uu.seUppsala universitets publikasjoner
Endre søk
Begrens søket
1234567 101 - 150 of 316
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Treff pr side
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
Merk
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 101.
    Liljegren Sundberg, Åsa
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Bruskin, Alexander
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Gedda, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Carlsson, Jörgen
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    [111In]-DTPA-hEGF and [111In]-Bz-DTPA-hEGF: preparation and in vitro studies of two anti- glioblastoma conjugates with residualising labels2002Inngår i: Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, ISSN 1084-9785, E-ISSN 1557-8852, Vol. 17, nr 3, s. 354-354Artikkel, omtale (Annet vitenskapelig)
  • 102. Lindberg, Hanna
    et al.
    Hofström, Camilla
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Honorvar, Hadis
    Wållberg, Helena
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Ståhl, Stefan
    Gräslund, Torbjörn
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Evaluation of a HER2-targeting affibody molecule combining an N-terminal HEHEHE-tag with a GGGC chelator for 99mTc-labelling at the C terminus2012Inngår i: Tumor Biology, ISSN 1010-4283, E-ISSN 1423-0380, Vol. 33, nr 3, s. 641-651Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Affibody molecules are a class of small (ca.7 kDa) robust scaffold proteins with high potential as tracers for radionuclide molecular imaging in vivo. Incorporation of a cysteine-containing peptide-based chelator at the C terminus provides an opportunity for stable labelling with the radionuclide 99mTc. The use of a GGGC chelator at the C terminus has provided the lowest renal radioactivity retention of the previously investigated peptide-based chelators. Previously, it has also been demonstrated that replacement of the His6-tag with the negatively charged histidine-glutamate-histidine-glutamate-histidine-glutamate (HEHEHE)-tag permits purification of affibody molecules by immobilized metal ion affinity chromatography (IMAC) and provides low hepatic accumulation of radioactivity of conjugates site-specifically labelled at the C terminus using several different nuclides. We hypothesized that the combination of a HEHEHE-tag at the N terminus and a GGGC chelator at the C terminus of an affibody molecule would be a favourable format permitting IMAC purification and providing low uptake in excretory organs. To investigate this hypothesis, a (HE)3-ZHER2:342-GGGC affibody molecule was generated. It could be efficiently purified by IMAC and stably labelled with 99mTc. 99mTc-(HE)3-ZHER2:342-GGGC preserved specific binding to HER2-expressing cells. In NMRI mice, hepatic uptake of 99mTc-(HE)3-ZHER2:342-GGGC was lower than the uptake of the control affibody molecules, 99mTc-ZHER2:2395-VDC and 99mTc-ZHER2:342-GGGC. At 1 and 4 h after injection, the renal uptake of 99mTc-(HE)3-ZHER2:342-GGGC was 2–3-fold lower than uptake of 99mTc-ZHER2:2395-VDC, but it was substantially higher than uptake of 99mTc-ZHER2:342-GGGC. Further investigation indicated that a fraction of 99mTc was chelated by the HEHEHE-tag which caused a higher accumulation of radioactivity in the kidneys. Thus, a combination of a HEHEHE-tag and the GGGC chelator in targeting scaffold proteins was found to be undesirable in the case of 99mTc labelling due to a partial loss of site-specificity of nuclide chelation.

  • 103.
    Lindbo, S.
    et al.
    Royal Inst Technol KTH, Stockholm, Sweden..
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Astrand, M.
    Royal Inst Technol KTH, Stockholm, Sweden..
    Honarvar, Hadis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Hober, S.
    Royal Inst Technol KTH, Stockholm, Sweden..
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Influence of Histidine-Containing Tags on Biodistribution of Radiolabelled ADAPT-Based Imaging Probes2015Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 42, nr S1, s. S100-S100Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 104.
    Lindbo, Sarah
    et al.
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Buijs, Jos
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Hober, Sofia
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Radionuclide tumor targeting using ADAPT scaffold proteins: aspects of label positioning and residualizing properties of the label2018Inngår i: Journal of Nuclear Medicine, ISSN 0161-5505, E-ISSN 1535-5667, Vol. 59, nr 1, s. 93-99Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Visualization of cancer-associated alterations of molecular phenotype using radionuclide imaging is a noninvasive approach to stratifying patients for targeted therapies. The engineered albumin-binding domain-derived affinity protein (ADAPT) is a promising tracer for radionuclide molecular imaging because of its small size (6.5 kDa), which satisfies the precondition for efficient tumor penetration and rapid clearance. Previous studies demonstrated that the human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2)-targeting ADAPT6 labeled with radiometals at the N terminus is able to image HER2 expression in xenografts a few hours after injection. The aim of this study was to evaluate whether the use of a non-residualizing label or placement of the labels at the C terminus would further improve the targeting properties of ADAPT6. Methods: Two constructs, Cys(2)-ADAPT6 and Cys(59)-ADAPT6, having the (HE)(3)DANS sequence at the N terminus were produced and site-specifically labeled using In-111-DOTA or I-125-iodo-((4-hydroxyphenyl) ethyl) maleimide (HPEM). The conjugates were compared in vitro and in vivo. HER2-targeting properties and biodistribution were evaluated in BALB/C nu/nu mice bearing ovarian carcinoma cell (SKOV-3) xenografts. Results: Specific HER2 binding and high affinity were preserved after labeling. Both Cys(2)-ADAPT6 and Cys59-ADAPT6 were internalized slowly by HER2-expressing cancer cells. Depending on the label position, uptake at 4 h after injection varied from 10% to 22% of the injected dose per gram of tumor tissue. Regardless of terminus position, the I-125-HPEM label provided more than 140-fold lower renal uptake than the In-111-DOTA label at 4 after injection. The tumor-to-organ ratios were, in contrast, higher for both of the (111)InDOTA- labeled ADAPT variants in other organs. Tumor-to-blood ratios for In-111-labeled Cys(2)-ADAPT6 and Cys(59)-ADAPT6 did not differ significantly (250-280), but In-111-DOTA-Cys(59)-ADAPT6 provided significantly higher tumor-to-lung, tumor-to-liver, tumor-to-spleen, and tumor-to-muscle ratios. Radioiodinated variants had similar tumor-to-organ ratios, but I-125-HPEM-Cys(59)-ADAPT6 had significantly higher tumor uptake and a higher tumor-to-kidney ratio. Conclusion: Residualizing properties of the label strongly influence the targeting properties of ADAPT6. The position of the radiolabel influences targeting as well, although to a lesser extent. Placement of a label at the C terminus yields the best biodistribution features for both radiometal and radiohalogen labels. Low renal retention of the radioiodine label creates a precondition for radionuclide therapy using I-131-labeled HPEM-Cys(59)-ADAPT6.

  • 105.
    Lindbo, Sarah
    et al.
    School of Engineering in Chemistry, Biotechnology and Health (CBH), Division of Protein Science, KTH Royal Institute of Technology, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Mitran, Bogdan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Vorobyeva, Anzhelika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Oroujeni, Maryam
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Hober, Sophia
    School of Engineering in Chemistry, Biotechnology and Health (CBH), Division of Protein Science, KTH Royal Institute of Technology, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Optimized Molecular Design of ADAPT-Based HER2-Imaging Probes Labeled with 111In and 68Ga2018Inngår i: Molecular Pharmaceutics, ISSN 1543-8384, E-ISSN 1543-8392, Vol. 15, nr 7, s. 2674-2683Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Radionuclide molecular imaging is a promising tool for visualization of cancer associated molecular abnormalities in vivo and stratification of patients for specific therapies. ADAPT is a new type of small engineered proteins based on the scaffold of an albumin binding domain of protein G. ADAPTs have been utilized to select and develop high affinity binders to different proteinaceous targets. ADAPT6 binds to human epidermal growth factor 2 (HER2) with low nanomolar affinity and can be used for its in vivo visualization. Molecular design of 111In-labeled anti-HER2 ADAPT has been optimized in several earlier studies. In this study, we made a direct comparison of two of the most promising variants, having either a DEAVDANS or a (HE)3DANS sequence at the N-terminus, conjugated with a maleimido derivative of DOTA to a GSSC amino acids sequence at the C-terminus. The variants (designated DOTA-C59-DEAVDANS-ADAPT6-GSSC and DOTA-C61-(HE)3DANS-ADAPT6-GSSC) were stably labeled with 111In for SPECT and 68Ga for PET. Biodistribution of labeled ADAPT variants was evaluated in nude mice bearing human tumor xenografts with different levels of HER2 expression. Both variants enabled clear discrimination between tumors with high and low levels of HER2 expression. 111In-labeled ADAPT6 derivatives provided higher tumor-to-organ ratios compared to 68Ga-labeled counterparts. The best performing variant was DOTA-C61-(HE)3DANS-ADAPT6-GSSC, which provided tumor-to-blood ratios of 208 ± 36 and 109 ± 17 at 3 h for 111In and 68Ga labels, respectively.

  • 106.
    Lindbo, Sarah
    et al.
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Åstrand, Mikael
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Honarvar, Hadis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Hober, Sophia
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Technol, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Influence of Histidine-Containing Tags on the Biodistribution of ADAPT Scaffold Proteins.2016Inngår i: Bioconjugate chemistry, ISSN 1043-1802, E-ISSN 1520-4812, Vol. 27, nr 3, s. 716-726Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Engineered scaffold proteins (ESP) are high-affinity binders that can be used as probes for radionuclide imaging. Histidine-containing tags enable both efficient purification of ESP and radiolabeling with (99m)Tc(CO)3. Earlier studies demonstrated that the use of a histidine-glutamate-histidine-glutamate-histidine-glutamate (HE)3-tag instead of the commonly used hexahistidine (H6)-tag reduces hepatic uptake of radiolabeled ESP and short peptides. Here, we investigated the influence of histidine-containing tags on the biodistribution of a novel type of ESP, ADAPTs. A series of anti-HER2 ADAPT probes having H6- or (HE)3-tags in the N-termini were prepared. The constructs, (HE)3-ADAPT6 and H6-ADAPT6, were labeled with two different nuclides, (99m)Tc or (111)In. The labeling with (99m)Tc(CO)3 utilized the histidine-containing tags, while (111)In was attached through a maleimido derivative of DOTA conjugated to the N-terminus. For (111)In-labeled ADAPTs, the use of (HE)3 provided a significantly (p < 0.05) lower hepatic uptake at 1 h after injection, but there was no significant difference in hepatic uptake of (111)In-(HE)3-ADAPT6 and H6-ADAPT6 at later time points. Interestingly, in the case of (99m)Tc, (99m)Tc(CO)3-H6-ADAPT6 provided significantly (p < 0.05) lower uptake in a number of normal tissues and was more suitable as an imaging probe. Thus, the influence of histidine-containing tags on the biodistribution of the novel ADAPT scaffold proteins was different compared to its influence on other ESPs studied so far. Apparently, the effect of a histidine-containing tag on the biodistribution is highly dependent on the scaffold composition of the ESP.

  • 107.
    Lindman, Henrik
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi.
    Wennborg, Anders
    Velikyan, Irina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Feldwisch, Joachim
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Sandberg, Dan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Olofsson, Helena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Sandström, Mattias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Lubberink, Mark
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Carlsson, Jörgen
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Sörensen, Jens
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk fysiologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Non-invasive determination of HER2-expression in metastatic breast cancer by using Ga-68-ABY025 PET/CT.2015Inngår i: Journal of Clinical Oncology, ISSN 0732-183X, E-ISSN 1527-7755, Vol. 33, nr 15Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 108.
    Lindqvist, Ulla
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Kairemo, Kalevi
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Åström, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Jonsson, Eva
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Elimination of stabilised hyaluronan from the knee joint in healthy men2002Inngår i: Clinical Pharmacokinetics, ISSN 0312-5963, E-ISSN 1179-1926, Vol. 41, nr 8, s. 603-13Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    OBJECTIVE: To investigate the elimination of stabilised hyaluronan following intra-articular injection into the knee joint. DESIGN: This was a single-centre, single-dose study in healthy human volunteers. PARTICIPANTS: Six healthy men, aged 28 to 47 (mean 38) years, were enrolled in the study. METHODS: Subjects received a single intra-articular injection (3ml; 20 mg/ml) of (131)I-labelled non-animal stabilised hyaluronic acid (NASHA). Radioactivity in the knee, blood, urine and over the liver was measured with gamma counters for 3 weeks post-injection; magnetic resonance and gamma camera imaging of the knee were also performed at 24 hours post-injection. Radioactivity uptake data were tested for conformity of fit to different mathematical models. RESULTS: Elimination of (131)I-labelled NASHA from the knee was characterised by a fast initial phase and a slow late phase, and conformed to a three-exponential-function model with elimination half-lives of 1.5 hours, 1.5 days and 4 weeks. Radioactivity distribution within the knee joint was homogenous, and no local leakage was observed. Hepatic radioactivity uptake was low, but significantly above background levels, for the first 2 days post-injection, before declining to background levels. Visual imaging indicated an increase in intra-articular fluid volume at 24 hours post-injection. CONCLUSIONS: The elimination kinetics of (131)I-labelled NASHA from the human knee joint were described by three distinct phases, with half-times of 1.5 hours, 1.5 days and 4 weeks. Most likely, the last value reflects the true half-life of NASHA following intra-articular injection since the labelling method used causes minimal modification of hyaluronan.

  • 109.
    Liu, Hao
    et al.
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Roslagstullsbacken 21, S-11417 Stockholm, Sweden.
    Lindbo, Sarah
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Roslagstullsbacken 21, S-11417 Stockholm, Sweden.
    Ding, Haozhong
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Roslagstullsbacken 21, S-11417 Stockholm, Sweden.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Hober, Sophia
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Roslagstullsbacken 21, S-11417 Stockholm, Sweden.
    Graslund, Torbjorn
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Roslagstullsbacken 21, S-11417 Stockholm, Sweden.
    Potent and specific fusion toxins consisting of a HER2-binding, ABD-derived affinity protein, fused to truncated versions of Pseudomonas exotoxin A2019Inngår i: International Journal of Oncology, ISSN 1019-6439, Vol. 55, nr 1, s. 309-319Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Fusion toxins consisting of an affinity protein fused to toxic polypeptides derived from Pseudomonas exotoxin A (ETA) are promising agents for targeted cancer therapy. In this study, we examined whether fusion toxins consisting of an albumin binding domain-derived affinity protein (ADAPT) interacting with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), coupled to the ETA-derived polypeptides PE38X8 or PE25, with or without an albumin binding domain (ABD) for half-life extension, can be used for specific killing of HER2-expressing cells. The fusion toxins could easily be expressed in a soluble form in Escherichia coli and purified to homogeneity. All constructs had strong affinity for HER2 (K-D 10 to 26 nM) and no tendency for aggregation could be detected. The fusion toxins including the ABD showed strong interaction with human and mouse serum albumin [equilibrium dissociation constant (K-D) 1 to 3 nM and 2 to 10 nM, respectively]. The in vitro investigation of the cytotoxic potential revealed IC50-values in the picomolar range for cells expressing high levels of HER2. The specificity was also demonstrated, by showing that free HER2 receptors on the target cells are required for fusion toxin activity. In mice, the fusion toxins containing the ABD exhibited an appreciably longer time in circulation. The uptake was highest in liver and kidney. Fusion with PE25 was associated with the highest hepatic uptake. Collectively, the results suggest that fusion toxins consisting of ADAPTs and ETA-derivatives are promising agents for targeted cancer therapy.

  • 110. Liu, Hao
    et al.
    Seijsing, Johan
    Frejd, Fredrik Y.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Gräslund, Torbjörn
    Target-specific cytotoxic effects on HER2-expressing cells by the tripartite fusion toxin Z(HER2:2891)-ABD-PE38X8, including a targeting affibody molecule and a half-life extension domain2015Inngår i: International Journal of Oncology, ISSN 1019-6439, Vol. 47, nr 2, s. 601-609Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Development of cancer treatment regimens including immunotoxins is partly hampered by their immunogenicity. Recently, deimmunized versions of toxins have been described, potentially being better suited for translation to the clinic. In this study, a recombinant tripartite fusion toxin consisting of a deimmunized version of exotoxin A from Pseudomonas aeruginosa (PE38) genetically fused to an affibody molecule specifically interacting with the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), and also an albumin binding domain (ABD) for half-life extension, has been produced and characterized in terms of functionality of the three moieties. Biosensor based assays showed that the fusion toxin was able to interact with human and mouse serum albumin, but not with bovine serum albumin and that it interacted with HER2 (K-D=5 nM). Interestingly, a complex of the fusion toxin and human serum albumin also interacted with HER2 but with a somewhat weaker affinity (K-D=12 nM). The IC50-values of the fusion toxin ranged from 6 to 300 pM on SKOV-3, SKBR-3 and A549 cells and was lower for cells with higher surface densities of HER2. The fusion toxin was found specific for HER2 as shown by blocking available HER2 receptors with free affibody molecule before subjecting the cells to the toxin. Analysis of contact time showed that 10 min was sufficient to kill 50% of the cells. In conclusion, all three regions of the fusion toxin were found to be functional.

  • 111.
    Lubberink, Mark
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för nuklearmedicin och PET.
    Lindskog, K.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap.
    Sandström, Mattias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för medicinsk strålfysik.
    Velikyan, Irina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Wennborg, A.
    Feldwisch, J.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Sandberg, Dan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för nuklearmedicin och PET. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Nilsson, Greger
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Olofsson, H.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap.
    Carlsson, Jörgen
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Lindman, Henrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Sörensen, Jens
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för nuklearmedicin och PET. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Radiation dosimetry and tracer kinetic analysis of Ga-68-ABY025 Affibody in breast cancer patients2014Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 41, nr S2, s. S292-S293, artikkel-id OP606Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 112.
    Lubberink, Mark
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Production, PET performance and dosimetric considerations of 134Ce/134La,an Auger electron and positron-emitting generator for radionuclide therapy2002Inngår i: Physics in Medicine and Biology, ISSN 0031-9155, E-ISSN 1361-6560, Vol. 47, nr 4, s. 615-29Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    We propose the use of the Auger electron and positron-emitting generator 134Ce/134La (half-lives 3.16 d and 6.45 min) for radionuclide therapy. It combines emission of high-energy beta particles with Auger electrons. The high-energy beta particles have similar energies as those emitted by 90Y. Many cancer patients receiving radionuclide therapy have both bulk tumours, which are best treated with high-energy beta particles, and single spread cells or micrometastasis, which are preferably treated with low-energy electrons such as Auger and conversion electrons. Furthermore, the positron-emitting 134La can be used to study kinetics and dosimetry using PET. Production and PET performance were investigated and theoretical dosimetry calculations were made. PET resolution, recovery and quantitative accuracy were slightly degraded for 134La compared to 18F. 134Ce/134La absorbed doses to single cells were higher than absorbed doses from 90Y and 111In. Absorbed doses to spheres representing bulk tumours were almost as high as for 90Y, and a factor 10 higher than for 111In. Whole-body absorbed doses, based on kinetics of the somatostatin analogue octreotide, were higher for 134Ce/134La than for 90Y because of the 134La annihilation photons. This initial study of the therapeutic possibilities of 134Ce/134La is encouraging and justifies further investigations.

  • 113.
    Lubberink, Mark
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Westlin, Jan-Erik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Schneider, Harald
    Lövqvist, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Sundin, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Carlsson, Jörgen
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Positron emission tomography and radioimmunotargeting: aspects ofquantification and dosimetry1999Inngår i: Acta Oncologica, ISSN 0284-186X, E-ISSN 1651-226X, Vol. 38, nr 3, s. 343-349Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Positron emission tomography (PET) is a medical imaging tool with high resolution and good quantitative properties, which makes it suitable for in vivo quantification of radioimmunotargeting agents. Most radionuclides used in radioimmunotherapy have positron-emitting analogues, which can be used for PET imaging, and this opens the possibility of performing dosimetry with PET. These isotopes, however, often emit gamma radiation and high-energy positrons in their decay, influencing the imaging properties of PET. Spatial resolution, reconstructed background and line source recovery for a number of non-pure positron emitters were investigated and compared with the imaging properties of 18F. PET imaging properties did not degrade severely for these non-pure positron emitters, but caution has to be applied when doing quantitative measurements. To assess the possibility of conducting PET studies during therapy, by combining, for example, a small amount of 124I with 131I, the influence of the presence of large amounts of gamma radiation on PET count rate characteristics was studied. The results of these studies were related to the necessary amounts of radioactivity needed for treatment of post-operative remains of glioma. The results indicate that the count rate capabilities of 2D PET permit PET studies for dose evaluation during radioimmunotherapy.

  • 114.
    Lubberink, Mark
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Beshara, Soheir
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Quantification aspects of patient studies with 52Fe in positron emission tomography1999Inngår i: Applied Radiation and Isotopes, ISSN 0969-8043, E-ISSN 1872-9800, Vol. 51, nr 6, s. 707-715Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Quantification accuracy in positron emission tomography (PET) using non-pure positron emitters, such as 52Fe, may be influenced by gamma radiation emitted in the decay of these isotopes. High-energy positrons, emitted in the decay of the 52Fe-daughter 52mMn, also affect the quantification accuracy. A specific problem of the 52Fe/52mMn decay chain in vivo is that the kinetics of iron and manganese are different, and that PET cannot discriminate between the two nuclides. The effect of the decay properties of 52Fe/52mMn on the performance of PET was investigated using phantoms. Minor degradation in PET performance was found for 52Fe/52mMn compared to the pure low-energy positron emitter 18F. A method is presented to obtain a correction factor for the 52mMn radioactivity in blood. A model for correction of 52mMn-radioactivity in organs, based on existing data on manganese kinetics, is given. The presented corrections are discussed and illustrated in a patient study.

  • 115.
    Lubberink, Mark
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Widström, Charles
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Bruskin, Alexander
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Westlin, Jan-Erik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    110mIn-DTPA-D-Phe1-octreotide for imaging of neuroendocrine tumors with PET2002Inngår i: Journal of Nuclear Medicine, ISSN 0161-5505, E-ISSN 1535-5667, Vol. 43, nr 10, s. 1391-7Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The somatostatin analog diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA)-D-Phe1-octreotide labeled with 111In has been applied extensively for diagnosis of neuroendocrine tumors using SPECT or planar scintigraphy. However, the spatial resolution of planar scintigraphy and SPECT prohibits imaging of small tumors, and the quantification accuracy of both methods is limited. METHODS: We developed a method to prepare the positron-emitting radiopharmaceutical 110mIn-DTPA-D-Phe1-octreotide based on a commercially available kit. Phantom studies were done to investigate and compare the performance of 110mIn PET and 111In SPECT. A clinical imaging study using 110mIn-DTPA-D-Phe1-octreotide and PET was done to investigate the application of this radiopharmaceutical. RESULTS: An almost 3-fold better resolution and much better quantitative capabilities were found for 110mIn PET than for 111In SPECT. The clinical imaging study demonstrated the potential use of 110mIn-octreotide in PET to image tumors and quantify radioactivity uptake in humans using (110m)In-DTPA-D-Phe1-octreotide. CONCLUSION: PET with 110mIn-DTPA-D-Phe1-octreotide greatly improved detection of small tumors and offers a possibility of more accurate quantification of tumor uptake than can be obtained with 111In-DTPA-D-Phe1-octreotide and SPECT.

  • 116.
    Lundqvist, Hans
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Carlsson, Jörgen
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Gedda, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Garske, Ulrike
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Kairemo, Kalevi
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Radionuklidterapi - möjlig väg mot bättre behandling av cancer: Hindret är bristen på kommersiellt tillgängliga nuklider i kliniken2004Inngår i: Läkartidningen, ISSN 0023-7205, E-ISSN 1652-7518, Vol. 101, nr 11, s. 1000-1006Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    About one third of all cancer develops into a spread disease that is difficult to treat. Radioimmunotherapy has during the last years proven to be of help when other therapy modalities fail in e.g. lymphomas. The development in this area is fast mainly due to substantial improvements in molecular biology and in our increasing understanding of specific receptor expressions in cancer cells. However, radionuclides used today, 131I and 90Y, are not optimal in that sense that they emit radiation mainly suitable to treat the bulk tumor and not the single cell and micrometastases present in spread disease. The article stresses the importance that radionuclides with more suitable emission of particles like 177Lu and 211At are made available for clinical research and routine.

  • 117.
    Lundqvist, Hans
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Lubberink, Mark
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Positron Emission Tomography1998Inngår i: European journal of physics, ISSN 0143-0807, E-ISSN 1361-6404, Vol. 19, s. 537-552Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 118.
    Lundqvist, Hans
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Lubberink, Mark
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Lövqvist, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Sundin, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för radiologi.
    Beshara, Soheir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper.
    Bruskin, Alexander
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Carlsson, Jörgen
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Westlin, Jan-Erik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Positron emission tomography and radioimmunotargeting: general aspects1999Inngår i: Acta Oncologica, ISSN 0284-186X, E-ISSN 1651-226X, Vol. 38, nr 3, s. 335-341Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    To optimize radioimmunotherapy, in vivo information on individual patients, such as radionuclide uptake, kinetics, metabolic patterns and optimal administration methods, is important. An overriding problem is to determine accurately the absorbed dose in the target organ as well as critical organs. Positron Emission Tomography (PET) is a superior technique to quantify regional kinetics in vivo with a spatial resolution better than 1 cm3 and a temporal resolution better than 10 s. However, target molecules often have distribution times of several hours to days. Conventional PET nuclides are not applicable and alternative positron-emitting nuclides with matching half-lives and with suitable labelling properties are thus necessary. Over many years we have systematically developed convenient production methods and labelling techniques of suitable positron nuclides, such as 110In(T(1/2) = 1.15 h), 86Y(T(1/2) = 14 h), 76Br(T(1/2) = 16 h) and 124I(T(1/2) = 4 days). 'Dose planning' can be done, for example, with 86Y- or 124I-labelled ligands before therapy, and 90Y- and 131I-labelled analogues and double-labelling, e.g. with a 86Y/90Y-labelled ligand, can be used to determine the true radioactivity integral from a pure beta-emitting nuclide. The usefulness of these techniques was demonstrated in animal and patient studies by halogen-labelled MAbs and EGF-dextran conjugates and peptides chelated with metal ions.

  • 119.
    Lundqvist, Hans
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Targeting peptides and positron emission tomography2002Inngår i: Biopolymers, ISSN 0006-3525, E-ISSN 1097-0282, Vol. 66, nr 6, s. 381-92Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Biologically active peptides have during the last decades made their way into conventional nuclear medicine diagnosis using single photon emission computed tomography (SPECT) and gamma-camera. Several clinical trails are also investigating the role of radiolabeled peptides for targeting radionuclide therapy. This has raised the question as to whether positron emission tomography (PET) can be used in order to obtain better quantitative information of the peptide distribution in tumor and healthy organs, i.e., to get a better dosimetry. Positron emitting analogs of the therapeutic radionuclides used have been produced and successfully applied in peptide pharmacokinetic measurements with PET. But the recent boom in (18)FDG-PET ((18)FDG = [(18)F]2-deoxy-2-fluoro-D-glucose), and with this a worldwide increasing number of PET systems, has also inspired several research groups to hunt for alternative labels to be used for peptide diagnostics and PET. The rapid kinetic of short peptides agrees well with the short half-lives of standard PET nuclides like (11)C and (18)F. Especially, (18)F appears to be excellent for labeling bioactive peptides due to its favorable physical and nuclear characteristics. However, with present techniques labeling peptides with (18)F is laborious and time-consuming, and is not yet a clinical alternative. Other halogens like (75, 76)Br and (124)I are, from the chemical point of view, easier to apply. But an even better labeling alternative may be positron emitting metal ions like (55)Co, (68)Ga, and (110m)In since they tend to give better intracellular retention and thus a better signal-to-background ratio than the halogen labels. The main drawback with these radionuclides is that they are not readily available. Some of these radionuclides also emit gamma in their decay that may affect the measuring properties of the PET equipment. This article reviews mainly the present situation of production and use of nonconventional positron emitters for peptide labeling.

  • 120.
    Lundqvist, Hans
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Bruskin, Alexander
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    PET and dosimetry1995Inngår i: Abstracts of 4th Scandinavian Symposium on Radiolabeled Monoclonal Antibodies in Diagnosis and Therapy of Cancer. January 15-17, 1995, Lillehammer, Norway, s. 28-Artikkel, omtale (Annet vitenskapelig)
  • 121.
    Lundqvist, Hans
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Bruskin, Alexander
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Einarsson, Lars
    Malmborg, Petter
    Rapid separation of 110In from enriched Cd targets by thermal diffusion1995Inngår i: Applied Radiation and Isotopes, ISSN 0969-8043, E-ISSN 1872-9800, Vol. 46, nr 9, s. 859-863Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 122. Löfblom, John
    et al.
    Feldwisch, Joachim
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Carlsson, Jörgen
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Ståhl, Stefan
    Frejd, Fredrik Y.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Affibody molecules: engineered proteins for therapeutic, diagnostic and biotechnological applications2010Inngår i: FEBS Letters, ISSN 0014-5793, E-ISSN 1873-3468, Vol. 584, nr 12, s. 2670-2680Artikkel, forskningsoversikt (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Affibody molecules are a class of engineered affinity proteins with proven potential for therapeutic, diagnostic and biotechnological applications. Affibody molecules are small (6.5 kDa) single domain proteins that can be isolated for high affinity and specificity to any given protein target. Fifteen years after its discovery, the Affibody technology is gaining use in many groups as a tool for creating molecular specificity wherever a small, engineering compatible tool is warranted. Here we summarize recent results using this technology, propose an Affibody nomenclature and give an overview of different HER2-specific Affibody molecules. Cumulative evidence suggests that the three helical scaffold domain used as basis for these molecules is highly suited to create a molecular affinity handle for vastly different applications.

  • 123.
    Lövqvist, Anna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Lubberink, Mark
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Carlsson, Jörgen
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Sundin, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Kinetics of 76Br-labeled anti-CEA antibodies in pigs: aspects of dosimetry and PET imaging properties1999Inngår i: Medical physics (Lancaster), ISSN 0094-2405, Vol. 26, nr 2, s. 249-258Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    A monoclonal antibody labeled with the positron-emitting radionuclide 76Br (T(1/2) 16.2 h) has previously been shown useful for positron emission tomography (PET) imaging of experimental tumors. Our aim in the present study was to investigate the effects of the complex decay scheme of this radionuclide on normal organ dosimetry and PET image quality. Three mini-pigs were injected intravenously with 46-75 MBq of the 76Br-labeled anti-CEA antibody 38S1, and the whole-body kinetics followed by PET imaging for 19 h. From PET data, absorbed doses in human organs were estimated using the MIRDOSE 3.0 software. The highest 76Br concentrations were found in lungs, after a correction for the air volume in this organ. The lungs received the highest absorbed dose (mGy/MBq, mean+/-maximum error), 0.84+/-0.16, followed by liver, 0.74+/-0.28, and small intestine, 0.55+/-0.05, while the effective dose equivalent was 0.41+/-0.03 mSv/MBq. The PET imaging properties of 76Br in a two-dimensional 2D PET camera, including central area resolution and scattering effects, were investigated in phantoms and compared to those of 18F. In a 0.97 g/cm3 material, approximating soft tissue density, the FMHW ("full width at half-maximum") value of the point spread function was 7.7+/-0.2 mm for 76Br and 6.0+/-0.1 mm for 18F. In conclusion, radioimmuno PET using 76Br-labeled antibodies resulted in a fairly even distribution of the radiation dose, where the highest absorbed organ doses were only about two to three times higher than the mean absorbed body dose. The high energy beta+ spectrum in the 76Br decay had only minor effects on the resolution, but may decrease the quantification accuracy, especially in organs with a lower density such as a lung.

  • 124.
    Magnusson, Kristina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Geriatrik.
    Sehlin, Dag
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Geriatrik.
    Syvänen, Stina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Geriatrik.
    Svedberg, Marie M.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Geriatrik. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Philipson, Ola
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Geriatrik.
    Soderberg, Linda
    Tegerstedt, Karin
    Holmquist, Mats
    Gellerfors, Pär
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Antoni, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Lannfelt, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Geriatrik.
    Hall, Håkan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Nilsson, Lars N. G.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Geriatrik.
    Specific Uptake of an Amyloid-beta Protofibril-Binding Antibody-Tracer in A beta PP Transgenic Mouse Brain2013Inngår i: Journal of Alzheimer's Disease, ISSN 1387-2877, E-ISSN 1875-8908, Vol. 37, nr 1, s. 29-40Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Evidence suggests that amyloid-beta (A beta) protofibrils/oligomers are pathogenic agents in Alzheimer's disease (AD). Unfortunately, techniques enabling quantitative estimates of these species in patients or patient samples are still rather limited. Here we describe the in vitro and ex vivo characteristics of a new antibody-based radioactive ligand, [I-125]mAb158, which binds to A beta protofibrils with high affinity. [I-125]mAb158 was specifically taken up in brain of transgenic mice expressing amyloid-beta protein precursor (A beta PP) as shown ex vivo. This was in contrast to [I-125]mAb-Ly128 which does not bind to A beta. The uptake of intraperitoneally-administered [I-125]mAb158 into the brain was age- and time-dependent, and saturable in A beta PP transgenic mice with modest A beta deposition. Brain uptake was also found in young A beta PP transgenic mice that were devoid of A beta deposits, suggesting that [I-125]mAb158 targets soluble A beta protofibrils. The radioligand was diffusely located in the parenchyma, sometimes around senile plaques and only occasionally colocalized with cerebral amyloid angiopathy. A refined iodine-124-labeled version of mAb158 with much improved blood-brain barrier passage and a shorter plasma half-life might be useful for PET imaging of A beta protofibrils.

  • 125. Malm, Magdalena
    et al.
    Kronqvist, Nina
    Lindberg, Hanna
    Gudmundsdotter, Lindvi
    Bass, Tarek
    Frejd, Fredrik Y.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Hoiden-Guthenberg, Ingmarie
    Varasteh, Zohreh
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Stahl, Stefan
    Lofblom, John
    Inhibiting HER3-Mediated Tumor Cell Growth with Affibody Molecules Engineered to Low Picomolar Affinity by Position-Directed Error-Prone PCR-Like Diversification2013Inngår i: PLoS ONE, ISSN 1932-6203, E-ISSN 1932-6203, Vol. 8, nr 5, s. e62791-Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The HER3 receptor is implicated in the progression of various cancers as well as in resistance to several currently used drugs, and is hence a potential target for development of new therapies. We have previously generated Affibody molecules that inhibit heregulin-induced signaling of the HER3 pathways. The aim of this study was to improve the affinity of the binders to hopefully increase receptor inhibition efficacy and enable a high receptor-mediated uptake in tumors. We explored a novel strategy for affinity maturation of Affibody molecules that is based on alanine scanning followed by design of library diversification to mimic the result from an error-prone PCR reaction, but with full control over mutated positions and thus less biases. Using bacterial surface display and flow-cytometric sorting of the maturation library, the affinity for HER3 was improved more than 30-fold down to 21 PM. The affinity is among the higher that has been reported for Affibody molecules and we believe that the maturation strategy should be generally applicable for improvement of affinity proteins. The new binders also demonstrated an improved thermal stability as well as complete refolding after denaturation. Moreover, inhibition of ligand-induced proliferation of HER3-positive breast cancer cells was improved more than two orders of magnitude compared to the previously best-performing clone. Radiolabeled Affibody molecules showed specific targeting of a number of HER3-positive cell lines in vitro as well as targeting of HER3 in in vivo mouse models and represent promising candidates for future development of targeted therapies and diagnostics.

  • 126.
    Malmberg, Jennie
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Perols, Anna
    Varasteh, Zohreh
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Braun, Alexis
    Sandström, Mattias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Garske, Ulrike
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för nuklearmedicin och PET.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Eriksson Karlström, Amelie
    Comparative evaluation of synthetic anti-HER2 Affibody molecules site-specifically labelled with 111In using N-terminal DOTA, NOTA and NODAGA chelators in mice bearing prostate cancer xenografts.2012Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 39, nr 3, s. 481-492Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    PURPOSE: In disseminated prostate cancer, expression of human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2) is one of the pathways to androgen independence. Radionuclide molecular imaging of HER2 expression in disseminated prostate cancer might identify patients for HER2-targeted therapy. Affibody molecules are small (7 kDa) targeting proteins with high potential as tracers for radionuclide imaging. The goal of this study was to develop an optimal Affibody-based tracer for visualization of HER2 expression in prostate cancer.

    METHODS: A synthetic variant of the anti-HER2 Z(HER2:342) Affibody molecule, Z(HER2:S1), was N-terminally conjugated with the chelators DOTA, NOTA and NODAGA. The conjugated proteins were biophysically characterized by electrospray ionization mass spectroscopy (ESI-MS), circular dichroism (CD) spectroscopy and surface plasmon resonance (SPR)-based biosensor analysis. After labelling with (111)In, the biodistribution was assessed in normal mice and the two most promising conjugates were further evaluated for tumour targeting in mice bearing DU-145 prostate cancer xenografts.

    RESULTS: The HER2-binding equilibrium dissociation constants were 130, 140 and 90 pM for DOTA-Z(HER2:S1), NOTA-Z(HER2:S1) and NODAGA-Z(HER2:S1), respectively. A comparative study of (111)In-labelled DOTA-Z(HER2:S1), NOTA-Z(HER2:S1) and NODAGA-Z(HER2:S1) in normal mice demonstrated a substantial influence of the chelators on the biodistribution properties of the conjugates. (111)In-NODAGA-Z(HER2:S1) had the most rapid clearance from blood and healthy tissues. (111)In-NOTA-Z(HER2:S1) showed high hepatic uptake and was excluded from further evaluation. (111)In-DOTA-Z(HER2:S1) and (111)In-NODAGA-Z(HER2:S1) demonstrated specific uptake in DU-145 prostate cancer xenografts in nude mice. The tumour uptake of (111)In-NODAGA-Z(HER2:S1), 5.6 ± 0.4%ID/g, was significantly lower than the uptake of (111)In-DOTA-Z(HER2:S1), 7.4 ± 0.5%ID/g, presumably because of lower bioavailability due to more rapid clearance. (111)In-NODAGA-Z(HER2:S1) provided higher tumour-to-blood ratio, but somewhat lower tumour-to-liver, tumour-to-spleen and tumour-to-bone ratios.

    CONCLUSION: Since distant prostate cancer metastases are situated in bone or bone marrow, the higher tumour-to-bone ratio is the most important. This renders (111)In-DOTA-Z(HER2:S1) a preferable agent for imaging of HER2 expression in disseminated prostate cancer.

  • 127.
    Malmberg, Jennie
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Sandström, Mattias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Wester, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Molekylär och morfologisk patologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Comparative biodistribution of imaging agents for in vivo molecular profiling of disseminated prostate cancer in mice bearing prostate cancer xenografts: focus on (111)In- and (125)I-labeled anti-HER2 humanized monoclonal trastuzumab and ABY-025 Affibody2011Inngår i: Nuclear Medicine and Biology, ISSN 0969-8051, E-ISSN 1872-9614, Vol. 38, nr 8, s. 1093-1102Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Introduction: Human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2) overexpression supports proliferation of androgen-independent prostate cancer (PC). Radionuclide molecular imaging of HER2 expression in disseminated PC would aid in the selection of patients who are likely responders to HER2 targeting therapy. In this study, we evaluated whether ABY-025 Affibody molecule, a small (similar to 7-kDa) HER2-binding scaffold protein, produces superior tumor-to-nontumor ratios compared with those obtained through the use of radiolabeled humanized anti-HER2 antibody, trastuzumab. The influence of (111)In vs. (125)I radiolabel was evaluated for both tracers.

    Methods: ABY-025 was labeled with (111)In using 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid chelator, site-specifically coupled to the C-terminus via the maleimido derivative. Trastuzumab was labeled with (111)In using a CHX-A" diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA) chelator. An indirect radioiodination with [(125)I]-N-succinimidyl-para-iodobenzoate was used for both targeting proteins. Biodistribution of all labeled targeting proteins was evaluated in mice bearing DU-145 PC xenografts.

    Results: The use of residualizing (111)In-label facilitated better tumor uptake and better tumor-to-nontumor ratios for both targeting agents. [(111)In]-ABY-025 provided tumor uptake of 7.1 +/- 0.8% injected dose per gram of tissue (% ID/g) and tumor-to-blood ratio of 47 +/- 13 already at 6 h postinjection. The maximum tumor-to-nontumor ratios with [(111)In]-CHX-DTPA-trastuzumab were achieved at 72 h postinjection, whereas tumor uptake was 11 +/- 4% ID/g and tumor-to-blood ratio was 18 +/- 7. The biodistribution data were confirmed with gamma-camera imaging.

    Conclusions: Radiolabeled ABY-025 Affibody molecule provides higher contrast in imaging of HER2-expressing PC xenografts than radiolabeled trastuzumab. Residualizing radiometal label for ABY-025 provides better contrast in imaging of HER2-expressing PC xenografts than nonresidualizing radiohalogen.

  • 128.
    Malmberg, Jennie
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Selvaraju, Ram Kumar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Development of 124I-labelled anti-PSMA monoclonal antibody capromab for immunoPET staging of prostate cancer2012Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 39, nr S2, s. S532-S532Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 129.
    Malmberg, Jennie
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Imaging agents for in vivo molecular profiling of disseminated prostate cancer: Cellular processing of [In-111]-labeled CHX-A "DTPA-trastuzumab and anti-HER2 ABY-025 Affibody in prostate cancer cell lines2011Inngår i: Experimental and Therapeutic Medicine, ISSN 1792-0981, Vol. 2, nr 3, s. 523-528Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The treatment of disseminated prostate cancer remains a great challenge in current oncology practice. The proliferation of prostate cancer cells is testosterone-driven, but clonal selection during androgen deprivation therapy promotes the development of androgen-independent (hormone-refractory) cells, which become phenotypically dominant. Human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2) is capable of activating the androgen receptor pathway, even in the absence of the ligand. The detection of phenotypic changes associated with the development of androgen independence may influence patient management, suggesting the initiation of a second-line therapy. This study aimed to establish the level of HER2 expression in a number of prostate cancer cell lines (LNCaP, PC3 and DU145) in order that they be used as models in further studies, and to evaluate the binding and cellular processing of [In-111]-labeled trastuzumab and the anti-HER2 synthetic Affibody molecule ABY-025 in these cell lines. The expression of HER2 was demonstrated and quantified in all three tested prostate cancer cell-lines. Studies on cellular processing demonstrated that internalization of both conjugates increased continuously during the whole incubation. The internalization rate was approximately equal for both monoclonal antibodies and Affibody molecules. In both cases, internalization was moderately rapid. Such features would definitely favor the use of radiometal labels for trastuzumab and, most likely, for affibody molecules. The level of HER2 expression in these cell lines is sufficient for in vivo molecular imaging.

  • 130.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Altai, M.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Hofstrom, C.
    Honarvar, Hadis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Widström, Charles
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Avdelningen för sjukhusfysik.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Graslund, T.
    Evaluation of 99mTc-ZIGF1R:4551-GGGC Affibody Molecule, a New Construct for Imaging the Insulin-like Growth Factor Type 1 Receptor Expression2014Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 41, nr S2, s. S440-S440, artikkel-id P288Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 131.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Hofström, Camilla
    Honarvar, Hadis
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Sandström, Mattias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för nuklearmedicin och PET.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Gräslund, Torbjörn
    Evaluation of (99m)Tc-Z IGF1R:4551-GGGC affibody molecule, a new probe for imaging of insulin-like growth factor type 1 receptor expression2015Inngår i: Amino Acids, ISSN 0939-4451, E-ISSN 1438-2199, Vol. 47, nr 2, s. 303-15Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Overexpression of insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) in several cancers is associated with resistance to therapy. Radionuclide molecular imaging of IGF-1R expression in tumors may help in selecting the patients that will potentially respond to IGF-1R-targeted therapy. Affibody molecules are small (7 kDa) non-immunoglobulin-based scaffold proteins that are well-suited probes for radionuclide imaging. The aim of this study was the evaluation of an anti-IGF-1R affibody molecule labeled with technetium-99m using cysteine-containing peptide-based chelator GGGC at C-terminus. ZIGF1R:4551-GGGC was efficiently and stably labeled with technetium-99m (radiochemical yield 97 ± 3 %). (99m)Tc-ZIGF1R:4551-GGGC demonstrated specific binding to IGF-1R-expressing DU-145 (prostate cancer) and MCF-7 (breast cancer) cell lines and slow internalization in vitro. The tumor-targeting properties were studied in BALB/c nu/nu mice bearing DU-145 and MCF-7 xenografts. [(99m)Tc(CO)3](+)-(HE)3-ZIGF1R:4551 was used for comparison. The biodistribution study demonstrated high tumor-to-blood ratios (6.2 ± 0.9 and 6.9 ± 1.0, for DU-145 and MCF-7, respectively, at 4 h after injection). Renal radioactivity concentration was 16-fold lower for (99m)Tc-ZIGF1R:4551-GGGC than for [(99m)Tc(CO)3](+)-(HE)3-ZIGF1R:4551 at 4 h after injection. However, the liver uptake of (99m)Tc-ZIGF1R:4551-GGGC was 1.2- to 2-fold higher in comparison with [(99m)Tc(CO)3](+)-(HE)3-ZIGF1R:4551. A possible reason for the elevated hepatic uptake of (99m)Tc-ZIGF1R:4551-GGGC is a high lipophilicity of amino acids in the binding site of ZIGF1R:4551, which is not compensated in (99m)Tc-ZIGF1R:4551-GGGC. In conclusion, (99m)Tc-ZIGF1R:4551-GGGC can visualize the IGF-1R expression in human tumor xenografts and provides low retention of radioactivity in kidneys. Further development of this imaging agent should include molecular design aimed at reducing the hepatic uptake.

  • 132.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Andersson, Ken Gosta
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Lindström, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Rosestedt, Maria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Stahl, Stefan
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Löfblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Dept Prot Sci, SE-10691 Stockholm, Sweden.
    Affibody-mediated imaging of EGFR expression in prostate cancer using radiocobalt-labeled DOTA-Z(EGFR:2377)2019Inngår i: Oncology Reports, ISSN 1021-335X, E-ISSN 1791-2431, Vol. 41, nr 1, s. 534-542Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The epidermal growth factor receptor (EGFR) is often overexpressed during prostate cancer (PCa) progression towards androgen-independence after hormone therapy, but the overexpression is lower than in other types of cancers. Despite the low expression, EGFR has emerged as a promising therapeutic target for patients with castration-resistant PCa. Non-invasive methods for determination of EGFR expression in PCa can serve for patient stratification and therapy response monitoring. Radionuclide imaging probes based on affibody molecules (7 kDa) provide high contrast imaging of cancer-associated molecular targets. We hypothesized that the anti-EGFR affibody molecule DOTA-Z(EGFR:2377) labeled with Co-55 (positron-emitter, T1/2=17.5 h) would enable imaging of EGFR expression in PCa xenografts. The human PCa cell line DU-145 was used for in vitro and in vivo experiments and Co-57 was used as a surrogate for Co-55 in the present study. Binding of Co-57-DOTA-Z(EGFR:2377) to EGFR-expressing xenografts was saturable with anti-EGFR monoclonal antibody cetuximab, which would motivate the use of this tracer for monitoring the receptor occupancy during treatment. A significant dose-dependent difference in radioactivity accumulation in tumors and normal organs was observed when the biodistribution was studied 3 h after the injection of 10 and 35 mu g of Co-57-DOTA-Z(EGFR:2377): At lower doses the tumor uptake was 2-fold higher although tumor-to-organ ratios were not altered. For clinically relevant organs for PCa, tumor-to-organ ratios increased with time, and at 24 h pi were 2.2 +/- 0.5 for colon, 7 +/- 2 for muscle, and 4.0 +/- 0.7 for bones. Small animal SPECT/CT images confirmed the capacity of radiocobalt labeled DOTA-Z(EGFR:2377) to visualize EGFR expression in PCa. In conclusion, the present study demonstrated the feasibility of using the radiocobalt labeled anti-EGFR affibody conjugate Z(EGFR:2377) as an imaging agent for in vivo visualization of low EGFR-expressing tumors, like PCa, and for monitoring of receptor occupancy during cetuximab therapy as well as the importance of optimal dosing in order to achieve higher sensitivity molecular imaging.

  • 133.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Garousi, Javad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Rosestedt, Maria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Lindström, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Andersson, K. G.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Ståhl, S.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Löfblom, J.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Radiocobalt-labeled anti-HER1 affibody molecule DOTA-Z(EGFR:2377) for imaging of low HER1 expression in prostate cancer pre-clinical model2017Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 44, s. S145-S145Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 134.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Guler, R.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden..
    Lindström, Eva
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Psykiatri, Akademiska sjukhuset.
    Fleetwood, F.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden..
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Ståhl, S.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden..
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Löfblom, J.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden..
    Feasibility of in vivo imaging of VEGFR2 expression using high affinity antagonistic biparatopic affibody construct Z(VEGFR2)-Bp(2)2016Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 43, s. S97-S98Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 135.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Guler, R.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Roche, Francis P.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Lindström, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Selvaraju, Ramkumar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för Preklinisk PET-MRI.
    Heetwood, F.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Rinne, Sara S.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Claesson-Welsh, Lena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Ståhl, S.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Löfblom, J.
    KTH Royal Inst Technol, Stockholm, Sweden.
    Novel high affinity affibody for radionuclide imaging of VEGFR2 in glioma vasculature: proof-of-principle in murine model2017Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 44, s. S239-S239Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 136.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Güler, Rezan
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Stockholm, Sweden.
    Roche, Francis P.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Lindström, Elin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Selvaraju, Ramkumar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för Preklinisk PET-MRI. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Fleetwood, Filippa
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Stockholm, Sweden.
    Rinne, Sara S.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Claesson-Welsh, Lena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Vaskulärbiologi.
    Ståhl, Stefan
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Stockholm, Sweden.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Löfblom, John
    KTH Royal Inst Technol, Dept Prot Sci, Sch Engn Sci Chem Biotechnol & Hlth, Stockholm, Sweden.
    Radionuclide imaging of VEGFR2 in glioma vasculature using biparatopic affibody conjugate: proof-of-principle in a murine model2018Inngår i: Theranostics, ISSN 1838-7640, E-ISSN 1838-7640, Vol. 8, nr 16, s. 4462-4476Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR2) is a key mediator of angiogenesis and therefore a promising therapeutic target in malignancies including glioblastoma multiforme (GBM). Molecular imaging of VEGFR2 expression may enable patient stratification for antiangiogenic therapy. The goal of the current study was to evaluate the capacity of the novel anti-VEGFR2 biparatopic affibody conjugate (Z(VEGFR2)-Bp(2)) for in vivo visualization of VEGFR2 expression in GBM.

    Methods: Z(VEGFR2)-Bp(2) coupled to a NODAGA chelator was generated and radiolabeled with indium-111. The VEGFR2-expressing murine endothelial cell line MS1 was used to evaluate in vitro binding specificity and affinity, cellular processing and targeting specificity in mice. Further tumor targeting was studied in vivo in GL261 glioblastoma orthotopic tumors. Experimental imaging was performed.

    Results: [In-111]In-NODAGA-Z(VEGFR2)-Bp(2) bound specifically to VEGFR2 (K-D=33 +/- 18 pM). VEGFR2-mediated accumulation was observed in liver, spleen and lungs. The tumor-to-organ ratios 2 h post injection for mice bearing MS1 tumors were approximately 11 for blood, 15 for muscles and 78 for brain. Intracranial GL261 glioblastoma was visualized using SPECT/CT. The activity uptake in tumors was significantly higher than in normal brain tissue. The tumor-to-cerebellum ratios after injection of 4 mu g [In-111]In-NODAGA-Z(VEGFR2)-Bp(2) were significantly higher than the ratios observed for the 40 mu g injected dose and for the non-VEGFR2 binding size-matched conjugate, demonstrating target specificity. Microautoradiography of cryosectioned CNS tissue was in good agreement with the SPECT/CT images.

    Conclusion: The anti-VEGFR2 affibody conjugate [In-111]In-NODAGA-Z(VEGFR2)-Bp(2) specifically targeted VEGFR2 in vivo and visualized its expression in a murine GBM orthotopic model. Tumor-to-blood ratios for [In-111]In-NODAGA-Z(VEGFR2)-Bp(2) were higher compared to other VEGFR2 imaging probes. [In-111]In-NODAGA-Z(VEGFR2)-Bp(2) appears to be a promising probe for in vivo noninvasive visualization of tumor angiogenesis in glioblastoma.

  • 137.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Rinne, Sara S.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Azamy, F.
    Uppsala universitet.
    Vorobyeva, Anzhelika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Altai, Mohamed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Konijnenberg, M.
    Erasmus MC, Rotterdam, Netherlands.
    Maina-Nock, T.
    NCSR Demokritos, Athens, Greece.
    Nock, B. A.
    NCSR Demokritos, Athens, Greece.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Rosenström, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Preparativ läkemedelskemi.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap. Uppsala Univ, Uppsala, Sweden.
    GRPR-targeted radiotherapy using the Lu-177-labeled GRPR-antagonist DOTAGA-PEG(2)-RM262018Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 45, s. S29-S30Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 138.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Thisgaard, H.
    Ctr Single Particle Sci & Engn, Odense, Denmark.
    Rinne, Sara S.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Rosenström, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Azamy, F.
    Uppsala universitet.
    Dam, J.
    Odense Univ Hosp, Odense, Denmark.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Selection of optimal macrocyclic chelator for high contrast PET imaging of gastrin releasing peptide receptor using cobalt-labeled bombesin antagonist RM262018Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 45, s. S672-S673Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 139.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Thisgaard, Helge
    Odense University Hospital, PET & Cyclotron Unit, Department of Nuclear Medicine; University of Southern Denmark, Department of Clinical Research.
    Rosenström, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Dam, Johan Hygum
    Odense University Hospital, PET & Cyclotron Unit, Department of Nuclear Medicine.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    High Contrast PET Imaging of GRPR Expression in Prostate Cancer Using Cobalt-Labeled Bombesin Antagonist RM262017Inngår i: Contrast Media & Molecular Imaging, ISSN 1555-4309, E-ISSN 1555-4317, artikkel-id UNSP 6873684Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    High gastrin releasing peptide receptor (GRPR) expression is associated with numerous cancers including prostate and breast cancer. The aim of the current study was to develop a Co-55-labeled PET agent based on GRPR antagonist RM26 for visualization of GRPR-expressing tumors. Labeling with Co-57 and Co-55, stability, binding specificity, and in vitro and in vivo characteristics of Co-57-NOTA-PEG(2)-RM26 were studied. NOTA-PEG(2)-RM26 was successfully radiolabeled with Co-57 and Co-55 with high yields and demonstrated high stability. The radiopeptide showed retained binding specificity to GRPR in vitro and in vivo. Co-57-NOTA-PEG(2)-RM26 biodistribution in mice was characterized by rapid clearance of radioactivity from blood and normal non-GRPR-expressing organs and low hepatic uptake. The clearance was predominantly renal with a low degree of radioactivity reabsorption. Tumor-to-blood ratios were approximately 200 (3 h pi) and 1000 (24 h pi). The favorable biodistribution of cobalt-labeled NOTA-PEG(2)-RM26 translated into high contrast preclinical PET/CT (using Co-55) and SPECT/CT (using Co-57) images of PC-3 xenografts. The initial biological results suggest that Co-55-NOTA-PEG(2)-RM26 is a promising tracer for PET visualization of GRPR-expressing tumors.

  • 140.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Varasteh, Zohreh
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Puuvuori, Emmi
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Abousayed, Ayman
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Rinne, Sara S.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Rosenström, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Preparativ läkemedelskemi.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Theranostics. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Bispecific GRPR-antagonistic anti-PSMA/GRPR heterodimer for PET and SPECT diagnostic imaging of prostate cancerManuskript (preprint) (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    Prostate specific membrane antigen (PSMA) and gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) are wellvalidated molecular targets that are overexpressed in most prostate cancers (PCa). Given thecomplexity and heterogeneity of PCa, targeting both receptors using bispecific radiotracers couldimprove the diagnostic accuracy and therapeutic outcome. The aim of this study was to develop aPSMA/GRPR-targeting bispecific heterodimer for SPECT and PET diagnostic imaging of PCa.Bispecific anti-GRPR/PSMA dimer NOTA-DUPA-RM26 was produced using a combination of solidphase and manual peptide synthesis. The heterodimer was successfully labeled with111In for SPECTand 68Ga for PET with radiochemical yields exceeding 99% for 111In and 98% for 68Ga. Theradiolabeled heterodimers demonstrated high label stability and retained binding specificity to PSMAand GRPR when tested using PC3-PIP cell line expressing both PSMA and GRPR. IC50 values fornatIn-NOTA-DUPA-RM26 were 4±1 nM towards GRPR and 350±240 nM towards PSMA. Cellularprocessing assay revealed a low degree of internalization for 111In-NOTA-DUPA-RM26. In vivobinding specificity tests in PC3-PIP xenografted mice 1 h pi of 111In-NOTA-DUPA-RM26demonstrated partially blockable tumor uptake when co-injected with excess of either PSMA- orGRPR-targeting agents. A pronounced blocking effect was observed for 111In and 68Ga-labeledheterodimer when co-injected simultaneously with excess of PSMA- and GRPR-targeting agents 1 hpi. Biodistribution was studied 1, 3 and 24 h pi for 111In-NOTA-DUPA-RM26, and 1 and 3 h pi for68Ga-NOTA-DUPA-RM26 and revealed a fast clearance of radioprobes from blood and normal organsvia renal excretion. Tumor uptake exceeded the uptake in all normal organs including excretory organsfor both 111In and 68Ga-labeled heterodimers 1 h pi. 68Ga-NOTA-DUPA-RM26 had a significantlylower tumor uptake (8±2%ID/g) compared to 111In-NOTA-DUPA-RM26 (12±2%ID/g), but a two-foldhigher uptake in liver 1h pi. The faster clearance of radioactivity from normal tissues compared totumor lead to an overall increase in tumor-to-organ ratios for both 111In and 68Ga-labeled heterodimers3 h pi. At 24 h pi, tumor-to-organ ratios decreased for 111In-NOTA-DUPA-RM26. MicroPET/CT andmicroSPECT/CT scans confirmed the ex vivo data and suggested that anti-GRPR/PSMA heterodimerNOTA-DUPA-RM26 labeled with galium-68 (for PET) and indium-111 (for SPECT) is a suitablecandidate for imaging of GRPR and PSMA expression in PCa shortly after administration.

  • 141.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Varasteh, Zohreh
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Rosenström, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Lindeberg, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Development of radiocobalt-labeled GRPR antagonist NOTA-PEG2-RM26.2015Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 42, nr S1, s. S142-S142Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 142.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Varasteh, Zohreh
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Rosestedt, Maria
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Velikyan, Irina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Rosenström, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Lindeberg, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Influence of chelators on biodistribution and targeting properties of GRPR antagonist2014Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 41, nr S2, s. S320-S320, artikkel-id PW012Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 143.
    Mitran, Bogdan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Varasteh, Zohreh
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Selvaraju, Ram Kumar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Lindeberg, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sörensen, Jens
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinska vetenskaper, Klinisk fysiologi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi.
    Rosenström, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Selection of optimal chelator improves the contrast of GRPR imaging using bombesin analogue RM26.2016Inngår i: International journal of oncology, ISSN 1791-2423, Vol. 48, nr 5, s. 2124-2134Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Bombesin (BN) analogs bind with high affinity to gastrin-releasing peptide receptors (GRPRs) that are up-regulated in prostate cancer and can be used for the visualization of prostate cancer. The aim of this study was to investigate the influence of radionuclide-chelator complexes on the biodistribution pattern of the 111In-labeled bombesin antagonist PEG2-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 (PEG2-RM26) and to identify an optimal construct for SPECT imaging. A series of RM26 analogs N-terminally conjugated with NOTA, NODAGA, DOTA and DOTAGA via a PEG2 spacer were radiolabeled with 111In and evaluated both in vitro and in vivo. The conjugates were successfully labeled with 111In with 100% purity and retained binding specificity to GRPR and high stability. The cellular processing of all compounds was characterized by slow internalization. The IC50 values were in the low nanomolar range, with lower IC50 values for positively charged natIn-NOTA-PEG2-RM26 (2.6±0.1 nM) and higher values for negatively charged natIn-DOTAGA-PEG2-RM26 (4.8±0.5 nM). The kinetic binding studies showed KD values in the picomolar range that followed the same pattern as the IC50 data. The biodistribution of all compounds was studied in BALB/c nu/nu mice bearing PC-3 prostate cancer xenografts. Tumor targeting and biodistribution studies displayed rapid clearance of radioactivity from the blood and normal organs via kidney excretion. All conjugates showed similar uptake in tumors at 4 h p.i. The radioactivity accumulation in GRPR-expressing organs was significantly lower for DOTA- and DOTAGA-containing constructs compared to those containing NOTA and NODAGA. 111In-NOTA-PEG2-RM26 with a positively charged complex showed the highest initial uptake and the slowest clearance of radioactivity from the liver. At 4 h p.i., DOTA- and DOTAGA-coupled analogs showed significantly higher tumor-to-organ ratios compared to NOTA- and NODAGA-containing variants. The NODAGA conjugate demonstrated the best retention of radioactivity in tumors, and, at 24 h p.i., had the highest contrast to blood, muscle and bones.

  • 144.
    Molavipordanjani, Sajjad
    et al.
    Mazandaran Univ Med Sci, Dept Radiopharm, Pharmaceut Sci Res Ctr, Fac Pharm, Sari, Iran;Mazandaran Univ Med Sci, Student Res Comm, Fac Pharm, Sari, Iran.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Medicinsk strålningsvetenskap.
    Hosseinimehr, Seyed Jalal
    Mazandaran Univ Med Sci, Dept Radiopharm, Pharmaceut Sci Res Ctr, Fac Pharm, Sari, Iran.
    Basic and practical concepts of radiopharmaceutical purification methods2019Inngår i: Drug Discovery Today, ISSN 1359-6446, E-ISSN 1878-5832, Vol. 24, nr 1, s. 315-324Artikkel, forskningsoversikt (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The presence of radiochemical impurities in a radiopharmaceutical contributes to an unnecessary radiation burden for the patients or to an undesirable high radioactivity background, which reduces the imaging contrast or therapeutic efficacy. Therefore, if the radiolabeling process results in unsatisfactory radiochemical purity, a purification step is unavoidable. A successful purification process requires a profound knowledge about the radiopharmaceuticals of interest ranging from structural features to susceptibility to different conditions. Most radiopharmaceutical purification methods are based on solid phase extraction (SPE), high-performance liquid chromatography (HPLC), size exclusion chromatography (SEC), ion-exchange chromatography (IEC), and liquid-liquid extraction (LLE). Here, we discuss the basic and applied concepts of these purifications methods as well as their advantages and limitations.

  • 145.
    Mortensen, Anja C.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Spegelberg, Diana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Haylock, Anna-Karin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Selvaraju, Ram Kumar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Nestor, Marika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    In vivo characterization of a novel engineered CD44v6-targeting bivalent antibody fragment AbD19384 for molecular imaging of squamous cell carcinoma2014Inngår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 41, nr S2, s. S447-S447, artikkel-id P309Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
  • 146.
    Mume, Eskender
    et al.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Kemiska institutionen. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi, Organisk kemi II.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Larsson, Barbro
    Nilsson, Ann-Sofie
    Nilsson, Fredrik Y.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi, Organisk kemi II.
    Sjöberg, Stefan
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Kemiska institutionen. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi, Organisk kemi II.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Evaluation of ((4-Hydroxyphenyl)ethyl)maleimide for Site-Specific Radiobromination of Anti-HER2 Affibody2005Inngår i: Bioconjugate chemistry, ISSN 1043-1802, E-ISSN 1520-4812, Vol. 16, nr 6, s. 1547-1555Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Affibody molecules are a new class of small phage-display selected proteins using a scaffold domain of the bacterial receptor protein A. They can be selected for specific binding to a large variety of protein targets. An affibody molecule binidng with high affinity to a tumor antigen HER2 was recently developed for radionuclide diagnostics and therapy in vivo. The use of hte positron-emitting nuclide 76Br(T½ = 16.2 h) could imporve the sensitivity of detection of HER2-expressing tumors. A site-specific radiobromination o fa cysteine-containing variant of the anti-HER2 affibody, (ZHER2:4)2-Cys, using ((4-hydroxpyphenyl)ethyl)maleimide (HPEM), was evaluated in this study. It was found that HPEM can be radiobrominated with an efficiency of 83+0.4% and thereafter coupled to freshly reduced conjugate to exceed 97%. The label was stable against challenge with large excess of nonlabeled bromide and in a high molar strengt solution. In vitro cell tests demonstraded that radiobrominated affibody binds specifically to the HER2-expressing cel-line, SK-OV-3. Biodistribution studies in nude mice bearing SK-OV-3 xenografts have shown tumor accumulation of 4.8 ? 2.2% IA/g and good tumor-to-normal tissue ratios.

  • 147.
    Mume, Eskender
    et al.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Malmström, Per-Uno
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Lundqvist, Hans
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Sjöberg, Stefan
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Radiobromination of humanized anti-HER2 monoclonal antibody trastuzumab using N-succinimidyl 5-bromo-3-pyridinecarboxylate, a potential label for immunoPET2005Inngår i: Nuclear Medicine and Biology, ISSN 0969-8051, E-ISSN 1872-9614, Vol. 32, nr 6, s. 613-22Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Combining the specificity of radioimmunoscintigraphy and the high sensitivity of PET in an in vivo detection technique could improve the quality of nuclear diagnostics. Positron-emitting nuclide (76)Br (T(1/2)=16.2 h) might be a possible candidate for labeling monoclonal antibodies (mAbs) and their fragments, provided that the appropriate labeling chemistry has been established. For internalizing antibodies, such as the humanized anti-HER2 monoclonal antibody, trastuzumab, radiobromine label should be residualizing, i.e., ensuring that radiocatabolites are trapped intracellularly after the proteolytic degradation of antibody. This study evaluated the chemistry of indirect radiobromination of trastuzumab using N-succinimidyl 5-(tributylstannyl)-3-pyridinecarboxylate. Literature data indicated that the use of this method provided residualizing properties for iodine and astatine labels on some antibodies. An optimized "one-pot" procedure produced an overall labeling efficiency of 45.5+/-1.2% over 15 min. The bromine label was stable under physiological and denaturing conditions. The labeled trastuzumab retained its capacity to bind specifically to HER2-expressing SKOV-3 ovarian carcinoma cells in vitro (immunoreactivity more than 75%). However, in vitro cell test did not demonstrate that the radiobromination of trastuzumab using N-succinimidyl 5-bromo-3-pyridinecarboxylate improves cellular retention of radioactivity in comparison with the use of N-succinimidyl 4-bromobenzoate.

  • 148.
    Mårs, Ulla
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Sundin, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Positron emission tomography of experimental melanoma with [76Br]5-bromo-2-thiouracil2000Inngår i: Nuclear Medicine and Biology, ISSN 0969-8051, E-ISSN 1872-9614, Vol. 27, nr 8, s. 845-9Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Positron emission tomography (PET) has evolved as a new diagnostic modality in cancer patients. Thioureylenes, such as thiouracil and methimazole, are known to be incorporated into growing melanin and selectively retained in melanotic melanoma. In the present study we used [(76)Br]5-bromo-2-thiouracil as tracer for PET imaging of human and murine melanotic melanoma transplanted subcutaneously into rats. The melanomas were clearly depicted 1 day after the injection, when [(76)Br]5-bromo-2-thiouracil was retained in the tumors though the overall radioactivity concentration in the body had declined. Accumulation of (76)Br was also seen in bladder, liver, and kidney. In addition, the rats were simultaneously injected with [(125)I]5-iodo-2-thiouracil and the tissue distribution of radioactivity was mapped by whole-body autoradiography. The results confirmed the selective uptake of thiouracil in the melanoma where the concentration of (125)I-radioactivity was about three-fold higher than that in the liver and lungs. These results show the possibility of using [(76)Br]5-bromo-2-thiouracil for PET diagnostics of melanoma, including dosimetry, prior to targeted therapy using [(131)I]5-iodo-2-thiouracil or [(211)At]5-astato-2-thiouracil.

  • 149.
    Nestor, Marika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Ekberg, Tomas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Dring, John
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    van Dongen, Guus
    Wester, Kenneth
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för onkologi, radiologi och klinisk immunologi.
    Anniko, Matti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Öron-, näs- och halssjukdomar.
    Quantification of CD44v6 and EGFR expression in head and neck squamous cell carcinomas using a single-dose radioimmunoassay2007Inngår i: Tumor Biology, ISSN 1010-4283, Vol. 28, nr 5, s. 253-263Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Background: In the growing field of tumor targeting, there is an urgent need to profile suitable molecular targets. In this study, CD44v6 and EGFR expression was quantified in samples of patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) using a single-dose (SD) radioimmunoassay. Methods: The SD radioimmunoassay using 125I-chimeric monoclonal antibody (cMAb) U36 and 125I-cMAb cetuximab was first validated and then applied to quantify the expression of their target antigen molecules, CD44v6 and EGFR, in patient samples. Results were compared to immunohistochemical staining. Results: The SD assay provided sensitive quantitative values of the molecular targets studied, generally agreeing with the immunohistochemistry (IHC) results. The results indicated that expression of CD44v6 (0.2-20 nmol/μg membrane) was generally higher than that of EGFR (0.6-2.3 nmol/μg membrane) in the tumor samples analyzed, which corresponded to an average of 700,000 and 90,000 antigen molecules per cell, respectively. Conclusions: The SD radioimmunoassay is simple, reliable, and can be performed on a small amount (50 mg) of tissue. This assay could be a useful tool in the growing field of personalized cancer therapy, and can be used as a complement to IHC. In the tumors studied, CD44v6 was generally expressed at a higher level than EGFR, which might suggest that it could be more readily targeted by MAbs.

  • 150.
    Nestor, Marika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Persson, Mikael
    Cheng, Junping
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Tolmachev, Vladimir
    van Dongen, Guus
    Anniko, Matti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper.
    Kairemo, Kalevi
    Biodistribution of the chimeric monoclonal antibody U36 radioiodinated with a closo-dodecaborate-containing linker: Comparison with other radioiodination methods2003Inngår i: Bioconjugate chemistry, ISSN 1043-1802, E-ISSN 1520-4812, Vol. 14, nr 4, s. 805-10Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    We have evaluated the applicability of the [(4-isothiocyanatobenzylammonio)undecahydro-closo-dodecaborate (1-)] (DABI) linker molecule for antibody radiohalogenation and compared it to radiohalogenation using the linker N-succinimidyl 4-iodobenzoate (PIB) and to direct radiohalogenation using Chloramine T. These studies were performed to assess the potential of DABI conjugates and to optimize the biological properties of halogen-labeled cMAb U36. The three conjugates were evaluated in vitro for their specificity and affinity and in vivo for their biodistribution patterns in normal mice at 1.5, 6, 24, and 96 h pi. Labeling efficiencies of direct CAT labeling, indirect PIB labeling, and indirect DABI labeling were 90-95%, 60%, and 68%, respectively. This resulted in a PIB:cMAb U36 molar ratio of 1.8-2.5 and a DABI:cMAb U36 molar ratio of 4.1. The in vitro data demonstrated specific binding for all conjugates and similar affinities with values around 1 x 10(8) M(-)(1). However, the in vivo data revealed accumulation of the radioiodine uptake in thyroid for the directly labeled conjugate, with a value 10 times higher than the indirectly labeled conjugates 96 h pi. Both the (125)I-PIB-cMAb U36 and (125)I-DABI-cMAb U36 conjugates yielded a low thyroid uptake with no accumulation, indicating different catabolites for these conjugates. This may favor the use of the indirectly labeled conjugates for future studies. Apart from the specific results obtained, these findings also demonstrate how the right linker molecule will provide additional opportunities to further improve the properties of an antibody-radionuclide conjugate.

1234567 101 - 150 of 316
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf