethal cancers. However, the clinical responses are variable and highly influenced by immune regulatory compartments in the tumor microenvironment. This is especially true for immune-excluded tumors, where clinical trials aiming to recover T cell anti-tumor activity have been disappointing. Thus, in NSCLC and other cancers there is a clinical need for additional and combinatory treatments. We have previously shown that antibodies targeting scavenger receptors expressed on tumor-associated macrophages (TAMs), reduces tumor growth and impair metastasis in murine cancer models. Here we investigated targeting of the scavenger receptor MARCO on human TAMs in NSCLC. We found that expression of this receptor in the tumor correlated with immune-exclusion phenotype. Also, we found that lung cancer cell lines converted healthy myeloid cells towards TAM like cells with high expression of MARCO. These human MARCO+ myeloid cells stopped cytotoxic T cells and natural killer (NK) cells from killing tumors and inhibited their overall activity. We then generated anti-human MARCO antibodies and found that these could repolarize TAMs leading to augmented cytolytic ability of NK cells and T cells to kill tumor cells and recovered their proliferation and IFNγ production capacity. Overall, our data demonstrate that it is feasible to use antibodies to alter human TAM immune suppression of NK and T cell anti-tumor activities.

  • 20.
    Tsakonas, Georgios
    et al.
    Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Karolinska Univ Hosp, Thorac Oncol Ctr,Theme Canc, Stockholm, Sweden.
    Botling, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Micke, Patrick
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Rivard, Chris
    Univ Colorado, Div Med Oncol, Anschutz Med Campus, Aurora, CO USA.
    La Fleur, Linnea
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Mattsson, Johanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Boyle, Teresa
    Univ Colorado, Div Med Oncol, Anschutz Med Campus, Aurora, CO USA.
    Hirsch, Fred R.
    Univ Colorado, Div Med Oncol, Anschutz Med Campus, Aurora, CO USA.
    Ekman, Simon
    Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, Karolinska Univ Hosp, Thorac Oncol Ctr,Theme Canc, Stockholm, Sweden.
    c-MET as a biomarker in patients with surgically resected non-small cell lung cancer2019Inngår i: Lung Cancer, ISSN 0169-5002, E-ISSN 1872-8332, Vol. 133, s. 69-74Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Background: c-MET protein overexpression has been proposed as a biomarker in non-small cell lung cancer (NSCLC), albeit its role in the clinical setting has not been firmly established yet. Patients and methods: We designed a retrospective cohort study, consisting of 725 patients with surgically removed NSCLC. Immunohistochemistry (IHC) was conducted in tissue microarrays (TMA) from lung tumors and healthy tissue. IHC staining was quantified using H-scores (range 0-300). Association between c-MET H-score and overall survival (OS) as well as progression-free survival (PFS) was explored. Results: c-MET H-score >= 20 had a significant positive impact on OS in the multivariate analysis in the whole study population, HR = 0.79 (95%CI: 0.64 - 0.97). The prognostic effect of c-MET H-score >= 20 was even stronger in patients who received adjuvant treatment with a HR = 0.61 (95% CI: 0.40 - 0.93). In the subgroup of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma patients with stage IIA-IIIB disease, the prognostic impact of c-MET was significant in the univariate analysis (HR = 0.60, 95% CI: 0.43 - 0.83). Conclusion: c-MET H-score >= 20 is a positive prognostic biomarker for OS in early stage NSCLC. This benefit seems to be strongly correlated to adjuvant chemotherapy, therefore rendering c-MET H-score >= 20 a possible predictive biomarker for platinum-based adjuvant chemotherapy in early stage NSCLC.

1 - 20 of 20
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf