uu.seUppsala universitets publikasjoner
Endre søk
Begrens søket
12 1 - 50 of 85
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Treff pr side
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
Merk
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 1. Adamson, R. E.
    et al.
    Frazier, A. A.
    Evans, H.
    Chambers, K. F.
    Schenk, E.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Birnie, R.
    Mitry, R. R.
    Dhawan, A.
    Maitland, N. J.
    In Vitro Primary Cell Culture as a Physiologically Relevant Method for Preclinical Testing of Human Oncolytic Adenovirus2012Inngår i: Human Gene Therapy, ISSN 1043-0342, E-ISSN 1557-7422, Vol. 23, nr 2, s. 218-230Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Ad[I/PPT-E1A] is an oncolytic adenovirus that specifically kills prostate cells via restricted replication by a prostate-specific regulatory element. Off-target replication of oncolytic adenoviruses would have serious clinical consequences. As a proposed ex vivo test, we describe the assessment of the specificity of Ad[I/PPT-E1A] viral cytotoxicity and replication in human nonprostate primary cells. Four primary nonprostate cell types were selected to mimic the effects of potential in vivo exposure to Ad[I/PPT-E1A] virus: bronchial epithelial cells, urothelial cells, vascular endothelial cells, and hepatocytes. Primary cells were analyzed for Ad[I/PPT-E1A] viral cytotoxicity in MTS assays, and viral replication was determined by hexon titer immunostaining assays to quantify viral hexon protein. The results revealed that at an extreme multiplicity of infection of 500, unlikely to be achieved in vivo, Ad[I/PPT-E1A] virus showed no significant cytotoxic effects in the nonprostate primary cell types apart from the hepatocytes. Transmission electron microscopy studies revealed high levels of Ad[I/PPT-E1A] sequestered in the cytoplasm of these cells. Adenoviral green fluorescent protein reporter studies showed no evidence for nuclear localization, suggesting that the cytotoxic effects of Ad[I/PPT-E1A] in human primary hepatocytes are related to viral sequestration. Also, hepatocytes had increased amounts of coxsackie adenovirus receptor surface protein. Active viral replication was only observed in the permissive primary prostate cells and LNCaP prostate cell line, and was not evident in any of the other nonprostate cells types tested, confirming the specificity of Ad[I/PPT-E1A]. Thus, using a relevant panel of primary human cells provides a convenient and alternative preclinical assay for examining the specificity of conditionally replicating oncolytic adenoviruses in vivo.

  • 2.
    Carlsson, Björn
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Cheng, Wing-Shing
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tötterman, Thomas H.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Ex vivo stimulation of cytomegalovirus (CMV)-specific T cells using CMVpp65-modified dendritic cells as stimulators2003Inngår i: British Journal of Haematology, ISSN 0007-1048, E-ISSN 1365-2141, Vol. 121, nr 3, s. 428-38Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Cytomegalovirus (CMV) infection is a dangerous complication in immunosuppressed individuals such as allogeneic stem cell transplant patients. CMV disease can be prevented by the early post-transplant transfer of donor-derived, CMV-directed, T cells. Fast and cost efficient methods to generate CMV-specific T cells are, therefore, warranted. The current study utilized peptide-pulsed and adenovirus-transduced dendritic cells (DC) to generate CMV-restricted T cells. After one stimulation with CMV pp65495-503 peptide-pulsed DC and three re-stimulations with peptide-pulsed monocytes, virtually all T cells were CD8+, expressed the relevant T cell receptor and exhibited high peptide-specific lytic activity. After only one stimulation, pp65495-503-restricted T cells could be sorted to a purity of higher than 95% and expanded up to 1000-fold in 2 weeks. This technique may prove useful for the rapid generation of large quantities of specific cytolytic T lymphocytes (CTL) for cell therapy. DC transduced with an adenoviral vector encoding the full-length pp65 protein (Adpp65) were able to simultaneously expand CTL against multiple epitopes of pp65. In addition, they activated CMV-specific CD4+ T-helper cells. This approach would stimulate multiple-epitope populations of pp65-specific T cells and could be made available to patients of any human leucocyte antigen (HLA) haplotype. DC transduced with adenoviral vectors to express full-length antigens may prove to be potent vaccines against viral pathogens and cancer.

  • 3.
    Carlsson, Björn
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Forsberg, Ole
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Bengtsson, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Tötterman, Thomas H.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Characterization of human prostate and breast cancer cell lines for experimental T cell-based immunotherapy2007Inngår i: The Prostate, ISSN 0270-4137, E-ISSN 1097-0045, Vol. 67, nr 4, s. 389-395Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    BACKGROUND. In order to develop experimental immunotherapy for prostate and breast cancer it is of outmost importance to have representative target cell lines that through human leukocyte antigen (HLA) class I molecules present relevant levels of peptides from tumor-associated antigens for cytotoxic T lymphocyte (CTL) recognition. METHODS. We sequenced the HLA-A and HLA-B loci of eight commonly used prostate and breast cancer cell lines and analyzed the surface expression of HLA-ABC, HLA-DR, CD40, CD80, CD86, and CD54 by flow cytometry. We also analyzed the cell lines for mRNA expression from 25 genes reported to be specifically or preferentially expressed by prostate cells. RESULTS. Among the analyzed cell lines we found that LNCaP, PC-346C and MCF-7 are HLA-A*0201 positive. However, the HLA-A2 expression level is low and only MCF-7 upregulates HLA-A2 in response to IFN-γ stimulation. MCF-7 also expresses high levels of CD54, which further improve its value as a CTL target cell line. On the other hand, LNCaP and PC-346C express 25 and 23 out of 25 prostate-related genes, respectively, while MCF-7 expresses 16 out of 25 genes. CONCLUSIONS. None of the analyzed prostate cancer cell lines are optimal CTL target cells. However, MCF-7 could in many cases be used as a complement to HLA-A*0201 positive prostate cancer cells. The LNCaP and PC-346C cell lines are rich sources of prostate-related antigens that may be valuable for cancer vaccine development.

  • 4.
    Carlsson, Björn
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Tötterman, Thomas H.
    Essand, Magnus
    Generation of cytotoxic T lymphocytes specific for the prostate and breast tissue antigen TARP2004Inngår i: The Prostate, ISSN 0270-4137, E-ISSN 1097-0045, Vol. 61, nr 2, s. 161-170Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    BACKGROUND: Expansion of cytotoxic T lymphocytes (CTL) directed against peptide epitopes from antigens that are specifically expressed by normal and neoplastic prostate epithelial cells has during the last years emerged as an interesting therapeutic approach to treat advanced prostate cancer. TCRgamma alternate reading frame protein (TARP) is a protein that in males is specifically expressed by normal prostate epithelial cells and prostate cancer cells. We have evaluated TARP for human leukocyte antigen (HLA)-A*0201-restricted peptides capable of triggering TARP-specific CTL. METHODS: Dendritic cells (DC) were pulsed either with synthetic peptides derived from the natural amino acid sequence of TARP or with cognate peptides having enhanced affinity for HLA-A*0201 due to an N-terminal anchor residue substitution. The peptide-pulsed DC were used to stimulate autologous T cells ex vivo. RESULTS: We were able to generate T cells against TARP(27-35) and TARP(4-13) and their mutated counterparts TARP(V28L)(27-35) and TARP(P5L)(4-13). The use of affinity-enhanced peptides resulted in the generation of T cells recognizing target cells displaying either wild-type or mutated peptide. We further show that TARP-specific T cells can be tetramer-sorted and subsequently expanded to large numbers by general T cell stimulation, with retained specificity and activity. Sorted and expanded T cells, obtained by stimulation with TARP(P5L)(4-13), exert moderate lysis of the TARP-expressing prostate cancer cell line, LNCaP, and breast cancer cell line, MCF-7, indicating that the TARP(4-13) epitope may be endogenously processed and presented by TARP-positive, HLA-A*0201-positive cells. CONCLUSIONS: Our findings suggest that synthetic TARP peptides, such as TARP(P5L)(4-13), may play a role in prostate and breast cancer immunotherapy.

  • 5.
    Cheng, Wing-Shing
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Dzojic, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Nilsson, Berith
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tötterman, Thomas H.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    An oncolytic conditionally replicating adenovirus for hormone-dependent and hormone-independent prostate cancer2006Inngår i: Cancer Gene Therapy, ISSN 0929-1903, E-ISSN 1476-5500, Vol. 13, nr 1, s. 13-20Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The use of conditionally replicating adenoviruses offers an attractive complementary treatment strategy for localized prostate cancer. We have produced a replicating adenovirus, Ad[I/PPT-E1A], where E1A gene expression is controlled by a recombinant regulatory sequence designated PPT. The PPT sequence comprises a PSA enhancer, a PSMA enhancer and a T-cell receptor gamma-chain alternate reading frame protein promoter, and it is shielded from transcriptional interference from adenoviral backbone sequences by an H19 insulator. Ad[I/PPT-E1A] yields prostate-specific E1A protein expression, viral replication and cytolysis in vitro. Furthermore, Ad[I/PPT-E1A] considerably regresses the growth of subcutaneous LNCaP prostate cancer tumors in nude mice. Importantly, the viral replication and cytolytic effect of Ad[I/PPT-E1A] are independent of the testosterone levels in the prostate cancer cells. This may be beneficial in a clinical setting since many prostate cancer patients are treated with androgen withdrawal. In conclusion, Ad[I/PPT-E1A] may prove to be useful in the treatment of localized prostate cancer.

  • 6.
    Cheng, Wing-Shing
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi. Klinisk immunologi.
    Giandomenico, Valeria
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi. Klinisk immunologi.
    Pastan, Ira
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi. Klinisk immunologi.
    Characterization of the androgen-regulated prostate-specific T cellreceptor gamma-chain alternate reading frame protein (TARP) promoter.2003Inngår i: Endocrinology, Vol. 144, nr 8, s. 3433-40Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    TARP (T cell receptor gamma-chain alternate reading frame protein) is uniquely expressed in males in prostate epithelial cells and prostate cancer cells. Here we demonstrate that TARP expression is regulated by testosterone at the transcriptional level through specific binding of androgen receptor to an androgen response element in the proximal TARP promoter. We further demonstrate that the promoter specifically initiates reporter gene expression in TARP-positive prostate cancer cell lines. To develop a regulatory sequence for prostate-specific gene expression, we constructed a chimeric sequence consisting of the TARP promoter and the prostate-specific antigen (PSA) enhancer. We found that in the prostatic adenocarcinoma cell line LNCaP, the transcriptional activity of the regulatory sequence consisting of a TARP promoter and PSA enhancer is 20 times higher than the activity of a regulatory sequence consisting of the PSA promoter and PSA enhancer. Thus, our studies define a regulatory sequence that may be used to restrict expression of therapeutic genes to prostate cancer cells and may therefore play a role in prostate cancer gene therapy.

  • 7.
    Cheng, Wing-Shing
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Kraaij, Robert
    Nilsson, Berith
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    van der Weel, Laura
    de Ridder, Corrina M.A.
    Tötterman, Thomas H.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    A novel TARP-promoter-based adenovirus against hormone-dependent and hormone-refractory prostate cancer2004Inngår i: Molecular Therapy, ISSN 1525-0016, E-ISSN 1525-0024, Vol. 10, nr 2, s. 355-364Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    TARP (T cell receptor gamma-chain alternate reading frame protein) is a protein that in males is uniquely expressed in prostate epithelial cells and prostate cancer cells. We have previously shown that the transcriptional activity of a chimeric sequence comprising the TARP promoter (TARPp) and the PSA enhancer (PSAe) is strictly controlled by testosterone and highly restricted to cells of prostate origin. Here we report that a chimeric sequence comprising TARPp and the PSMA enhancer (PSMAe) is highly active in testosterone-deprived prostate cancer cells, while a regulatory sequence comprising PSAe, PSMAe, and TARPp (PPT) has high prostate-specific activity both in the presence and in the absence of testosterone. Therefore, the PPT sequence may, in a gene therapy setting, be beneficial to prostate cancer patients that have been treated with androgen withdrawal. A recombinant adenovirus vector with the PPT sequence, shielded from interfering adenoviral sequences by the mouse H19 insulator, yields high and prostate-specific transgene expression both in cell cultures and when prostate cancer, PC-346C, tumors were grown orthotopically in nude mice. Intravenous virus administration reveals both higher activity and higher selectivity for the insulator-shielded PPT sequence than for the immediate-early CMV promoter. Therefore, we believe that an adenovirus with therapeutic gene expression controlled by an insulator-shielded PPT sequence is a promising candidate for gene therapy of prostate cancer.

  • 8.
    Danielsson, Angelika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Dzojic, H
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Nilsson, B
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Essand, M
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Increased therapeutic efficacy of the prostate-specific oncolytic adenovirus Ad[I/PPT-E1A] by reduction of the insulator size and introduction of the full-length E3 region2008Inngår i: Cancer Gene Therapy, ISSN 0929-1903, E-ISSN 1476-5500, Vol. 15, nr 4, s. 203-213Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Conditionally replicating adenoviruses are developing as a complement to traditional cancer therapies. Ad[I/PPT-E1A] is an E1B/E3-deleted virus that replicates exclusively in prostate cells, since the expression of E1A is controlled by the recombinant 1.4 kb prostate-specific PPT promoter. The transcriptional integrity of PPT is maintained by the 3.0 kb mouse H19 insulator that was introduced directly upstream of the PPT sequence. In order to increase the cloning capacity to be able to reintroduce E3 sequences in the 35.7 kb Ad[I/PPT-E1A] genome, various shorter insulators were examined in a luciferase reporter gene assay. It was found that the 1.6 kb core H19 insulator (i) improves the activity of PPT, compared to the 3.0 kb full-length insulator, while still maintaining prostate cell specificity and releasing 1.4 kb of space for insertion of additional sequences. To improve the ability of the virus to efficiently lyse infected cells and persist in vivo, we inserted the adenovirus death protein (ADP) or the full-length adenovirus E3 region. The oncolytic activity of PPT-E1A-based viruses was studied using MTS, crystal violet and replication assays. The virus with the reintroduced full-length E3-region (Ad[i/PPT-E1A, E3]) showed the highest cytopathic effects in vitro. Furthermore, this virus suppressed the growth of aggressively growing prostate tumors in vivo. Therefore, we conclude that Ad[i/PPT-E1A, E3] is a prostate-specific oncolytic adenovirus with a high potential for treating localized prostate cancer.

  • 9.
    Danielsson, Angelika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Elgue, Graciela
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Nilsson, Berith M.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Nilsson, Bo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Lambris, John D.
    Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.
    Tötterman, Thomas H.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Kochanek, Stefan
    Division of Gene Therapy, University of Ulm, Ulm, Germany.
    Kreppel, Florian
    Division of Gene Therapy, University of Ulm, Ulm, Germany.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    An ex vivo loop system models the toxicity and efficacy of PEGylated and unmodified adenovirus serotype 5 in whole human blood2010Inngår i: Gene Therapy, ISSN 0969-7128, E-ISSN 1476-5462, Vol. 17, nr 6, s. 752-762Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Polyethylene glycol coating (PEGylation) of adenovirus serotype 5 (Ad5) has been shown to effectively reduce immunogenicity and increase circulation time of intravenously administered virus in mouse models. Herein, we monitored clot formation, complement activation, cytokine release and blood cell association upon addition of uncoated or PEGylated Ad5 to human whole blood. We used a novel blood loop model where human blood from healthy donors was mixed with virus and incubated in heparin-coated PVC tubing while rotating at 37°C for up to 8 hours. Production of the complement components C3a and C5a and the cytokines IL-8, RANTES and MCP-1 was significantly lower with 20K-PEGylated Ad5 than with uncoated Ad5. PEGylation prevented clotting and reduced Ad5 binding to blood cells in blood with low ability to neutralize Ad5. The effect was particularly pronounced in monocytes, granulocytes, B-cells and T-cells, but could also be observed in erythrocytes and platelets. In conclusion, PEGylation of Ad5 can reduce the immune response mounted in human blood, although the protective effects are rather modest in contrast to published mouse data. Our findings underline the importance of developing reliable models and we propose the use of human whole blood models in pre-clinical screening of gene therapy vectors.

  • 10.
    Dzojic, Helena
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Cheng, Wing-Shing
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Two-step amplification of the human PPT sequence provides specific gene expression in an immunocompetent murine prostate cancer model2007Inngår i: Cancer Gene Therapy, ISSN 0929-1903, E-ISSN 1476-5500, Vol. 14, nr 3, s. 233-240Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The recombinant prostate-specific PPT sequence comprises a prostate-specific antigen enhancer, a PSMA enhancer and a TARP promoter. It is transcriptionally active in human prostate cancer cells both in the presence and absence of testosterone. However, in experimental murine prostate cancer, it has no detectable transcriptional activity. Herein, we describe that the PPT sequence in combination with a two-step transcriptional amplification (TSTA) system becomes active also in murine prostate cancer cells. An adenovirus with TSTA-amplified PPT-controlled expression of the luciferase reporter gene, Ad[PPT/TSTA-Luc], has up to 100-fold higher prostate-specific transcriptional activity than a non-amplified PPT-based adenovirus, Ad[PPT-Luc], in human cells. In addition, Ad[PPT/TSTA-Luc] confers prostate-specific transgene expression in murine cells, with an activity that is approximately 23% of Ad[CMV-Luc] in the transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP)-C2 cells. Moreover, to visualize luciferase expression in living mice a charge-coupled device camera was used. Ad[PPT/TSTA-Luc] yielded approximately 30-fold higher transgene expression than Ad[PPT-Luc] in LNCaP tumor xenografts. Importantly, Ad[PPT/TSTA-Luc] also showed activity in murine TRAMP-C2 tumors, whereas Ad[PPT-Luc] activity was undetectable. These results highlight that the recombinant PPT sequence is active in murine prostate cancer cells when augmented by a TSTA system. This finding opens up for preclinical studies with prostate-specific therapeutic gene expression in immunocompetent mice.

  • 11.
    Dzojic, Helena
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Loskog, Angelica
    Tötterman, Thomas H.
    Essand, Magnus
    Adenovirus-Mediated CD40 Ligand Therapy Induces Tumor Cell Apoptosis and Systemic Immunity in the TRAMP-C2 Mouse Prostate Cancer Model2006Inngår i: The Prostate, ISSN 0270-4137, E-ISSN 1097-0045, Vol. 66, nr 8, s. 831-838Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    BACKGROUND: The interaction between CD40 ligand (CD40L) and CD40 on antigen presenting cells is essential for the initiation of antigen-specific T-cell responses, whereas CD40L stimulation of CD40+ tumor cells can induce cellular apoptosis. We investigated the anti-tumor effects induced by CD40L gene transfer into the mouse prostate adenocarcinoma cell line TRAMP-C2, both in vitro and in vivo.

    METHODS: TRAMP-C2 cells were transduced with an adenoviral vector encoding CD40L (AdCD40L). The induced expression of co-stimulatory molecules and cell viability was analyzed. AdCD40L-transduced TRAMP-C2 cells were used in prophylactic vaccination studies, while therapeutic studies were performed using peritumoral injections of AdCD40L.

    RESULTS: AdCD40L yielded reduced TRAMP-C2 cell viability and induced apoptosis in vitro. Vaccination with CD40L-expressing TRAMP-C2 cells induced anti-tumor immunity and peritumoral AdCD40L injections induced tumor growth suppression.

    CONCLUSIONS: Our observations highlight the therapeutic potential of using AdCD40L as a monotherapy or in combination with conventional chemotherapy or novel therapies (e.g., oncolytic viruses). The use of AdCD40L offers an attractive option for future clinical trials.

  • 12.
    Enblad, Gunilla
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Karlsson, Hannah
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Gammelgård, Gustav
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Wenthe, Jessica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Lövgren, Tanja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Amini, Rose-Marie
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Wikstrom, Kristina I.
    Karolinska Univ Hosp Huddinge, VECURA, Stockholm, Sweden.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Savoldo, Barbara
    Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA.
    Hallböök, Helene
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Hematologi.
    Höglund, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Hematologi.
    Dotti, Gianpietro
    Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA.
    Brenner, Malcolm K.
    Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA.
    Hagberg, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Loskog, Angelica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    A Phase I/IIa Trial Using CD19-Targeted Third-Generation CAR T Cells for Lymphoma and Leukemia2018Inngår i: Clinical Cancer Research, ISSN 1078-0432, E-ISSN 1557-3265, Vol. 24, nr 24, s. 6185-6194Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Purpose: The chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy has been effective for patients with CD19(+) B-cell malignancies. Most studies have investigated the second-generation CARs with either CD28 or 4-1BB costimulatory domains in the CAR receptor. Here, we describe the first clinical phase I/IIa trial using third-generation CAR T cells targeting CD19 to evaluate safety and efficacy.

    Patients and Methods: Fifteen patients with B-cell lymphoma or leukemia were treated with CAR T cells. The patients with lymphoma received chemotherapy during CAR manufacture and 11 of 15 were given low-dose cyclophosphamide and fludarabine conditioning prior to CAR infusion. Peripheral blood was sampled before and at multiple time points after CAR infusion to evaluate the persistence of CAR T cells and for immune profiling, using quantitative PCR, flow cytometry, and a proteomic array.

    Results: Treatment with third-generation CAR T cells was generally safe with 4 patients requiring hospitalization due to adverse reactions. Six of the 15 patients had initial complete responses [4/11 lymphoma and 2/4 acute lymphoblastic leukemia (ALL)], and 3 of the patients with lymphoma were in remission at 3 months. Two patients are still alive. Best predictor of response was a good immune status prior to CAR infusion with high IL12, DC-Lamp, Fas ligand, and TRAIL. Responding patients had low monocytic myeloid-derived suppressor cells (MDSCs; CD14(+)CD33(+)HLA(-)DR(-)) and low levels of IL6, IL8, NAP3, sPDL1, and sPDL2.

    Conclusions: Third-generation CARs may be efficient in patients with advanced B-cell lymphoproliferative malignancy with only modest toxicity. Immune profiling pre- and posttreatment can be used to find response biomarkers.

  • 13.
    Enblad, Gunilla
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Karlsson, Hannah
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Wenthe, Jessica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Wikström, Kristina I.
    Karolinska Hosp, VECURA, Huddinge, Sweden..
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Savoldo, Barbara
    Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA..
    Dotti, Gianpietro
    Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA..
    Höglund, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Hematologi.
    Hallböök, Helene
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Hematologi.
    Brenner, Malcolm K.
    Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA..
    Hagberg, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Loskog, Angelica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    A Clinical Trial Using Third Generation CD19 Targeting CAR T Cells for Relapsed Lymphoma and Leukemia2016Inngår i: Molecular Therapy, ISSN 1525-0016, E-ISSN 1525-0024, Vol. 24, s. S295-S296Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 14.
    Enblad, Gunilla
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Karlsson, Hannah
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Wikström, Kristina
    Karolinska Univ Hosp, VECURA, Stockholm, Sweden..
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Savoldo, Barbara
    Baylor Collage Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX USA..
    Brenner, Malcolm K.
    Texas Childrens Hosp, Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA.;Houston Methodist Hosp, Houston, TX USA..
    Dotti, Gianpietro
    Texas Childrens Hosp, Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA.;Houston Methodist Hosp, Houston, TX USA..
    Hallböök, Helene
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Hematologi.
    Höglund, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Hematologi.
    Hagberg, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Loskog, Angelica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Third Generation CD19-CAR T Cells for Relapsed and Refractory Lymphoma and Leukemia Report from the Swedish Phase I/IIa Trial2015Inngår i: Blood, ISSN 0006-4971, E-ISSN 1528-0020, Vol. 126, nr 23Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 15.
    Enblad, Gunilla
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Karlsson, Hannah
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Wikström, Kristina I.
    Karolinska Univ Hosp, VECURA, Huddinge, Sweden..
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Savoldo, Barbara
    Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA..
    Brenner, Malcolm K.
    Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA..
    Dotti, Gianpietro
    Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA..
    Höglund, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Hematologi.
    Hagberg, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Loskog, Angelica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    CD19-targeting third generation CAR T cells for relapsed and refractory lymphoma and leukemia: report from the Swedish phase Ulla trial2016Inngår i: CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH, ISSN 2326-6066, Vol. 4, nr 1Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 16.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi. KITM.
    Gene therapy and immunotherapy of prostate cancer: adenoviral-based strategies.2005Inngår i: Acta Oncol, ISSN 0284-186X, Vol. 44, nr 6, s. 610-27Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 17.
    Essand, Magnus
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Leja, Justyna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Giandomenico, Valeria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Öberg, Kjell E.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Oncolytic Viruses for the Treatment of Neuroendocrine Tumors2011Inngår i: Hormone and Metabolic Research, ISSN 0018-5043, E-ISSN 1439-4286, Vol. 43, nr 12, s. 877-883Artikkel, forskningsoversikt (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Oncolytic viruses are emerging as anticancer agents, and they have also shown great promise for use against neuroendocrine tumors. Many viruses have a natural tropism for replication in tumor cells. Others can be genetically engineered to selectively kill tumor cells. Viruses have some advantages as therapeutic agents over current cytotoxic drugs and small molecules. They replicate in tumor cells and thereby increase in number over time leading to increased dosage. They are immunogenic and can alter the immunosuppressive tumor microenvironment and activate immune effector cells. They have also been shown to be able to kill drug-resistant cancer stem cells. This article reviews the recent literature on oncolytic viruses used so far for neuroendocrine tumors and indicates important issues to focus on in the future.

  • 18.
    Essand, Magnus
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Loskog, Angelica S I
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Genetically engineered T cells for the treatment of cancer2013Inngår i: Journal of Internal Medicine, ISSN 0954-6820, E-ISSN 1365-2796, Vol. 273, nr 2, s. 166-181Artikkel, forskningsoversikt (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    T cell immunotherapy is a promising approach to treat disseminated cancer. However, it has been limited by the ability to isolate and expand T cells restricted to tumour-associated antigens. Using ex vivo gene transfer, T cells from patients can be genetically engineered to express a novel T cell receptor or chimeric antigen receptor to specifically recognize a tumour-associated antigen and thereby selectively kill tumour cells. Indeed, genetically engineered T cells have recently been successfully used for cancer treatment in a small number of patients. Here we review the recent progress in the field, and summarize the challenges that lie ahead and the strategies being used to overcome them.

  • 19.
    Essand, Magnus
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Ma, Jing
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Jin, Chuan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Ramachandran, Mohanraj
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala Univ, Uppsala, Sweden..
    CAR T-Cells with Induced Secretion of Helicobacter Pylori Neutrophil-Activating Protein (HP-NAP) Yields Improved Anti-Tumor Activity and Reduced Immunosuppression2017Inngår i: Molecular Therapy, ISSN 1525-0016, E-ISSN 1525-0024, Vol. 25, nr 5 S1, s. 288-288Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 20.
    Forsberg, Lars A.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik.
    Rasi, Chiara
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik.
    Razzaghian, Hamid R
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik.
    Pakalapati, Geeta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik.
    Waite, Lindsay
    Thilbeault, Krista Stanton
    Ronowicz, Anna
    Wineinger, Nathan E
    Tiwari, Hemant K
    Boomsma, Dorret
    Westerman, Maxwell P
    Harris, Jennifer R
    Lyle, Robert
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Eriksson, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Assimes, Themistocles L
    Iribarren, Carlos
    Strachan, Eric
    O'Hanlon, Terrance P
    Rider, Lisa G
    Miller, Frederick W
    Giedraitis, Vilmantas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Geriatrik.
    Lannfelt, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Geriatrik.
    Ingelsson, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Geriatrik.
    Piotrowski, Arkadiusz
    Pedersen, Nancy L
    Absher, Devin
    Dumanski, Jan P
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk genetik.
    Age-related somatic structural changes in the nuclear genome of human blood cells2012Inngår i: American Journal of Human Genetics, ISSN 0002-9297, E-ISSN 1537-6605, Vol. 90, nr 2, s. 217-228Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Structural variations are among the most frequent interindividual genetic differences in the human genome. The frequency and distribution of de novo somatic structural variants in normal cells is, however, poorly explored. Using age-stratified cohorts of 318 monozygotic (MZ) twins and 296 single-born subjects, we describe age-related accumulation of copy-number variation in the nuclear genomes in vivo and frequency changes for both megabase- and kilobase-range variants. Megabase-range aberrations were found in 3.4% (9 of 264) of subjects ≥60 years old; these subjects included 78 MZ twin pairs and 108 single-born individuals. No such findings were observed in 81 MZ pairs or 180 single-born subjects who were ≤55 years old. Recurrent region- and gene-specific mutations, mostly deletions, were observed. Longitudinal analyses of 43 subjects whose data were collected 7-19 years apart suggest considerable variation in the rate of accumulation of clones carrying structural changes. Furthermore, the longitudinal analysis of individuals with structural aberrations suggests that there is a natural self-removal of aberrant cell clones from peripheral blood. In three healthy subjects, we detected somatic aberrations characteristic of patients with myelodysplastic syndrome. The recurrent rearrangements uncovered here are candidates for common age-related defects in human blood cells. We anticipate that extension of these results will allow determination of the genetic age of different somatic-cell lineages and estimation of possible individual differences between genetic and chronological age. Our work might also help to explain the cause of an age-related reduction in the number of cell clones in the blood; such a reduction is one of the hallmarks of immunosenescence.

  • 21.
    Fotaki, Grammatiki
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Jin, Chuan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Karlsson-Parra, Alex
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Allogeneic dendritic cells (AlloDCs) transduced with an infection enhanced adenovirus as adjuvant for cancer immunotherapy2016Inngår i: CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH, ISSN 2326-6066, Vol. 4, nr 1Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 22.
    Fotaki, Grammatiki
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Jin, Chuan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala University.
    Kerzeli, Iliana Kyriaki
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Ramachandran, Mohanraj
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Karlsson-Parra, Ale
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Tumor antigen-loaded allogeneic dendritic cells augment therapeutic effect of adoptively transferred T-cells by altering tumor immune-microenvironmentManuskript (preprint) (Annet vitenskapelig)
  • 23.
    Fotaki, Grammatiki
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Jin, Chuan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Kerzeli, Iliana Kyriaki
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ramachandran, Mohanraj
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Martikainen, Minttu-Maria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Karlsson-Parra, Alex
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Immunicum AB, Gothenburg.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Cancer vaccine based on a combination of an infection-enhanced adenoviral vector and pro-inflammatory allogeneic DCs leads to sustained antigen-specific immune responses in three melanoma models2018Inngår i: Oncoimmunology, ISSN 2162-4011, E-ISSN 2162-402X, Vol. 7, nr 3, artikkel-id e1397250Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Autologous patient-derived dendritic cells (DCs) modified ex vivo to present tumor-associated antigens (TAAs) are frequently used as cancer vaccines. However, apart from the stringent logistics in producing DCs on a patient basis, accumulating evidence indicate that ex vivo engineered DCs are poor in migration and in fact do not directly present TAA epitopes to naïve T cells in vivo. Instead, it is proposed that bystander host DCs take up material from vaccine-DCs, migrate and subsequently initiate antitumor T-cell responses. We used mouse models to examine the possibility of using pro-inflammatory allogeneic DCs (alloDCs) to activate host DCs and enable them to promote antigen-specific T-cell immunity. We found that alloDCs were able to initiate host DC activation and migration to draining lymph node leading to T-cell activation. The pro-inflammatory milieu created by alloDCs also led to recruitment of NK cells and neutrophils at the site of injection. Vaccination with alloDCs combined with Ad5M(gp100), an infection-enhanced adenovirus encoding the human melanoma-associated antigen gp100 resulted in generation of CD8+ T cells with a T-cell receptor (TCR) specific for the gp10025-33 epitope (gp100-TCR+). Ad5M(gp100)-alloDC vaccination in combination with transfer of gp100-specific pmel-1 T cells resulted in prolonged survival of B16-F10 melanoma-bearing mice and altered the composition of the tumor microenvironment (TME). We hereby propose that alloDCs together with TAA- or neoepitope-encoding Ad5M can become an “off-the-shelf” cancer vaccine, which can reverse the TME-induced immunosuppression and induce host cellular anti-tumor immune responses in patients without the need of a time-consuming preparation step of autologous DCs.

  • 24.
    Fotaki, Grammatiki
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Jin, Chuan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ramachandran, Mohanraj
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Kerzeli, Iliana Kyriaki
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Karlsson-Parra, Alex
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Immunicum AB, Uppsala.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Pro-inflammatory allogeneic DCs promote activation of bystander immune cells and thereby license antigen-specific T-cell responses2018Inngår i: Oncoimmunology, ISSN 2162-4011, E-ISSN 2162-402X, Vol. 7, nr 3, artikkel-id e1395126Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Accumulating evidence support an important role for endogenous bystander dendritic cells (DCs) in the efficiency of autologous patient-derived DC-vaccines, as bystander DCs take up material from vaccine-DCs, migrate to draining lymph node and initiate antitumor T-cell responses. We examined the possibility of using allogeneic DCs as vaccine-DCs to activate bystander immune cells and promote antigen-specific T-cell responses. We demonstrate that human DCs matured with polyI:C, R848 and IFN-γ (denoted COMBIG) in combination with an infection-enhanced adenovirus vector (denoted Ad5M) exhibit a pro-inflammatory state. COMBIG/Ad5M-matured allogeneic DCs (alloDCs) efficiently activated T-cells and NK-cells in allogeneic co-culture experiments. The secretion of immunostimulatory factors during the co-culture promoted the maturation of bystander-DCs, which efficiently cross-presented a model-antigen to activate antigen-specific CD8+ T-cells in vitro. We propose that alloDCs, in combination with Ad5M as loading vehicle, may be a cost-effective and logistically simplified DC vaccination strategy to induce anti-tumor immune responses in cancer patients.

  • 25.
    Fotaki, Grammatiki
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ma, Jing
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Jin, Chuan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Karlsson-Parra, Alex
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Therapeutic vaccination of HPV-associated tumors using pro-inflammatory allogeneic dendritic cells and an HPV-E6/E7-encoding vectorManuskript (preprint) (Annet vitenskapelig)
  • 26.
    Fotaki, Grammatiki
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Karlsson-Parra, Alex
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Concomitant targeting of PD-1 or CD137 enhances the effect of adjuvant pro-inflammatory allogeneic dendritic cells.Manuskript (preprint) (Annet vitenskapelig)
  • 27.
    Fransson, Moa
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Brännström, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Duprez, Ida
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Le Blanc, Katarina
    Karolinska Inst, Dept Clin Immunol & Transfus Med, Huddinge, Sweden; Karolinska Univ Hosp, Hematol Ctr, Huddinge, Sweden.
    Korsgren, Olle
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Magnusson, Peetra
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Mesenchymal stromal cells supportendothelial cell interactions in anintramuscular islet transplantation model2015Inngår i: Regenerative Medicine Research, ISSN 2050-490X, Vol. 3, artikkel-id UNSP 1Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Background:

    Mesenchymal stromal cells (MSC) have been under investigation for a number of therapies andhave lately been in focus as immunosuppressive actors in the field of transplantation. Herein we haveextended our previously published in vitro model of MSC-islets in an experimental setting of islettransplantation to the abdominal muscle.Human islets coated with luciferase-GFP transduced human MSC were transplanted to the abdomen muscletissue of NOD-scid ILR2γnull mice and cellular interactions were investigated by confocal microscopy.

    Results:

    The MSC reduced fibrotic encapsulation and facilitated endothelial cell interactions. In particular, weshow a decreased fraction of αSMA expressing fibrotic tissue surrounding the graft in presence of MSC-isletscompared to islets solely distributed into the muscle tissue. Also, in the presence of MSC, human isletendothelial cells migrated from the center of the graft out into the surrounding tissue forming chimeric bloodvessels with recipient endothelial cells. Further, in the graft periphery, MSC were seen interacting with infiltratingmacrophages.

    Conclusions:

    Here, in our experimental in vivo model of composite human islets and luciferase-GFP-transducedhuman MSC, we enable the visualization of close interactions between the MSC and the surrounding tissue. In thismodel of transplantation the MSC contribute to reduced fibrosis and increased islet endothelial cell migration.Furthermore, the MSC interact with the recipient vasculature and infiltrating macrophages.

  • 28.
    Fransson, Moa
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Piras, Elena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Burman, Joachim
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Neurologi.
    Nilsson, Berith
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Lu, Binfeng
    Harris, Robert A
    Magnusson, Peetra U
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Brittebo, Eva
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Loskog, Angelica Si
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    CAR/FoxP3-engineered T regulatory cells target the CNS and suppress EAE upon intranasal delivery2012Inngår i: Journal of Neuroinflammation, ISSN 1742-2094, E-ISSN 1742-2094, Vol. 9, s. 112-Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    BACKGROUND:

    Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system (CNS). In the murine experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model of MS, T regulatory (Treg) cell therapy has proved to be beneficial, but generation of stable CNS-targeting Tregs needs further development. Here, we propose gene engineering to achieve CNS-targeting Tregs from naive CD4 cells and demonstrate their efficacy in the EAE model.

    METHODS

    CD4+T cells were modified utilizing a lentiviral vector system to express a chimeric antigen receptor (CAR) targeting myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) in trans with the murine FoxP3 gene that drives Treg differentiation. The cells were evaluated in vitro for suppressive capacity and in C57BL/6 mice to treat EAE. Cells were administered by intranasal (i.n.) cell delivery.

    RESULTS

    The engineered Tregs demonstrated suppressive capacity in vitro and could efficiently access various regions in the brain via i.n cell delivery. Clinical score 3 EAE mice were treated and the engineered Tregs suppressed ongoing encephalomyelitis as demonstrated by reduced disease symptoms as well as decreased IL-12 and IFNgamma mRNAs in brain tissue. Immunohistochemical markers for myelination (MBP) and reactive astrogliosis (GFAP) confirmed recovery in mice treated with engineered Tregs compared to controls. Symptomfree mice were echallenged with a second EAE-inducing inoculum but remained healthy, demonstrating the sustained effect of engineered Tregs.

    CONCLUSION

    CNS-targeting Tregs delivered i.n. localized to the CNS and efficiently suppressed ongoing inflammation leading to diminished disease symptoms.

  • 29.
    Giandomenico, V
    et al.
    IRCCS, Ist Sci Romagnolo Studio & Cura Tumori IRST, Meldola, FC, Italy..
    Li, Su-Chen
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Endokrin tumörbiologi.
    Lind, Thomas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk farmakogenomik och osteoporos.
    Boccherini, M.
    IRCCS, Ist Sci Romagnolo Studio & Cura Tumori IRST, Meldola, FC, Italy..
    Skogseid, Britt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Endokrin tumörbiologi.
    Eriksson, Barbro
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Endokrin tumörbiologi. Uppsala Univ Hosp, Uppsala, Sweden..
    Öberg, Kjell
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Endokrin tumörbiologi. Uppsala Univ Hosp, Uppsala, Sweden..
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Paganelli, G.
    IRCCS, Ist Sci Romagnolo Studio & Cura Tumori IRST, Meldola, FC, Italy..
    miR-196a Is Specifically Regulated in FDG-PET Positive and Negative Small Intestinal Neuroendocrine Tumor Patients at Late Stage of Disease2016Inngår i: Neuroendocrinology, ISSN 0028-3835, E-ISSN 1423-0194, Vol. 103, s. 115-115Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 30.
    Giandomenico, Valeria
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Endokrin tumörbiologi.
    Thirlwell, Chrissie
    UCL Canc Inst, Med Genom Lab, Canc Res UK, London, England..
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Other Novel Therapies: Biomarkers, microRNAs and microRNA Inhibitors, DNA Methylation, Epigenetics, Immunotherapy and Virotherapy2015Inngår i: Neuroendocrine Tumors: A Multidisciplinary Approach / [ed] Papotti, M; DeHerder, WW, S. Karger, 2015, s. 248-262Kapittel i bok, del av antologi (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Neuroendocrine tumors (NETs) consist of heterogeneous neoplasms. The neuroendocrine cells of the human body are confined to certain organs, such as the thyroid, pancreas and adrenals, or they are dispersed throughout the body in the respiratory tract and in the intestinal mucosa. The cells belong to the diffuse endocrine cell system, share a neuroendocrine phenotype, and accumulate precursor molecules which are then processed into hormones, peptides or amines. The tightly controlled release on stimulation is either to the blood stream or adjacent cells or neurons. Neuroendocrine cells regulate various processes in the human body, such as gastrointestinal secretion, blood pressure and response to stress. NETs present a wide spectrum of malignant diseases from rather benign to very malignant and lethal variants. NETs may occur in any organ, but are mainly detected in the gastroenteropancreatic system and in the lungs. The understanding of NET biology and treatments has changed dramatically during the last decade. Today, the main problems that clinicians and translational scientists face in overcoming these malignancies relate to various aspects within the molecular pathogenesis of NETs. This chapter focuses on the importance of novel biomarkers: microRNA and microRNA inhibitors; DNA methylation and epigenetics, and immunotherapy and virotherapy to develop novel treatments for NETs.

  • 31.
    Hillerdal, Victoria
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Berglund, David
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Transplantationskirurgi.
    Boura, Vanessa
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Jin, Chuan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Korsgren, Olle
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Engineering Regulatory Cells With a T Cell Receptor for Controlled Activation2014Inngår i: Molecular Therapy, ISSN 1525-0016, E-ISSN 1525-0024, Vol. 22, s. S180-S180Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 32.
    Hillerdal, Victoria
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Boura, Vanessa F.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Björkelund, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Ridgeview Instruments AB, Vange, Sweden..
    Andersson, Karl
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Ridgeview Instruments AB, Vange, Sweden..
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Avidity characterization of genetically engineered T-cells with novel and established approaches2016Inngår i: BMC Immunology, ISSN 1471-2172, E-ISSN 1471-2172, Vol. 17, artikkel-id 23Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Background: Adoptive transfer of genetically engineered autologous T-cells is becoming a successful therapy for cancer. The avidity of the engineered T-cells is of crucial importance for therapy success. We have in the past cloned a T-cell receptor (TCR) that recognizes an HLA-A2 (MHC class I)-restricted peptide from the prostate and breast cancer- associated antigen TARP. Herein we perform a side-by-side comparison of the TARP-specific TCR (TARP-TCR) with a newly cloned TCR specific for an HLA-A2-restricted peptide from the cytomegalovirus (CMV) pp65 antigen. Results: Both CD8(+) T-cells and CD4(+) T-cells transduced with the HLA-A2-restricted TARP-TCR could readily be detected by multimer analysis, indicating that the binding is rather strong, since binding occured also without the CD8 co-receptor of HLA-A2. Not surprisingly, the TARP-TCR, which is directed against a self-antigen, had weaker binding to the HLA-A2/peptide complex than the CMV pp65-specific TCR (pp65-TCR), which is directed against a viral epitope. Higher peptide concentrations were needed to achieve efficient cytokine release and killing of target cells when the TARP- TCR was used. We further introduce the LigandTracer technology to study cell-cell interactions in real time by evaluating the interaction between TCR-engineered T-cells and peptide-pulsed cancer cells. We were able to successfully detect TCR-engineered T-cell binding kinetics to the target cells. We also used the xCELLigence technology to analyzed cell growth of target cells to assess the killing potency of the TCR-engineered T-cells. T-cells transduced with the pp65 - TCR exhibited more pronounced cytotoxicity, being able to kill their targets at both lower effector to target ratios and lower peptide concentrations. Conclusion: The combination of binding assay with functional assays yields data suggesting that TARP- TCR-engineered T-cells bind to their target, but need more antigen stimulation compared to the pp65-TCR to achieve full effector response. Nonetheless, we believe that the TARP- TCR is an attractive candidate for immunotherapy development for prostate and/or breast cancer.

  • 33.
    Hillerdal, Victoria
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Chimeric Antigen Receptor-Engineered T Cells for the Treatment of Metastatic Prostate Cancer2015Inngår i: BioDrugs, ISSN 1173-8804, E-ISSN 1179-190X, Vol. 29, nr 2, s. 75-89Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Cancer immunotherapy was selected as the Breakthrough of the Year 2013 by the editors of Science, in part because of the successful treatment of refractory hematological malignancies with adoptive transfer of chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cells. Effective treatment of B cell leukemia may pave the road to future treatment of solid tumors, using similar approaches. The prostate expresses many unique proteins and, since the prostate gland is a dispensable organ, CAR T cells can potentially be used to target these tissue-specific antigens. However, the location and composition of prostate cancer metastases complicate the task of treating these tumors. It is therefore likely that more sophisticated CAR T cell approaches are going to be required for prostate metastasis than for B cell malignancies. Two main challenges that need to be resolved are how to increase the migration and infiltration of CAR T cells into prostate cancer bone metastases and how to counteract the immunosuppressive microenvironment found in bone lesions. Inclusion of homing (chemokine) receptors in CAR T cells may improve their recruitment to bone metastases, as may antibody-based combination therapies to normalize the tumor vasculature. Optimal activation of CAR T cells through the introduction of multiple costimulatory domains would help to overcome inhibitory signals from the tumor microenvironment. Likewise, combination therapy with checkpoint inhibitors that can reduce tumor immunosuppression may help improve efficacy. Other elegant approaches such as induced expression of immune stimulatory cytokines upon target recognition may also help to recruit other effector immune cells to metastatic sites. Although toxicities are difficult to predict in prostate cancer, severe on-target/offtumor toxicities have been observed in clinical trials with use of CAR T cells against hematological malignancies; therefore, the choice of the target antigen is going to be crucial. This review focuses on different means of accomplishing maximal effectiveness of CAR T cell therapy for prostate cancer bone metastases while minimizing side effects and CAR T cell-associated toxicities. CAR T cell-based therapies for prostate cancer have the potential to be a therapy model for other solid tumors.

  • 34.
    Hillerdal, Victoria
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Nilsson, Berith
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Carlsson, Björn
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Eriksson, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Essnd, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    T cells engineered with a T cell receptor against the prostate antigen TARP specifically kill HLA-A2+ prostate and breast cancer cells2012Inngår i: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, ISSN 0027-8424, E-ISSN 1091-6490, Vol. 109, nr 39, s. 15877-15881Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    To produce genetically engineered T cells directed against prostate and breast cancer cells, we have cloned the T-cell receptor recognizing the HLA-A2–restricted T-cell recptor γ-chain alternate reading-frame protein (TARP)4–13 epitope. TARP is a protein exclusively expressed in normal prostate epithelium and in adenocarcinomas of the prostate and breast. Peripheral blood T cells transduced with a lentiviral vector encoding the TARP-TCR proliferated well when exposed to peptide-specific stimuli. These cells exerted peptide-specific IFN-γ production and cytotoxic activity. Importantly, HLA-A2+ prostate and breast cancer cells expressing TARP were also killed, demonstrating that the TARP4–13 epitope is a physiologically relevant target for T-cell therapy of prostate and breast cancer. In conclusion, we present the cloning of a T cell receptor (TCR) directed against a physiologically relevant HLA-A2 epitope of TARP. To our knowledge this report on engineering of T cells with a TCR directed against an antigen specifically expressed by prostate cells is unique.

  • 35.
    Hillerdal, Victoria
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Ramachandran, Mohanraj
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Leja, Justyna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Systemic treatment with CAR-engineered T cells against PSCA delays subcutaneous tumor growth and prolongs survival of mice2014Inngår i: BMC Cancer, ISSN 1471-2407, E-ISSN 1471-2407, Vol. 14, s. 30-Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Background:

    Adoptive transfer of T cells genetically engineered with a chimeric antigen receptor (CAR) has successfully been used to treat both chronic and acute lymphocytic leukemia as well as other hematological cancers. Experimental therapy with CAR-engineered T cells has also shown promising results on solid tumors. The prostate stem cell antigen (PSCA) is a protein expressed on the surface of prostate epithelial cells as well as in primary and metastatic prostate cancer cells and therefore a promising target for immunotherapy of prostate cancer.

    Methods:

    We developed a third-generation CAR against PSCA including the CD28, OX-40 and CD3 zeta signaling domains. T cells were transduced with a lentivirus encoding the PSCA-CAR and evaluated for cytokine production (paired Student's t-test), proliferation (paired Student's t-test), CD107a expression (paired Student's t-test) and target cell killing in vitro and tumor growth and survival in vivo (Log-rank test comparing Kaplan-Meier survival curves).

    Results:

    PSCA-CAR T cells exhibit specific interferon (IFN)-gamma and interleukin (IL)-2 secretion and specific proliferation in response to PSCA-expressing target cells. Furthermore, the PSCA-CAR-engineered T cells efficiently kill PSCA-expressing tumor cells in vitro and systemic treatment with PSCA-CAR-engineered T cells significantly delays subcutaneous tumor growth and prolongs survival of mice.

    Conclusions:

    Our data confirms that PSCA-CAR T cells may be developed for treatment of prostate cancer.

  • 36.
    Jin, Chuan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Fotaki, Grammatiki
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ramachandran, Mohanraj
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Nilsson, Berith
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Safe engineering of CAR T cells for adoptive cell therapy of cancer using long-term episomal gene transfer2016Inngår i: EMBO Molecular Medicine, ISSN 1757-4676, E-ISSN 1757-4684, Vol. 8, nr 7, s. 702-711Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy is a new successful treatment for refractory B-cell leukemia. Successful therapeutic outcome depends on long-term expression of CAR transgene in T cells, which is achieved by delivering transgene using integrating gamma retrovirus (RV) or lentivirus (LV). However, uncontrolled RV/LV integration in host cell genomes has the potential risk of causing insertional mutagenesis. Herein, we describe a novel episomal long-term cell engineering method using non-integrating lentiviral (NILV) vector containing a scaffold/matrix attachment region (S/MAR) element, for either expression of transgenes or silencing of target genes. The insertional events of this vector into the genome of host cells are below detection level. CD19 CAR T cells engineered with a NILV-S/MAR vector have similar levels of CAR expression as T cells engineered with an integrating LV vector, even after numerous rounds of cell division. NILV-S/MAR-engineered CD19 CAR T cells exhibited similar cytotoxic capacity upon CD19(+) target cell recognition as LV-engineered T cells and are as effective in controlling tumor growth in vivo We propose that NILV-S/MAR vectors are superior to current options as they enable long-term transgene expression without the risk of insertional mutagenesis and genotoxicity.

  • 37.
    Jin, Chuan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala University.
    Ma, Jing
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Ramachandran, Mohanraj
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    CD19 CAR T-cells with induced secretion of Helicobacter Pylori Neutrophil-Activating Protein (HP-NAP) yields improved anti-tumor activity and reduced immunosuppressionManuskript (preprint) (Annet vitenskapelig)
  • 38.
    Jin, Chuan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Ramachandran, Mohanraj
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Fotaki, Grammatiki
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Nilsson, Berith
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Long-term episomal gene transfer for safe engineering of T cells for adoptive cell therapy of cancer2016Inngår i: CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH, ISSN 2326-6066, Vol. 4, nr 1Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 39.
    Jin, Chuan
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Ramachandran, Mohanraj
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Fotaki, Grammatiki
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Nilsson, Bo
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Long-term episomal gene transfer for safe engineering of T-cells for adoptive cell therapy of cancer2014Inngår i: Human Gene Therapy, ISSN 1043-0342, E-ISSN 1557-7422, Vol. 25, nr 11, s. A50-A50Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 40.
    Jin, Chuan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Prospects to improve chimeric antigen receptor T-cell therapy for solid tumors2016Inngår i: Immunotherapy, ISSN 1750-743X, E-ISSN 1750-7448, Vol. 8, nr 12, s. 1355-1361Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Adoptive transfer of patient-derived T-cells engineered with a chimeric antigen receptor (CAR) targeting the pan-B-cell marker CD19 has led to complete remission in patients with B-cell leukemias while response rates are more modest for B-cell lymphomas. This can be attributed to the fact that the semi-solid structure of lymphomas impedes T-cell infiltration and that the immune suppressive microenvironment within these tumors dampens the effect of CAR T-cells. These obstacles are even more pronounced for solid tumors where dense and often highly immunosuppressive structures are found. This article focuses on different aspects of how to improve CAR T-cells for solid tumors, primarily by decreasing their sensitivity to the harsh tumor microenvironment, by altering the immunosuppressive microenvironment inside tumors and by inducing bystander immunity.

  • 41.
    Jin, Chuan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Hillerdal, Victoria
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Wallgren, AnnaCarin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Karlsson-Parra, Alex
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Allogeneic lymphocyte-licensed DCs expand T cells withimproved antitumor activity and resistance to oxidative stress andimmunosuppressive factors2014Inngår i: Molecular Therapy Methods & Clinical Development, ISSN 2329-0501, Vol. 1, artikkel-id 14001Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Adoptive T-cell therapy of cancer is a treatment strategy where T cells are isolated, activated, in some cases engineered, and expanded ex vivo before being reinfused to the patient. The most commonly used T-cell expansion methods are either anti-CD3/CD28 antibody beads or the “rapid expansion protocol” (REP), which utilizes OKT-3, interleukin (IL)-2, and irradiated allogeneic feeder cells. However, REP-expanded or bead-expanded T cells are sensitive to the harsh tumor microenvironment and often short-lived after reinfusion. Here, we demonstrate that when irradiated and preactivated allosensitized allogeneic lymphocytes (ASALs) are used as helper cells to license OKT3-armed allogeneic mature dendritic cells (DCs), together they expand target T cells of high quality. The ASAL/DC combination yields an enriched Th1-polarizing cytokine environment (interferon (IFN)-γ, IL-12, IL-2) and optimal costimulatory signals for T-cell stimulation. When genetically engineered antitumor T cells were expanded by this coculture system, they showed better survival and cytotoxic efficacy under oxidative stress and immunosuppressive environment, as well as superior proliferative response during tumor cell killing compared to the REP protocol. Our result suggests a robust ex vivo method to expand T cells with improved quality for adoptive cancer immunotherapy.

  • 42.
    Jin, Chuan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Karlsson-Parra, Alex
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Allogeneic Lymphocyte-Licensed DCs Expand TCR/CAR-Engineered T Cells, Which Are Insensitive To Oxidative Stress and Immunosuppressive Factors2014Inngår i: Molecular Therapy, ISSN 1525-0016, E-ISSN 1525-0024, Vol. 22, s. S62-S62Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 43.
    Jin, Chuan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Čančer, Matko
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Nilsson, Berith
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Leja, Justyna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Tat‐PTD‐modified Oncolytic Adenovirus Driven by the SCG3 Promoter and ASH1 Enhancer for Neuroblastoma Therapy2013Inngår i: Human Gene Therapy, ISSN 1043-0342, E-ISSN 1557-7422, Vol. 24, nr 8, s. 766-775Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Secretogranin III (SGC3) belongs to the granin family and is highly expressed in endocrine and neural tissues. The human SCG3 promoterhas not yet been characterized. We identified that a 0.5 kb DNA fragment upstream of the SCG3 gene can selectively drivetransgene expression in neuroblastoma cell lines. The strength of transgene expression was further increased and specificity maintained,by addition of the human achaete‐scute complex homolog 1 (ASH1) enhancer. We developed an oncolytic serotype 5‐basedadenovirus, where the SCG3 promoter and ASH1 enhancer drive E1A gene expression. The virus was further modified with a cellpenetratingpeptide (Tat‐PTD) in the virus capsid, which we have previously shown results in increased adenovirus transductionefficiency of many neuroblastoma cell lines. The virus, Ad5PTD(ASH1‐SCG3‐E1A), shows selective and efficient killing of neuroblastomacell lines in vitro, including cisplatin‐, etoposide‐ and doxorubicin‐insensitive neuroblastoma cells. Furthermore, it delays tumorgrowth and thereby prolonged survival for nude mice harboring subcutaneous human neuroblastoma xenograft. In conclusion, wereport a novel oncolytic adenovirus with potential use for neuroblastoma therapy.

  • 44.
    Karlsson, S. C. Hannah
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Lindqvist, A. C.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Fransson, Moa
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Paul-Wetterberg, Gabriella
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Nilsson, Bo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Nilsson, Kristina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Frisk, Per
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Pediatrik.
    Jernberg-Wiklund, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Hematologi och immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Loskog, S. I. A.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Combining CAR T cells and the Bcl-2 family apoptosis inhibitor ABT-737 for treating B-cell malignancy2013Inngår i: Cancer Gene Therapy, ISSN 0929-1903, E-ISSN 1476-5500, Vol. 20, nr 7, s. 386-393Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    B-cell malignancies upregulate the B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) family inhibitors of the intrinsic apoptosis pathway, making them therapy resistant. However, small-molecule inhibitors of Bcl-2 family members such as ABT-737 restore a functional apoptosis pathway in cancer cells, and its oral analog ABT-263 (Navitoclax) has entered clinical trials. Gene engineered chimeric antigen receptor (CAR) T cells also show promise in B-cell malignancy, and as they induce apoptosis via the extrinsic pathway, we hypothesized that small-molecule inhibitors of the Bcl-2 family may potentiate the efficacy of CAR T cells by engaging both apoptosis pathways. CAR T cells targeting CD19 were generated from healthy donors as well as from pre-B-ALL (precursor-B acute lymphoblastic leukemia) patients and tested together with ABT-737 to evaluate apoptosis induction in five B-cell tumor cell lines. The CAR T cells were effective even if the cell lines exhibited different apoptosis resistance profiles, as shown by analyzing the expression of apoptosis inhibitors by PCR and western blot. When combining T-cell and ABT-737 therapy simultaneously, or with ABT-737 as a presensitizer, tumor cell apoptosis was significantly increased. In conclusion, the apoptosis inducer ABT-737 enhanced the efficacy of CAR T cells and could be an interesting drug candidate to potentiate T-cell therapy.

  • 45.
    Langenkamp, Elise
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Zhang, Lei
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Lugano, Roberta
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Huang, Hua
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Elhassan, Tamador Elsir Abu
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Neurologi.
    Georganaki, Maria
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Bazzar, Wesam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Lööf, Johan
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Trendelenburg, George
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Pontén, Fredrik
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Smits, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Neurologi.
    Dimberg, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Elevated Expression of the C-Type Lectin CD93 in the Glioblastoma Vasculature Regulates Cytoskeletal Rearrangements That Enhance Vessel Function and Reduce Host Survival2015Inngår i: Cancer Research, ISSN 0008-5472, E-ISSN 1538-7445, Vol. 75, nr 21, s. 4504-4516Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Glioblastoma is an aggressive brain tumor characterized by an abnormal blood vasculature that is hyperpermeable. Here, we report a novel role for CD93 in regulating angiogenesis in this setting by modulating cell-cell and cell-matrix adhesion of endothelial cells. Tissue microarray analysis demonstrated that vascular expression of CD93 was correlated with poor survival in a clinical cohort of patients with high-grade astrocytic glioma. Similarly, intracranial growth in the GL261 mouse model of glioma was delayed significantly in CD93(-/-) hosts, resulting in improved survival compared with wild-type mice. This effect was associated with increased vascular permeability and decreased vascular perfusion of tumors, indicating reduced vessel functionality in the absence of CD93. RNAi-mediated attenuation of CD93 in endothelial cells diminished VEGF-induced tube formation in a three-dimensional collagen gel. CD93 was required for efficient endothelial cell migration and proper cell polarization in vitro. Further, in endothelial cells where CD93 was attenuated, decreased cell spreading led to a severe reduction in cell adhesion, a lack of proper cell contacts, a loss of VE-cadherin, and aberrant actin stress fiber formation. Our results identify CD93 as a key regulator of glioma angiogenesis and vascular function, acting via cytoskeletal rearrangements required for cell-cell and cell-matrix adhesion.

  • 46.
    Leja, Justyna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Dzojic, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Gustafson, Elisabet
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Öberg, Kjell
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Medicin.
    Giandomenico, Valeria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    A novel chromogranin-A promoter-driven oncolytic adenovirus for midgut carcinoid therapy2007Inngår i: Clinical Cancer Research, ISSN 1078-0432, E-ISSN 1557-3265, Vol. 13, nr 8, s. 2455-2462Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Purpose: The use of replication-selective oncolytic adenoviruses is an emerging therapeutic approach for cancer, which thus far has not been employed for carcinoids. We therefore constructed Ad[CgA-E1A], a novel replication-selective oncolytic adenovirus, where the chromogranin A (CgA) promoter controls expression of the adenoviral E1A gene.

    Experimental Design: The Ad[CgA-E1A] virus was evaluated for E1A protein expression, replication ability, and cytolytic activity in various cell lines. It was also evaluated for treatment of xenografted human carcinoid tumors in nude mice. To use Ad[CgA-E1A] for the treatment of carcinoid liver metastases, it is important that normal hepatocytes do not support virus replication to minimize hepatotoxicity. We therefore evaluated CgA protein expression in normal hepatocytes. We also evaluated CgA gene expression in normal hepatocytes and microdissected tumor cells from carcinoid metastases.

    Results: We found that Ad[CgA-E1A] replicates similarly to wild-type virus in tumor cells with neuroendocrine features, including the BON carcinoid cell line and the SH-SY-5Y neuroblastoma cell lines, whereas it is attenuated in other cell types. Thus, cells where the CgA promoter is active are selectively killed. We also found that Ad[CgA-E1A] is able to suppress fast-growing human BON carcinoid tumors in nude mice. Furthermore, CgA is highly expressed in microdissected cells from carcinoid metastases, whereas it is not expressed in normal hepatocytes.

    Conclusion: Ad[CgA-E1A] is an interesting agent for the treatment of carcinoid liver metastases in conjunction with standard therapy for these malignancies.

  • 47.
    Leja, Justyna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Nilsson, Berith
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Gedda, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Zieba, Agata
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Hakkarainen, Tanja
    University of Helsinki, Finnish Institute for Molecular Medicine.
    Åkerström, Göran
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Endokrinkirurgi.
    Öberg, Kjell
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Giandomenico, Valeria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Oncolytic adenovirus modified with somatostatin motifs for selective infection of neuroendocrine tumor cells2011Inngår i: Gene Therapy, ISSN 0969-7128, E-ISSN 1476-5462, Vol. 18, nr 11, s. 1052-1062Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    We have previously described the oncolytic adenovirus, Ad(CgA-E1A-miR122), herein denoted Ad5(CgA-E1A-miR122) that selectively replicates in and kills neuroendocrine cells, including freshly isolated midgut carcinoid cells from liver metastases. Ad5(CgA-E1A-miR122) is based on human adenovirus serotype 5 (Ad5) and infects target cells by binding to the coxsackie-adenovirus receptor (CAR) and integrins on the cell surface. Some neuroendocrine tumor (NET) and neuroblastoma cells express low levels of CAR and are therefore poorly transduced by Ad5. However, they often express high levels of somatostatin receptors (SSTRs). Therefore, we introduced cyclic peptides, which contain four amino acids (FWKT) and mimic the binding site for SSTRs in the virus fiber knob. We show that FWKT-modified Ad5 binds to SSTR2 on NET cells and transduces midgut carcinoid cells from liver metastases about 3-4 times better than non-modified Ad5 while it transduces normal hepatocytes at about 50% of Ad5. Moreover, FWKT-modified Ad5 overcomes neutralization in an ex vivo human blood loop model to greater extent than Ad5, indicating that fiber knob modification may prolong the systematic circulation time. We conclude that modification of adenovirus with the FWKT motif may be beneficial for NET therapy.

  • 48. Loskog, Angelica
    et al.
    Dzojic, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för klinisk immunologi.
    Vikman, Sofia
    Ninalga, Christina
    Essand, Magnus
    Korsgren, Olle
    Tötterman, Thomas H.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Adenovirus CD40 Ligand Gene Therapy Counteracts Immune Escape Mechanisms in the Tumor Microenvironment2004Inngår i: Journal of Immunology, ISSN 0022-1767, E-ISSN 1550-6606, Vol. 172, nr 11, s. 7200-7205Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Tumors exhibit immune escape properties that promote their survival. These properties include modulation of Ag presentation, secretion of immunosuppressive factors, resistance to apoptosis, and induction of immune deviation, e.g., shifting from Th1- to Th2-type responses. These escape mechanisms have proven to hamper several immunotherapeutic strategies, and efforts need to be taken to revert this situation. We have studied the immunological effects of introducing CD40 ligand (CD40L), a potent dendritic cell activation molecule, into the tumor micromilieu by adenoviral gene transfer. For this purpose, a murine bladder cancer model (MB49) was used in C57BL/6 mice. The MB49 cells are known to induce IL-10 in the tumor environment. IL-10 potently inhibits the maturation of dendritic cells and thereby also the activation of CTLs. In this paper we show that CD40L immunogene therapy suppresses IL-10 and TGF-beta production (2-fold decrease) and induces a typical Th1-type response in the tumor area (200-fold increase in IL-12 production). The antitumor responses obtained were MB49 cell specific, and the cytotoxicity of the stimulated CD8(+) cells could be blocked by IL-10. Adenovirus CD40L therapy was capable of regressing small tumors (five of six animals were tumor free) and inhibiting the progression of larger tumors even in the presence of other escape mechanisms, such as apoptosis resistance. Furthermore, CD40L-transduced MB49 cells promoted the maturation of dendritic cells (2-fold increase in IL-12) independently of IL-10. Our results argue for using adenovirus CD40L gene transfer, alone or in combination with other modalities, for the treatment of Th2-dominated tumors.

  • 49.
    Lugano, Roberta
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Vemuri, Kalyani
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Yu, Di
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Bergqvist, Michael
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, centrumbildningar mm, Centrum för klinisk forskning, Gävleborg.
    Smits, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Neurologi.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Johansson, Staffan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Dejana, Elisabetta
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Dimberg, Anna
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    CD93 promotes β1 integrin activation and fibronectin fibrillogenesis during tumor angiogenesis.2018Inngår i: Journal of Clinical Investigation, ISSN 0021-9738, E-ISSN 1558-8238, Vol. 128, nr 8, s. 3280-3297Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Tumor angiogenesis occurs through regulation of genes that orchestrate endothelial sprouting and vessel maturation, including deposition of a vessel-associated extracellular matrix. CD93 is a transmembrane receptor that is up-regulated in tumor vessels in many cancers, including high-grade glioma. Here, we demonstrate that CD93 regulates integrin-β1-signaling and organization of fibronectin fibrillogenesis during tumor vascularization. In endothelial cells and mouse retina, CD93 was found to be expressed in endothelial filopodia and to promote filopodia formation. The CD93 localization to endothelial filopodia was stabilized by interaction with multimerin-2 (MMRN2), which inhibited its proteolytical cleavage. The CD93-MMRN2 complex was required for activation of integrin-β1, phosphorylation of focal adhesion kinase (FAK) and fibronectin fibrillogenesis in endothelial cells. Consequently, tumor vessels in gliomas implanted orthotopically in CD93-deficient mice showed diminished activation of integrin-β1 and lacked organization of fibronectin into fibrillar structures. These findings demonstrate a key role of CD93 in vascular maturation and organization of the extracellular matrix in tumors, identifying it as a potential target for therapy.

  • 50.
    Lövgren, Tanja
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Wenthe, Jessica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Karlsson, S. C. Hannah
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Gammelgård, Gustav
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi. Uppsala Univ Hosp, Dept Oncol, Uppsala, Sweden.
    Essand, Magnus
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Savoldo, Barbara
    Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA..
    Dotti, Gianpietro
    Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA..
    Höglund, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Hematologi. Uppsala Univ Hosp, Sect Hematol, Uppsala, Sweden..
    Brenner, Malcolm K.
    Baylor Coll Med, Ctr Cell & Gene Therapy, Houston, TX 77030 USA..
    Hagberg, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala Univ Hosp, Dept Oncol, Uppsala, Sweden..
    Enblad, Gunilla
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala Univ Hosp, Dept Oncol, Uppsala, Sweden..
    Loskog, Angelica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk immunologi.
    Immunological biomarkers correlate to survival in CAR19-treated patients2017Inngår i: Scandinavian Journal of Immunology, ISSN 0300-9475, E-ISSN 1365-3083, Vol. 86, nr 4, s. 337-337Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
12 1 - 50 of 85
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf