uu.seUppsala universitets publikationer
Ändra sökning
Avgränsa sökresultatet
2345678 201 - 250 av 7433
RefereraExporteraLänk till träfflistan
Permanent länk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Träffar per sida
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Författare A-Ö
  • Författare Ö-A
  • Titel A-Ö
  • Titel Ö-A
  • Publikationstyp A-Ö
  • Publikationstyp Ö-A
  • Äldst först
  • Nyast först
  • Skapad (Äldst först)
  • Skapad (Nyast först)
  • Senast uppdaterad (Äldst först)
  • Senast uppdaterad (Nyast först)
  • Disputationsdatum (tidigaste först)
  • Disputationsdatum (senaste först)
  • Standard (Relevans)
  • Författare A-Ö
  • Författare Ö-A
  • Titel A-Ö
  • Titel Ö-A
  • Publikationstyp A-Ö
  • Publikationstyp Ö-A
  • Äldst först
  • Nyast först
  • Skapad (Äldst först)
  • Skapad (Nyast först)
  • Senast uppdaterad (Äldst först)
  • Senast uppdaterad (Nyast först)
  • Disputationsdatum (tidigaste först)
  • Disputationsdatum (senaste först)
Markera
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 201.
    Alnuaimy, Ranin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap, Avdelningen för toxikologi.
    Granskning av läkemedelsinformation i FASS gällande risk under graviditet och amning2014Självständigt arbete på grundnivå (yrkesexamen), 10 poäng / 15 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Bakgrund: År 1978 introduceras ett klassificeringssystem i FASS (Farmaceutiska specialiteter i Sverige) för att underlätta bedömningen vid förskrivning av läkemedel till gravida och ammande kvinnor. Detta gäller bedömningen av ett läkemedels risk för bieffekter under graviditet och amning utifrån vilken kategori det placeras i. När Sverige 1995 går med i EU beslutar den medicinska expertgruppen att inte längre granska FASS- texter utan lämna över uppgiften till själva läkemedelsföretagen. Syfte: I detta projektarbete jämförs FASS-texter under rubrikerna Graviditet och Amning med läkemedelskategorin som de är placerade i. Metod och Material: Läkemedelsprodukter som granskas i arbetet är totalt 422 produkter med indikationsområden för andningsorgan (ATC- grupp R) samt ögon och öron (ATC-grupp S). Läkemedelsgrupperna är intressanta eftersom de innehåller läkemedel som rekommenderas under graviditet samt amning som till exempel inhalationspreparat mot astma eller ögondroppar mot glaukom. De texter som granskas har hämtats från FASS hemsida www.fass.se. Ytterligare information såsom namn, form, styrka, beredningsform och tillverkare för läkemedlen har hämtats från NPL (Nationellt Produktregister för Läkemedel). Resultat: Studien visar att ca 5 % respektive 13 % av läkemedel inom indikationsområden Andningsorgan (ATC-grupp R) samt Ögon och Öron (ATC-grupp S) är felklassificerade i förhållande till kriterierna för en FASS-text. Procenten inkluderar även läkemedel med saknad klassificering. Diskussion: Eftersom granskning av FASS-texter inte sköts av någon myndighet längre är läkemedelsföretagen själva ansvariga för informationen som står i FASS idag. Detta har lett till problem i form av saknad klassificering eller fel klassificering av läkemedel i FASS-texter något som är viktigt ur graviditets- och amningsperspektiv. Problemet bör uppmärksammas av ansvariga läkemedelsföretag och kontrollmyndigheter.

  • 202.
    Al-Obaidi, Omar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap, Avdelningen för farmaceutisk farmakologi.
    Endocannabinoider som mål för nya läkemedel vid Alzheimer sjukdom2016Självständigt arbete på grundnivå (kandidatexamen), 10 poäng / 15 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Alzheimers sjukdom (AD) är en neurodegenerativ sjukdom, där hjärnatrofi och minnesförlust ses på grund av en irreversibel celldöd. Sjukdomen drabbar framför allt människor i åldern 65 år eller äldre. Mikroskopiskt ses ansamlingar av β-amyloida plack och neurofibriller. Vid sjukdomen ses en långvarig inflammatorisk process i hjärnan som troligen uppkommer på grund av ökade halter av reaktiva syreradikaler (ROS) intracellulärt. Forskare har observerat att mängden ROS ökar i de neuron som omges av β-amyloida plack (ökad ansamling av β-amyloid leder till neurodegeneration). Tidigare studier har visat att det endocannabinoida systemet spelar en viktig roll vid inflammatoriska nervsjukdomar. Mekanismerna för hur endocannabinoider påverkar hjärnans aktivitet är långt ifrån kända. Endocannabioider som anandamid och arachidonoylglycerol (2-AG) kan modulera cellulära processer och därmed utöva både anti-inflammatoriska och anti-excitotoxiska effekter. Syftet med detta arbete var att undersöka den neuroprotektiva benägenhet hos 2-AG. För att kunna utföra arbetet användes humana neuroblastoma SH-SY5Y celler, som behandlades med det toxiska ämnet t-butylväteperoxid (t-BHP). t-BHP inducerar oxidativ stress i cellerna. Cellerna behandlades sedan med t-BHP i närvaro av endocannabinoiden 2-AG. Cellöverlevaden bestämdes med MTT-metoden. Resultaten uppvisade en dos-beroende celldöd med tBHP. 2-AG kunde motverka t-BHP inducerad toxicitet och ökade signifikant cellöverlevnaden. Utifrån resultaten observerades att cellöverlevnad hade signifikant ökat i närvaro 2-AG. Resultaten från denna studie visar på att 2-AG uppvisar en neuroprotektiv egenskap. Vidare studier behövs för att utreda mekanismerna bakom dess neuroprotektiva egenskaper.

  • 203.
    Alogheli, Hiba
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Computational Studies of Macrocycles and Molecular Modeling of Hepatitis C Virus NS3 Protease Inhibitors2018Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
    Abstract [en]

    Computational tools are utilized in the drug discovery process to discover, design, and optimize new therapeutics. One important approach is structure-based drug design which relies on knowledge about the 3D structure of the biological target. The first part of this work focuses on applying structure-based drug design for binding mode prediction of HCV NS3 protease inhibitors. The NS3 protease is a challenging target from a computational perspective as it contains an extended binding site. Binding mode predictions were performed for various classes of new acyclic and macrocyclic HCV NS3 protease inhibitors and was used in the design of new inhibitors. None of the synthetized inhibitors have been co-crystallized yet, which has made the evaluation of the suggested binding mode predictions challenging.

    Macrocycles are an interesting compound class in drug discovery due to their unique structural architecture, which can enable access to new chemical space. Macrocycles can successfully modulate difficult therapeutic targets, as exemplified in the development of protease inhibitors. Furthermore they can improve drug-like properties, such as cell permeability and bioavailability. The second part of this thesis focuses on macrocycles from a computational point of view. A data set of 47 clinically relevant macrocycles was compiled and used in these studies. First, two different docking protocols rigid docking of pre-generated conformers and flexible docking in Glide were evaluated and compared. The results showed that flexible docking in Glide was sufficient for docking of macrocycles with respect to accuracy and speed.

    The aim of the second study was to evaluate and compare the performance of the more general conformational analysis tools, MCMM and MTLMOD, with the recently developed macrocycle-specialized conformational sampling tools, Prime-MCS and MMBS. In most cases, the general conformational analysis tools (with enhanced parameter settings) performed equally well as compared to the macrocycle-specialized conformational sampling techniques. However, MMBS was superior at locating the global energy minimum conformation.

    Finally, calculation of the conformational energy penalty of protein-bound macrocycles was performed. The macrocycle data set was complemented with linear analogues that are similar either with respect to physicochemical properties or 2D fingerprints. The conformational energy penalties of these linear analogues were calculated and compared to the conformational energy penalties of the macrocycles. The complete data set of macrocycles and non-macrocycles in this study differ from previously published work addressing conformational energy penalties, since it covers a more extended area of chemical space. Furthermore, there was a weak correlation between the calculated conformational energy penalties and the flexibility of the structures.

    Delarbeten
    1. Pan-NS3 protease inhibitors of hepatitis C virus based on an R3-elongated pyrazinone scaffold
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Pan-NS3 protease inhibitors of hepatitis C virus based on an R3-elongated pyrazinone scaffold
    Visa övriga...
    2018 (Engelska)Ingår i: European Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0223-5234, E-ISSN 1768-3254, Vol. 148, s. 453-464Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    Herein, we present the design and synthesis of 2(1H)-pyrazinone based HCV NS3 protease inhibitors and show that elongated R-3 urea substituents were associated with increased inhibitory potencies over several NS3 protein variants. The inhibitors are believed to rely on beta-sheet mimicking hydrogen bonds which are similar over different genotypes and current drug resistant variants and correspond to the beta-sheet interactions of the natural peptide substrate. Inhibitor 36, for example, with a urea substituent including a cyclic imide showed balanced nanomolar inhibitory potencies against genotype la, both wild-type (K-i=30 nM) and R155K (K-i=2 nM), and genotype 3a (K-i=5 nM).

    Ort, förlag, år, upplaga, sidor
    Elsevier, 2018
    Nyckelord
    Hepatitis C, NS3, Genotype 3, Resistance, Pyrazinone
    Nationell ämneskategori
    Läkemedelskemi
    Forskningsämne
    Läkemedelskemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-340862 (URN)10.1016/j.ejmech.2018.02.032 (DOI)000428824700036 ()
    Forskningsfinansiär
    Vetenskapsrådet, D0571301
    Tillgänglig från: 2018-02-04 Skapad: 2018-02-04 Senast uppdaterad: 2018-05-31Bibliografiskt granskad
    2. A study of conformational energy penalties of protein-bound macrocycles
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>A study of conformational energy penalties of protein-bound macrocycles
    (Engelska)Ingår i: Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Submitted
    Nationell ämneskategori
    Läkemedelskemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-340863 (URN)
    Tillgänglig från: 2018-02-04 Skapad: 2018-02-04 Senast uppdaterad: 2018-02-04
    3. Conformational Analysis of Macrocycles: Comparing General and Specialized Methods
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Conformational Analysis of Macrocycles: Comparing General and Specialized Methods
    (Engelska)Manuskript (preprint) (Övrigt vetenskapligt)
    Nationell ämneskategori
    Läkemedelskemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-340864 (URN)
    Tillgänglig från: 2018-02-04 Skapad: 2018-02-04 Senast uppdaterad: 2018-02-04
    4. Docking of Macrocycles: Comparing Rigid and Flexible Docking in Glide
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Docking of Macrocycles: Comparing Rigid and Flexible Docking in Glide
    Visa övriga...
    2017 (Engelska)Ingår i: Journal of Chemical Information and Modeling, ISSN 1549-9596, E-ISSN 1549-960X, Vol. 57, nr 2, s. 190-202Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    In recent years, there has been an increased interest in using macrocyclic compounds for drug discovery and development. For docking of these commonly large and flexible compounds to be addressed, a screening and a validation set were assembled from the PDB consisting of 16 and 31 macrocycle-containing protein complexes, respectively. The macrocycles were docked in Glide by rigid docking of pregenerated conformational ensembles produced by the macrocycle conformational sampling method (MCS) in Schrödinger Release 2015-3 or by direct Glide flexible docking after performing ring-templating. The two protocols were compared to rigid docking of pregenerated conformational ensembles produced by an exhaustive Monte Carlo multiple minimum (MCMM) conformational search and a shorter MCMM conformational search (MCMM-short). The docking accuracy was evaluated and expressed as the RMSD between the heavy atoms of the ligand as found in the X-ray structure after refinement and the poses obtained by the docking protocols. The median RMSD values for top-scored poses of the screening set were 0.83, 0.80, 0.88, and 0.58 Å for MCMM, MCMM-short, MCS, and Glide flexible docking, respectively. There was no statistically significant difference in the performance between rigid docking of pregenerated conformations produced by the MCS and direct docking using Glide flexible docking. However, the flexible docking protocol was 2-times faster in docking the screening set compared to that of the MCS protocol. In a final study, the new Prime-MCS method was evaluated in Schrödinger Release 2016-3. This method is faster compared that of to MCS; however, the conformations generated were found to be suboptimal for rigid docking. Therefore, on the basis of timing, accuracy, and ease of set up, standard Glide flexible docking with prior ring-templating is recommended over current gold standard protocols using rigid docking of pregenerated conformational ensembles.

    Nationell ämneskategori
    Läkemedelskemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-318050 (URN)10.1021/acs.jcim.6b00443 (DOI)000395226100010 ()28079375 (PubMedID)
    Forskningsfinansiär
    Vetenskapsrådet, 521-2014-6711
    Tillgänglig från: 2017-03-23 Skapad: 2017-03-23 Senast uppdaterad: 2018-03-05Bibliografiskt granskad
    5. Vinylated linear P2 pyrimidinyloxyphenylglycine based inhibitors of the HCV NS3/4A protease and corresponding macrocycles
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Vinylated linear P2 pyrimidinyloxyphenylglycine based inhibitors of the HCV NS3/4A protease and corresponding macrocycles
    Visa övriga...
    2014 (Engelska)Ingår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry, ISSN 0968-0896, E-ISSN 1464-3391, Vol. 22, nr 23, s. 6595-6615Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    With three recent market approvals and several inhibitors in advanced stages of development, the hepatitis C virus (HCV) NS3/4A protease represents a successful target for antiviral therapy against hepatitis C. As a consequence of dealing with viral diseases in general, there are concerns related to the emergence of drug resistant strains which calls for development of inhibitors with an alternative binding-mode than the existing highly optimized ones. We have previously reported on the use of phenylglycine as an alternative P2 residue in HCV NS3/4A protease inhibitors. Herein, we present the synthesis, structure-activity relationships and in vitro pharmacokinetic characterization of a diverse series of linear and macrocyclic P2 pyrimidinyloxyphenylglycine based inhibitors. With access to vinyl substituents in P3, P2 and P1' positions an initial probing of macrocyclization between different positions, using ring-closing metathesis (RCM) could be performed, after addressing some synthetic challenges. Biochemical results from the wild type enzyme and drug resistant variants (e.g., R155 K) indicate that P3-P1' macrocyclization, leaving the P2 substituent in a flexible mode, is a promising approach. Additionally, the study demonstrates that phenylglycine based inhibitors benefit from p-phenylpyrimidinyloxy and m-vinyl groups as well as from the combination with an aromatic P1 motif with alkenylic P1' elongations. In fact, linear P2-P1' spanning intermediate compounds based on these fragments were found to display promising inhibitory potencies and drug like properties.

    Nyckelord
    HCV, NS3, Protease inhibitors, Macrocyclization, Phenylglycine, Metathesis
    Nationell ämneskategori
    Biokemi och molekylärbiologi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-239738 (URN)10.1016/j.bmc.2014.10.010 (DOI)000345287300007 ()
    Tillgänglig från: 2014-12-31 Skapad: 2014-12-30 Senast uppdaterad: 2018-02-04Bibliografiskt granskad
    6. Novel Peptidomimetic Hepatitis C Virus NS3/4A Protease Inhibitors Spanning the P2–P1′ Region
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Novel Peptidomimetic Hepatitis C Virus NS3/4A Protease Inhibitors Spanning the P2–P1′ Region
    Visa övriga...
    2014 (Engelska)Ingår i: ACS Medicinal Chemistry Letters, ISSN 1948-5875, E-ISSN 1948-5875, Vol. 5, nr 3, s. 249-254Artikel i tidskrift, Letter (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    Herein, novel hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitors based on a P2 pyrimidinyloxyphenylglycine in combination with various regioisomers of an aryl acyl sulfonamide functionality in P1 are presented. The P1′ 4-(trifluoromethyl)phenyl side chain was shown to be particularly beneficial in terms of inhibitory potency. Several inhibitors with Ki-values in the nanomolar range were developed and included identification of promising P3-truncated inhibitors spanning from P2–P1′. Of several different P2 capping groups that were evaluated, a preference for the sterically congested Boc group was revealed. The inhibitors were found to retain inhibitory potencies for A156T, D168V, and R155K variants of the protease. Furthermore, in vitro pharmacokinetic profiling showed several beneficial effects on metabolic stability as well as on apparent intestinal permeability from both P3 truncation and the use of the P1′ 4-(trifluoromethyl)phenyl side chain.

    Nationell ämneskategori
    Medicin och hälsovetenskap
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-221229 (URN)10.1021/ml400217r (DOI)000333006200005 ()
    Tillgänglig från: 2014-03-26 Skapad: 2014-03-26 Senast uppdaterad: 2018-02-04Bibliografiskt granskad
  • 204.
    Alogheli, Hiba
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Olanders, Gustav
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Schaal, Wesley
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Brandt, Peter
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Anders, Karlén
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Docking of Macrocycles: Comparing Rigid and Flexible Docking in Glide2017Ingår i: Journal of Chemical Information and Modeling, ISSN 1549-9596, E-ISSN 1549-960X, Vol. 57, nr 2, s. 190-202Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    In recent years, there has been an increased interest in using macrocyclic compounds for drug discovery and development. For docking of these commonly large and flexible compounds to be addressed, a screening and a validation set were assembled from the PDB consisting of 16 and 31 macrocycle-containing protein complexes, respectively. The macrocycles were docked in Glide by rigid docking of pregenerated conformational ensembles produced by the macrocycle conformational sampling method (MCS) in Schrödinger Release 2015-3 or by direct Glide flexible docking after performing ring-templating. The two protocols were compared to rigid docking of pregenerated conformational ensembles produced by an exhaustive Monte Carlo multiple minimum (MCMM) conformational search and a shorter MCMM conformational search (MCMM-short). The docking accuracy was evaluated and expressed as the RMSD between the heavy atoms of the ligand as found in the X-ray structure after refinement and the poses obtained by the docking protocols. The median RMSD values for top-scored poses of the screening set were 0.83, 0.80, 0.88, and 0.58 Å for MCMM, MCMM-short, MCS, and Glide flexible docking, respectively. There was no statistically significant difference in the performance between rigid docking of pregenerated conformations produced by the MCS and direct docking using Glide flexible docking. However, the flexible docking protocol was 2-times faster in docking the screening set compared to that of the MCS protocol. In a final study, the new Prime-MCS method was evaluated in Schrödinger Release 2016-3. This method is faster compared that of to MCS; however, the conformations generated were found to be suboptimal for rigid docking. Therefore, on the basis of timing, accuracy, and ease of set up, standard Glide flexible docking with prior ring-templating is recommended over current gold standard protocols using rigid docking of pregenerated conformational ensembles.

  • 205.
    Al-Sabti, Samar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Följsamhet till Kloka Listan i Stockholms läns landsting– en jämförelse mellan år 2010 och 20132014Självständigt arbete på grundnivå (kandidatexamen), 10 poäng / 15 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Följsamhet till Kloka Listan i Stockholms läns landsting– en jämförelse mellan år 2010 och 2013

    Samar Al-Sabti

    Handledare: Maria Juhasz Haverinen och Björn Wettermark. Stockholms läns landsting. Institution farmaceutisk biovetenskap/ avdelningen för farmakokinetik och läkemedelsterapi, 15hp, V14. Examinator: Margareta Hammarlund-Udenaes.

    Introduktion: År 2000 fick hela Stockholms läns landsting en gemensam lista som innehöll ett urval av rekommenderade läkemedel med syfte att ge läkare och annan vårdpersonal stöd vid läkemedelsförskrivning för vanliga sjukdomar. Under 2001 kallades denna lista för Kloka Listan. Urvalet av dessa läkemedel beslutas av Stockholms läns läkemedelskommitté. Kloka Listan finns både som tryckt bok och webbaserad i olika versioner för patienter och för vårdpersonal.

    Syfte: Att analysera hur följsamheten till Kloka Listan förändrats mellan år 2010 och 2013 på två olika terapiområden samt alla rekommenderade läkemedel.

    Material och metoder: Studien var en deskriptiv studie baserad på data över uthämtade recept hämtat från Stockholms läns landstings vårddatabaser. Följsamheten till Kloka Listan mättes med hjälp av Drug Utilization 90 % metoden (DU90 %). DU90 % anger det antal läkemedel som står för 90% av förskrivningsvolymen mätt i antalet definierade dygndoser. Analyser gjordes på alla rekommenderade läkemedel i Kloka Listan och på två terapiområden vilka var NSAID och hjärt-kärlläkemedel 2010 och 2013.

    Resultat: År 2010 var följsamheten till Kloka Listan på alla rekommenderade läkemedel 79% och den ökade till 82% under 2013. Följsamheten för NSAID och hjärt-kärlläkemedel var också hög båda åren och det skedde stora förändringar i rekommendationerna mellan substanserna inom varje grupp.

    Konklusion: En liten ökning på 3 % på följsamheten till Kloka Listan har skett i 2013 jämfört med 2010. Det skedde stora förändringar i rekommendationerna mellan substanserna inom grupperna NSAID och hjärt-kärlläkemedel.

     

     

  • 206.
    AL-Saeigh, Farah
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Utvärdering och förbättring av enteral läkemedelsadministrering vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus2014Självständigt arbete på avancerad nivå (yrkesexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
  • 207.
    Al-Sammak, Yousif
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    AT-HARM10 – A tool to assess hospital admissions: The final steps of optimization and validation2017Självständigt arbete på avancerad nivå (magisterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Inledning: En studie, MedBridge, inleddes i februari 2017 med syfte att utvärdera effekterna av läkemedelsgenomgångar, utförda av kliniska apotekare, på äldre patienters sjukvårdskonsumtion. Ett av de sekundära utfallsmåtten i Medbridge är läkemedelsrelaterade återinläggningar. Identifieringen av dessa är i huvudsak subjektiv; ett faktum som kräver användning av tillförlitliga och standardiserade metoder samt har lett till utvecklingen av Assessment Tool for Hospital Admissions Related to Medications 10 (AT-HARM10).

    Syfte: Syftet med denna studie var att bestämma innehållet och utformningen av den slutliga versionen av verktyget AT-HARM10 och att därefter validera produkten.

    Material och metoder: Valideringsprocessen utfördes för att fastställa tillförlitlighet mellan olika användare (IRR) och kriterierelaterad validitet (CRV) av AT-HARM10. Sju deltagare delades upp i fyra par. De applicerade därefter var för sig verktyget på 50 + 50 sjukhusinläggningar. Paren bestod av forskningsledaren, kliniska apotekare och apotekarstudenter. De 100  sjukhusinläggningarna hade dessförinnan bedömts av två erfarna kliniker, något som resulterade i en ”Gold Standard”. Resultaten av bedömningarna analyserades statistiskt med hjälp av Cohen's kappa och Fleiss kappa för IRR. För CRV beräknades sensitiviteten och specificiteten.

    Resultat: AT-HARM10 visade måttlig till hög IRR med Cohen's kappa-värden som varierade mellan 0,45 - 0,75 och Fleiss kappa-värden på 0,46 och 0,58. För CRV varierade sensitiviteten och specificiteten mellan 68 - 82 % respektive 64 - 89 %.

    Slutsats: AT-HARM10 bedöms ha tillräckligt god tillförlitlighet för att kunna avgöra om en sjukhusinläggning är läkemedelsrelaterad eller inte när den används av kliniska apotekare och apotekarstudenter, som fått god information om verktyget och hur det ska användas före utförandet av bedömningarna.

  • 208.
    Alserr, Amal
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Upplever KOL-patienter sig följsamma till sina inhalationsläkemedel och anser sig apotekspersonalen ha tillräckligt med kompetens för att demonstrera inhalationstekniken?2019Självständigt arbete på avancerad nivå (masterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Bakgrund: Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är en progressiv sjukdom som orsakas främst av en nedbrytning av alveolsäckarna så att dessa sammanfaller till större hålrum i lungan (emfysem) och av inflammation i de små luftrören (bronkiolit).

    Följsamheten till läkarens ordination och korrekt inhalationsteknik är två viktiga områden som bör kontrolleras vid behandling och uppföljning av KOL- och astmapatienter. Dålig följsamhet till dessa kan bland annat leda till en sämre prognos av sjukdomen. Flera studier har visat att apoteksinterventioner där patientutbildning ingår förbättrar följsamheten till läkemedelsordinationen och den korrekta användningen av inhalationspreparatet hos KOL- och astmapatienter.

    Syfte: Syftet var att undersöka om KOL-patienter upplevde sig följsamma till sin läkemedelsbehandling med inhalatorer, vilken kunskap de hade om dessa inhalatorer och hur de hade inhämtat denna. Vidare undersöktes om apotekspersonal demonstrerade inhalatorerna vid expedition och om de upplevde sig ha tillräcklig med kompetens vid utförandet.

    Material och metod: Två enkäter, en patientenkät och personalenkät utformades. De innehöll frågor baserade på studiens syfte och frågeställningar. Patientenkäten delades ut till patienter i samband med expediering på sex apotek i Uppsala och Stockholm under en sex-veckorsperiod. Inklusionskriterierna för patientundersökningen var vuxna patienter med diagnosen KOL, som under studieperioden hämtade ut ett preparat innehållandes långverkande antikolinergika (LAMA) ensamt eller i kombination med långverkande beta-2-agonist (LABA) eller en kortikosteroid (ICS). Exklusionskriterierna var  patienter med diagnosen astma, astma-KOL överlapp eller kronisk bronkit. Personalenkäten delades ut till apotekspersonal på 13 apotek i Stockholm och Uppsala under en fem-veckorsperiod. Inklusionskriterierna för personalundersökningen var legitimerade apotekare, receptarier eller apotekstekniker. Exklusionskriterierna var kassapersonal som saknade farmaceutisk utbildning. Innan utdelning av personalenkäten gjordes en pilotstudie, något som inte gjordes för patientenkäten på grund av tidsbrist. Erhållna resultat från enkätundersökningarna sammanställdes manuellt och redovisades i form av diagram och tabeller i Excel och Word.

    Resultat:

    Patientenkät: Totalt deltog nio personer. Enbart en person uppgav att hen hoppade över att använda sitt/sina läkemedel och orsaken till detta var glömska. De flesta upplevde inte några svårigheter med handhavandet av inhalatorn. Endast en upplevde detta och angav ”att göra en djup inandning” som en svårighet. Över hälften, 56 % hade tidigare fått en demonstration av inhalationspreparatet utförd av läkare. Vidare uppgav de flesta 78 % att de inte önskade att apotekspersonal skulle demonstrera inhalatorn i samband med expedition. Orsaken till detta var att de ansåg att de redan hade denna kunskap.

    Personalenkät: Totalt deltog 48 personer, 27% uppgav att de frågade patienterna om de behövde en demonstration av inhalatorn varje gång vid expediering. Ca 42% angav att de endast gjorde det om det var första gången patienten hämtade ut preparatet. Vid demonstration använde majoriteten (73%) en placeboinhalator. Vidare indikerade resultaten att apotekspersonal upplevde sig säkra i att demonstrera inhalatorer. Trots detta uppgav 60 % att det fanns ett behov av extra utbildning. Endast hälften hade fått en utbildning i hur olika inhalationspreparat används och då främst av en företagsrepresentant. Majoriteten uppgav också att de hade inhämtat kunskap om inhalatorn via bipacksedeln.                        

    Slutsats: Resultaten från denna undersökningen tyder på att KOL-patienter var följsamma till läkemedelsordinationen, hade fått en demonstration av inhalatorn och upplevde inte några svårigheter med handhavandet av denna. Undersökningen tydde även på att apotekspersonal demonstrerade inhalatorn för patienter och upplevde sig ha tillräckligt med kompetens till att utföra detta, trots detta önskade de mer utbildning. För att bekräfta resultaten krävs en längre undersökning med ett högre antal deltagare och på flera apotek.

  • 209.
    Al-shakagri, Bilall
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Fetma - en fortsatt växande global epedemi2012Självständigt arbete på grundnivå (kandidatexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
  • 210.
    Al-Shakargi, Bilall
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Variationer i allelfrekvens hos cytokrom-generna;CYP3A4*1B, CYP3A5*3 och CYP2B6*6 mellan Uganda och Tanzania.2019Självständigt arbete på avancerad nivå (masterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    1. Abstrakt:Bakgrund: Malaria är en av världens viktigaste infektionssjukdomar och det beräknas vara ca300 miljoner drabbade varje år, därför är metabolismen av läkemedel som används för attbehandla malaria såsom kinin och artemisinin värt att lägga fokus på. Cytokrom P450enzymerna har en viktig roll i metabolism av malarialäkemedel och dessa uppvisar variationinterindividuellt samt mellan olika populationer på grund av polymorfism.Syfte: Denna studie har fokuserat på att undersöka tre polymorfa gener (CYP3A4*1B,CYP3A5*3 och CYP2B6*6) hos både friska och malariasmittade barn i Uganda för attjämföra resultaten med en population i Mwanza, Tanzania. Dessa polymorfa alleler påverkarmetabolismen av artemisinin och kinin, vilket i sin tur kan förorsaka minskad/ökad ellermisslyckad klinisk effekt.Metod: Genotypning av individernas blodprov gällande dessa genvarianter undersöktesgenom laboratoriestudier med PCR som huvudsaklig metod. DNA sekvensering utfördes vidUppsala Genome Center.Resultat: Resultaten visade att allelfrekvensen i Mwanza för CYP3A4*1B var 78%respektive 16% för CYP3A5*3, medan de var 72 % respektive 50% hos populationen iUganda. Allelfrekvensen för CYP2B6*6 i Uganda var 72 % och 36 % i Mwanza, Tanzania.Sammanfattning: De flesta malariamediciner uppvisar skillnader i kinetik och dynamikvilket kräver terapeutisk läkemedelsmonitorering. Sammanfattningsvis finns det skillnaderoch variationer bland de studerade polymorfa CYP enzymer interindividuellt och mellanolikaetniska grupper.Resultatet av denna studie visade både små skillnader mellan de två studerade populationernamen även skillnader mellan individer i den studerade gruppen i Uganda.

  • 211.
    Al-Shammari, Rotana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Nya behandlingsmål för att minska levodopainducerade dyskinesier vid Parkinsons sjukdom2016Självständigt arbete på grundnivå (kandidatexamen), 10 poäng / 15 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Bakgrund: Parkinsons sjukdom (PD) är en åldersrelaterad sjukdom och bland de vanligaste neurodegenerativa sjukdomarna. Till neurodegenerativa sjukdomar hör de sjukdomarna som leder till förtvining av centrala nervsystemet i hjärnan i form av förlust av nervceller eller aggregering av proteiner. Vid PD är det förlust av dopaminerga nervceller som förefaller i ett visst område i hjärnan, så kallad substantia nigra (SN). PD kännetecknas av motoriska symtom i form av stelhet, skakningar och rörelsehämning. PD behandlas idag i första hand med levodopa. Levodopa omvandlas till dopamin i hjärnan vilket ger den önskade effekten av att höja dopaminhalten i hjärnan. Nackdelen med levodopa är utveckling av ofrivillig överrörlighet, s.k. levodopainducerade dyskinesier (LID), efter ca 7-10 år av behandlingen. Studier har visat att rökare har mindre risk för PD vilket väckte intresse för att forska på nikotinets roll. Andra studier har bevisat ökad aktivitet av glutamat vid PD vilket ledde till att vidare undersöka vad hämning av glutamatreceptorer kan ge för effekt.

    Syfte: Syftet med detta arbete var att undersöka nya behandlingsstrategier för att minska risken för LID.

    Metod: Arbete är en litteraturstudie baserad på sekundärdata från vetenskapliga artiklar och relevant litteratur. Litteratursökningen gjordes på olika databaser, framförallt PubMed.

    Resultat: Administrering av vissa typer av nikotinreceptor agonister innan intag av levodopa kan minska LID med ca 50%. En hämning av LID har även setts vid intag av olika antagonister till glutamatreceptorer.

    Slutsats: Flera substanser som verkar på olika nikotin- och glutamatreceptorer visar en bra effekt mot LID. En kombination av dessa substanser kan leda den framtida forskningen till den efterlängtade optimala behandlingen i att förebygga LID samtidigt som den ökar dopaminhalten i SN. 

  • 212.
    Alshekhly, Al-Hassan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Läkemedelsavstämning i samband med inläggning på somatisk vård i Trelleborg, Skåne2016Självständigt arbete på avancerad nivå (masterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Abstrakt

    Introduktion: En aktuell läkemedelslista är en grundförutsättning för att behandlande läkare ska kunna bedöma effekter och risker med behandlingen. Inaktuella läkemedelslistor är vanligt förekommande; särskilt i samband med in- och utskrivning från sjukhus. Läkemedelsavstämning är en metod som användes i syfte att stämma av att de läkemedel som patienten är ordinerad överensstämmer med de läkemedel som patienten i själva verket använder sig av.

     

    Syfte: Att undersöka i vilken utsträckning avvikelser förekommer samt vilka typer av avvikelser som förekommer gällande ordinerade läkemedel då patienter läggs in på Trelleborgs sjukhus.

     

    Material och metoder: I samband med inläggning på sjukhus bistod klinisk apotekare med läkemedelsavstämning i enlighet med Lund Integrated Medicines Management (LIMM-modellen). Retrospektivt genomfördes journalgranskningar för att sammanställa identifierade avvikelser och typer av avvikelser. Vidare undersöktes om avvikelserna åtgärdades eller inte och vilken åtgärd som valdes för att korrigera avvikelserna. Samtliga patienter där klinisk apotekare bistod med läkemedelsavstämning under perioden januari-maj 2015 inkluderades i arbetet.

     

    Resultat: I detta arbete inkluderades 289 patienter, medianålder för populationen var 85 år. Totalt identifierades 1038 avvikelser, i genomsnitt 3.6 avvikelser per patient. Vanliga typer av avvikelser var läkemedel som patienten använde hemma inte sattes in under sjukhusvistelsen (47 %) samt att läkemedel var insatta under sjukhusvistelsen som patienten inte använde hemma (21 %). Av identifierade avvikelser åtgärdades 51 %. Vanliga typer av åtgärder var insättning av läkemedel (22 %) samt utsättning av läkemedel (12 %).

     

    Konklusion: Avvikelser i läkemedelslistan är vanligt förekommande i samband med inläggning på sjukhus. Läkemedelsavstämningen har konstaterats vara en optimal och effektiv metod för att identifiera och åtgärda dessa avvikelser.  

  • 213.
    Alsiö, Johan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Birgner, Carolina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Björkblom, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Isaksson, Pernilla
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Bergström, Lena
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Schiöth, Helgi B
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Lindblom, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Impact of nandrolone decanoate on gene expression in endocrine systems related to the adverse effects of anabolic androgenic steroids2009Ingår i: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, ISSN 1742-7835, E-ISSN 1742-7843, Vol. 105, nr 5, s. 307-314Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Elite athletes, body builders and adolescents misuse anabolic-androgenic steroids (AAS) in order to increase muscle mass or to enhance physical endurance and braveness. The high doses misused are associated with numerous adverse effects. The purpose of this study was to evaluate the impact of chronic supratherapeutic AAS treatment on circulating hormones and gene expression in peripheral tissues related to such adverse effects. Quantitative real-time PCR was used to measure expression levels of in total 37 genes (including peptide hormones, cell membrane receptors, nuclear receptors, steroid synthesising enzymes and other enzymes) in the pituitary, testes, adrenals, adipose tissue, kidneys and liver of male Sprague-Dawley rats after 14-day administration of the AAS nandrolone decanoate, 3 or 15 mg/kg. Plasma glucose and levels of adrenocorticotropic hormone (ACTH), adiponectin, corticosterone, ghrelin, insulin and leptin were also measured. We found several expected effects on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, while the treatment also caused a number of other not previously identified changes in circulating factors and gene transcription levels such as the dose-dependent reduction of the beta(3)-adrenergic receptor in adipose tissue, reduction of both circulating and mRNA levels of adiponectin, up-regulation of both hydroxymethylglutaryl-CoA-reductase, the rate-limiting enzyme in de novo synthesis of cholesterol, and the receptor for ACTH in the adrenals. The results provide evidence for wide ranging effects of AAS on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, adipose tissue and substrates of the renal control of blood pressure.

  • 214.
    Alsiö, Johan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Pickering, Chris
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Roman, Erika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Hulting, Anna-Lena
    Department of Endocrinology, Metabolism and Diabetology, Karolinska Institutet, Stockholm.
    Lindblom, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Schiöth, Helgi B
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Motivation for sucrose in sated rats is predicted by low anxiety-like behavior2009Ingår i: Neuroscience Letters, ISSN 0304-3940, E-ISSN 1872-7972, Vol. 454, nr 3, s. 193-197Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Anxiety has been implicated in obesity and in the overconsumption of highly palatable foods such as those high in fat, sugar, or both. Also, the novelty-seeking trait has been associated with failure in weight-loss programs. The aim of this study was to investigate the associations of experimental anxiety and the self-administration of sucrose and high fat pellets in non-food deprived rats across different operant schedules. Male Wistar rats were subjected to the elevated plus-maze test (EPM) of anxiety-like behavior. The rats were tested for fixed ratio 5 (FR5) and progressive ratio (PR) operant responding for 50% sucrose, 95% sucrose, and high-fat pellets. PR active lever press response for 95% sucrose, but not the other pellet types, was correlated to % time spent on open arms (P=0.019) in the EPM. On the FR5 schedule, activity (closed arm entries) was correlated to the self-administration of 50% sucrose (P=0.027) and high-fat (P=0.002). This indicates an association of novelty-induced activity and self-administration of palatable food in sated rats, as well as a specific association of PR lever press response for 95% sucrose and low anxiety-like behavior. It has been argued that such active lever press response on PR may be interpreted as craving for the reinforcer; thus, our findings indicate an inverse relationship of experimental anxiety and craving for sucrose. This connection may have implications for human situations, since anxiety and novelty-seeking have been associated with obesity and failure in weight-loss programs.

  • 215.
    Alsiö, Johan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Pickering, Chris
    Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Psychiatry and Neurochemistry, University of Gothenburg, Addiction Biology Unit, Gothenburg.
    Stephansson, Olga
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Roman, Erika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Hulting, Anna-Lena
    Department of Endocrinology, Metabolism and Diabetes, Karolinska University Hospital, Karolinska Institutet, Stockholm.
    Lindblom, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Schiöth, Helgi B
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Locomotor adaptation and elevated expression of reward-relevant genes following free-choice high-fat diet exposureManuskript (preprint) (Övrigt vetenskapligt)
    Abstract [en]

    Obesity may be induced in rodents by long-term access to dietary fat. Such treatment has been reported to have behavioural effects including reduced anxiety-like behaviour and diminished operant responding for psychostimulants. It is unclear whether such effects are secondary to metabolic changes due to excess body weight, or to the extended access to palatable food reward. The aim of this study was to investigate the effects of a short palatable diet exposure (10 days) on performance in the open field test of novelty-induced locomotion and anxiety-like behaviour in rats. We subjected rats to a free-choice high-fat or high-sugar diet, or both, for a period of 10 days. Increased caloric intake was observed in all groups but body weight at Day 10 did not differ from chow-fed controls. We report that consumption of the free-choice high-fat diets was associated with higher novelty-induced activity and reduced anxiety-like behaviour in the open field test. In addition, we used RT-PCR to show that the high-fat group had 39% higher expression of mu opioid receptor in the lateral hypothalamus, and that tyrosine hydroxylase expression was elevated more than two-fold in the ventral tegmental area of rats with access to both high-fat and high-sugar. In conclusion, these results show that subchronic exposure to a free-choice high-fat diet induces behavioural adaptations such as elevated locomotor activity and attenuated experimental anxiety. The changes observed in gene expression related to reward after high-fat diet exposure indicate that these behavioural adaptations are related to reward function.

  • 216.
    Alsiö, Johan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Pickering, Christopher
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Roman, Erika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Lindblom, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Schiöth, Helgi B
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Anxiolytic response after palatable diet consumption but not food restriction in rats2009Ingår i: Appetite, ISSN 0195-6663, E-ISSN 1095-8304, Vol. 52, nr 3, s. 816-816Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 217.
    Alsiö, Johan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Roman, Erika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Fredriksson, Robert
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Hulting, Anna-Lena
    Meyerson, Bengt
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Lindblom, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Schiöth, Helgi B
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap.
    Anxiety-like behaviour predicts the preference for a high-carbohydrate diet in outbred rats2007Ingår i: Behavioural Pharmacology, ISSN 0955-8810, E-ISSN 1473-5849, Vol. 18, s. S41-S41Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 218.
    Alsiö, Johan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Roman, Erika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Olszewski, Pawel K.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Jonsson, Petra
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Fredriksson, Robert
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Levine, Allen S.
    Minnesota Obesity Center, VA Medical Center, Minneapolis, MN, USA.
    Meyerson, Bengt J.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Farmakologi.
    Hulting, Anna-Lena
    Department of Endocrinology, Metabolism and Diabetology, Karolinska Institutet, Stockholm.
    Lindblom, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Schiöth, Helgi B.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Funktionell farmakologi.
    Inverse association of high-fat diet preference and anxiety-like behavior: a putative role for urocortin 22009Ingår i: Genes, Brain and Behavior, ISSN 1601-1848, E-ISSN 1601-183X, Vol. 8, nr 2, s. 193-202Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The aim of this study was to investigate whether the preference for a palatable high-fat diet (HFD) is associated with response to novelty and with anxiety-like behavior in rats and whether such fat preference correlates with gene expression of hypothalamic neuropeptides related to feeding. We subjected male rats to two tests of exploration of novel environments: the multivariate concentric square field (MCSF) and the elevated plus maze (EPM). The rats were then exposed to a 5-day test of preference for a palatable HFD versus reference diets. Messenger RNA (mRNA) levels of 21 neuropeptides were investigated by quantitative polymerase chain reaction. We found a strong positive correlation of HFD preference and open-arm activity in the EPM (% open-arm time, r(s) = 0.629, df = 26, P < 0.001). Thus, HFD preference was inversely associated with anxiety-like behavior. The same association was found for HFD preference and behavior in the MCSF (bridge entries, r(s) = 0.399, df = 23, P = 0.048). In addition, the HFD preference was positively correlated (r(s) = 0.433, df = 25, P = 0.021) with hypothalamic mRNA levels of urocortin 2 (Ucn 2). Moreover, behavior in the EPM was significantly correlated with expression levels of the receptor for Ucn 2, the corticotropin-releasing factor receptor 2, in the hypothalamus (r(s) = 0.382, df = 33, P = 0.022, pituitary (r(s) = 0.494, df = 31, P = 0.004) and amygdala (r(s) = 0.381, df = 30, P = 0.032). We conclude that preference for palatable HFD is inversely associated with anxiety and propose that Ucn 2 signaling may play a role in this association.

  • 219.
    Alskar, Oskar
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Karlsson, Mats O.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Kjellsson, Maria C.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Interspecies scaling of dynamic glucose and insulin using a mathematical model approach2015Ingår i: Diabetologia, ISSN 0012-186X, E-ISSN 1432-0428, Vol. 58, nr Suppl. 1, s. S306-S307Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 220.
    Alskär, Linda C.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Improved Molecular Understanding of Lipid-Based Formulations: for Enabling Oral Delivery of Poorly Water-Soluble Drugs2018Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
    Abstract [en]

    The majority of emerging drug candidates are not suited for conventional oral dosage forms, as they do not dissolve in the aqueous environment of the gastrointestinal (GI) tract. Consequently, a large number of enabling formulation strategies have emerged. One such strategy is to deliver the drug pre-dissolved in a lipid-based formulation (LBF), thereby bypassing the rate-limiting dissolution step. To date, only about 4% of the marketed oral drugs are delivered as LBFs. The limited use of this strategy is a result of the incomplete understanding of drug solubility in lipid vehicles, the reduced chemical stability of pre-dissolved drug, and the complex interplay between drug and formulation undergoing intestinal lipid processing. Hence, this thesis targeted an improved molecular understanding of lipid-based drug delivery to make an informed formulation development. In the first part of the thesis, drug solubility in LBF excipients and composed formulations was assessed. Through experimental studies of nearly forty compounds in nine excipients drug physicochemical properties related to solubility in these excipients were identified. The obtained data was used to develop in silico tools for prediction of drug solubility in excipients and formulations. The second part of the thesis focused on LBF performance in vitro and in vivo. Factors associated with the type of solid form that is precipitating during digestions was revealed, which provides an initial framework for understanding drug precipitation behaviour under physiological conditions. It was also shown that clinically relevant doses of LBF significantly increases intestinal drug solubilization as a result of GI lipid processing and bile secretion. Moreover, simultaneous assessment of digestion and absorption in vitro provided the same rank order of absorbed drug as the in vivo studies. Coadministration of LBF and drug was shown to be a promising alternative to pre-dissolved drug in the LBF. In summary, this thesis has improved the molecular understanding of factors that govern drug solubility in lipid vehicles and solid form of precipitated drug under digestive conditions. It was also proved that clinically relevant doses of LBFs significantly increase the intestinal drug solubilization, and proof-of-concept was shown for coadministration of LBF with solid drug as an alternative to drug-loaded LBF.  

    Delarbeten
    1. Computational Prediction of Drug Solubility in Lipid Based Formulation Excipients
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Computational Prediction of Drug Solubility in Lipid Based Formulation Excipients
    2013 (Engelska)Ingår i: Pharmaceutical research, ISSN 0724-8741, E-ISSN 1573-904X, Vol. 30, nr 12, s. 3225-3237Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    To investigate if drug solubility in pharmaceutical excipients used in lipid based formulations (LBFs) can be predicted from physicochemical properties. Solubility was measured for 30 structurally diverse drug molecules in soybean oil (SBO, long-chain triglyceride; TG(LC)), Captex355 (medium-chain triglyceride; TG(MC)), polysorbate 80 (PS80; surfactant) and PEG400 co-solvent and used as responses during PLS model development. Melting point and calculated molecular descriptors were used as variables and the PLS models were validated with test sets and permutation tests. Solvation capacity of SBO and Captex355 was equal on a mol per mol scale (R (2) = 0.98). A strong correlation was also found between PS80 and PEG400 (R (2) = 0.85), identifying the significant contribution of the ethoxylation for the solvation capacity of PS80. In silico models based on calculated descriptors were successfully developed for drug solubility in SBO (R (2) = 0.81, Q (2) = 0.76) and Captex355 (R (2) = 0.84, Q (2) = 0.80). However, solubility in PS80 and PEG400 were not possible to quantitatively predict from molecular structure. Solubility measured in one excipient can be used to predict solubility in another, herein exemplified with TG(MC) versus TG(LC), and PS80 versus PEG400. We also show, for the first time, that solubility in TG(MC) and TG(LC) can be predicted from rapidly calculated molecular descriptors.

    Nyckelord
    computational prediction, lipid based formulation, loading capacity, molecular properties, solubility
    Nationell ämneskategori
    Medicin och hälsovetenskap
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-213917 (URN)10.1007/s11095-013-1083-7 (DOI)000327878300019 ()
    Tillgänglig från: 2014-01-06 Skapad: 2014-01-05 Senast uppdaterad: 2018-11-21Bibliografiskt granskad
    2. Tools for Early Prediction of Drug Loading in Lipid-Based Formulations
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Tools for Early Prediction of Drug Loading in Lipid-Based Formulations
    2016 (Engelska)Ingår i: Molecular Pharmaceutics, ISSN 1543-8384, E-ISSN 1543-8392, Vol. 13, nr 1, s. 251-261Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    Identification of the usefulness of lipid-based formulations (LBFs) for delivery of poorly water-soluble drugs is at date mainly experimentally based. In this work we used a diverse drug data set, and more than 2,000 solubility measurements to develop experimental and computational tools to predict the loading capacity of LBFs. Computational models were developed to enable in silico prediction of solubility, and hence drug loading capacity, in the LBFs. Drug solubility in mixed mono-, di-, triglycerides (Maisine 35-1 and Capmul MCM EP) correlated (R-2 0.89) as well as the drug solubility in Carbitol and other ethoxylated excipients (PEG400, R-2 0.85; Polysorbate 80, R-2 0.90; Cremophor EL, R-2 0.93). A melting point below 150 degrees C was observed to result in a reasonable solubility in the glycerides. The loading capacity in LBFs was accurately calculated from solubility data in single excipients (R-2 0.91). In silico models, without the demand of experimentally determined solubility, also gave good predictions of the loading capacity in these complex formulations (R-2 0.79). The framework established here gives a better understanding of drug solubility in single excipients and of LBF loading capacity. The large data set studied revealed that experimental screening efforts can be rationalized by solubility measurements in key excipients or from solid state information. For the first time it was shown that loading capacity in complex formulations can be accurately predicted using molecular information extracted from calculated descriptors and thermal properties of the crystalline drug.

    Nyckelord
    lipid-based formulations, solubility prediction, loading capacity, molecular properties, in silico prediction
    Nationell ämneskategori
    Farmaceutiska vetenskaper
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-275856 (URN)10.1021/acs.molpharmaceut.5b00704 (DOI)000367866200026 ()26568134 (PubMedID)
    Forskningsfinansiär
    Vetenskapsrådet, 621-2011-2445 621-2014-3309EU, Europeiska forskningsrådet, 638965
    Tillgänglig från: 2016-02-16 Skapad: 2016-02-08 Senast uppdaterad: 2018-11-21Bibliografiskt granskad
    3. Impact of Drug Physicochemical Properties on Lipolysis-Triggered Drug Supersaturation and Precipitation from Lipid-Based Formulations
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Impact of Drug Physicochemical Properties on Lipolysis-Triggered Drug Supersaturation and Precipitation from Lipid-Based Formulations
    Visa övriga...
    2018 (Engelska)Ingår i: Molecular Pharmaceutics, ISSN 1543-8384, E-ISSN 1543-8392, Vol. 15, nr 10, s. 4733-4744Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    In this study we investigated lipolysis-triggered supersaturation and precipitation of a set of model compounds formulated in lipid-based formulations (LBFs). The purpose was to explore the relationship between precipitated solid form and inherent physicochemical properties of the drug. Eight drugs were studied after formulation in three LBFs, representing lipid-rich (extensively digestible) to surfactant-rich (less digestible) formulations. In vitro lipolysis of drug-loaded LBFs were conducted, and the amount of dissolved and precipitated drug was quantified. Solid form of the precipitated drug was characterized with polarized light microscopy (PLM) and Raman spectroscopy. A significant solubility increase for the weak bases in the presence of digestion products was observed, in contrast to the neutral and acidic compounds for which the solubility decreased. The fold-increase in solubility was linked to the degree of ionization of the weak bases and thus their attraction to free fatty acids. A high level of supersaturation was needed to cause precipitation. For the weak bases, the dose number indicated that precipitation would not occur during lipolysis; hence, these compounds were not included in further studies. The solid state analysis proved that danazol and griseofulvin precipitated in a crystalline form, while niclosamide precipitated as a hydrate. Felodipine and indomethacin crystals were visible in the PLM, whereas the Raman spectra showed presence of amorphous drug, indicating amorphous precipitation that quickly crystallized. The solid state analysis was combined with literature data to allow analysis of the relationship between solid form and the physicochemical properties of the drug. It was found that low molecular weight and high melting temperature increases the probability of crystalline precipitation, whereas precipitation in an amorphous form was favored by high molecular weight, low melting temperature, and positive charge.

    Ort, förlag, år, upplaga, sidor
    American Chemical Society (ACS), 2018
    Nyckelord
    Poorly water-soluble drugs, lipid digestion, physicochemical properties, precipitation, solid state, supersaturation
    Nationell ämneskategori
    Farmaceutiska vetenskaper
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-366563 (URN)10.1021/acs.molpharmaceut.8b00699 (DOI)000446413400041 ()30142268 (PubMedID)
    Forskningsfinansiär
    EU, Europeiska forskningsrådet, 638965Vetenskapsrådet, 621-2011-2445, 621-2014-3309
    Tillgänglig från: 2018-11-21 Skapad: 2018-11-21 Senast uppdaterad: 2018-12-03Bibliografiskt granskad
    4. Effect of lipids on absorption of carvedilol in dogs: Is coadministration of lipids as efficient as a lipid-based formulation?
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Effect of lipids on absorption of carvedilol in dogs: Is coadministration of lipids as efficient as a lipid-based formulation?
    Visa övriga...
    2019 (Engelska)Ingår i: Journal of Controlled Release, ISSN 0168-3659, E-ISSN 1873-4995, Vol. 304, s. 90-100Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    Lipid-based formulations (LBFs) is a formulation strategy for enabling oral delivery of poorly water-soluble drugs. However, current use of this strategy is limited to a few percent of the marketed products. Reasons for that are linked to the complexity of LBFs, chemical instability of pre-dissolved drug and a limited understanding of the influence of LBF intestinal digestion on drug absorption. The aim of this study was to explore intestinal drug solubilization from a long-chain LBF, and evaluate whether coadministration of LBF is as efficient as a lipidbased drug formulation containing the pre-dissolved model drug carvedilol. Thus, solubility studies of this weak base were performed in simulated intestinal fluid (SIF) and aspirated dog intestinal fluid (DIF). DIF was collected from duodenal stomas after dosing of water and two levels (1 g and 2 g) of LBF. Similarly, the in vitro SIF solubility studies were conducted prior to, and after addition of, undigested or digested LBF. The DIF fluid was further characterized for lipid digestion products (free fatty acids) and bile salts. Subsequently, carvedilol was orally administered to dogs in a lipid-based drug formulation and coadministered with LBF, and drug plasma exposure was assessed. In addition to these studies, in vitro drug absorption from the different formulation approaches were evaluated in a lipolysis-permeation device, and the obtained data was used to evaluate the in vitro in vivo correlation. The results showed elevated concentrations of free fatty acids and bile salts in the DIF when 2 g of LBF was administered, compared to only water. As expected, the SIF and DIF solubility data revealed that carvedilol solubilization increased by the presence of lipids and lipid digestion products. Moreover, coadministration of LBF and drug demonstrated equal plasma exposure to the lipid-based drug formulation. Furthermore, evaluation of in vitro absorption resulted in the same rank order for the LBFs as in the in vivo dog study. In conclusion, this study demonstrated increased intestinal solubilization from a small amount of LBF, caused by lipid digestion products and bile secretion. The outcomes also support the use of coadministration of LBF as a potential dosing regimen in cases where it is beneficial to have the drug in the solid form, e.g. due to chemical instability in the lipid vehicle. LBFs.

    Nyckelord
    Intestinal digestion, in vivo dog study, lipid-based formulation, coadministration, absorption, in vitro in vivo correlation (IVIVC)
    Nationell ämneskategori
    Farmaceutiska vetenskaper
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-366566 (URN)10.1016/j.jconrel.2019.04.038 (DOI)000473719700009 ()31047962 (PubMedID)
    Forskningsfinansiär
    Vetenskapsrådet, 621-2011-2445Vetenskapsrådet, 621-2014-3309EU, Europeiska forskningsrådet, 638965
    Tillgänglig från: 2018-11-21 Skapad: 2018-11-21 Senast uppdaterad: 2019-08-16Bibliografiskt granskad
  • 221.
    Alskär, Linda C
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Bergström, Christel A S
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Models for Predicting Drug Absorption From Oral Lipid-Based Formulations2015Ingår i: Current molecular biology reports, ISSN 2198-6428, Vol. 1, nr 4, s. 141-147Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    In this review, we describe the in vitro tools currently used to identify when a lipid-based formulation has the potential to deliver a poorly water-soluble drug via the oral route. We describe the extent to which these tools reflect the in vivo performance of the formulation and, more importantly, we present strategies that we foresee will improve the in vitro-in vivo correlations. We also present emerging computational methods that are likely to allow large parts of the formulation development to be carried out in the computer rather than in the test tube. We suggest that these computational tools will also improve the mechanistic understanding of in vivo formulation performance in the complex and dynamic environment of the gut.

  • 222.
    Alskär, Linda C.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Keemink, Janneke
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Johannesson, Jenny
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Porter, Christopher J H
    Drug Delivery, Disposition and Dynamics, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, 381 Royal Parade, Parkville, Victoria 3052, Australia.
    Bergström, Christel A. S.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci. Drug Delivery, Disposition and Dynamics, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, 381 Royal Parade, Parkville, Victoria 3052, Australia.
    Impact of Drug Physicochemical Properties on Lipolysis-Triggered Drug Supersaturation and Precipitation from Lipid-Based Formulations2018Ingår i: Molecular Pharmaceutics, ISSN 1543-8384, E-ISSN 1543-8392, Vol. 15, nr 10, s. 4733-4744Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    In this study we investigated lipolysis-triggered supersaturation and precipitation of a set of model compounds formulated in lipid-based formulations (LBFs). The purpose was to explore the relationship between precipitated solid form and inherent physicochemical properties of the drug. Eight drugs were studied after formulation in three LBFs, representing lipid-rich (extensively digestible) to surfactant-rich (less digestible) formulations. In vitro lipolysis of drug-loaded LBFs were conducted, and the amount of dissolved and precipitated drug was quantified. Solid form of the precipitated drug was characterized with polarized light microscopy (PLM) and Raman spectroscopy. A significant solubility increase for the weak bases in the presence of digestion products was observed, in contrast to the neutral and acidic compounds for which the solubility decreased. The fold-increase in solubility was linked to the degree of ionization of the weak bases and thus their attraction to free fatty acids. A high level of supersaturation was needed to cause precipitation. For the weak bases, the dose number indicated that precipitation would not occur during lipolysis; hence, these compounds were not included in further studies. The solid state analysis proved that danazol and griseofulvin precipitated in a crystalline form, while niclosamide precipitated as a hydrate. Felodipine and indomethacin crystals were visible in the PLM, whereas the Raman spectra showed presence of amorphous drug, indicating amorphous precipitation that quickly crystallized. The solid state analysis was combined with literature data to allow analysis of the relationship between solid form and the physicochemical properties of the drug. It was found that low molecular weight and high melting temperature increases the probability of crystalline precipitation, whereas precipitation in an amorphous form was favored by high molecular weight, low melting temperature, and positive charge.

  • 223.
    Alskär, Linda C.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Parrow, Albin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Keemink, Janneke
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Pernilla, Johansson
    AstraZeneca R&D, Gothenburg, Sweden .
    Abrahamsson, Bertil
    AstraZeneca R&D, Gothenburg, Sweden .
    Bergström, Christel A. S.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Effect of lipids on absorption of carvedilol in dogs: Is coadministration of lipids as efficient as a lipid-based formulation?2019Ingår i: Journal of Controlled Release, ISSN 0168-3659, E-ISSN 1873-4995, Vol. 304, s. 90-100Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Lipid-based formulations (LBFs) is a formulation strategy for enabling oral delivery of poorly water-soluble drugs. However, current use of this strategy is limited to a few percent of the marketed products. Reasons for that are linked to the complexity of LBFs, chemical instability of pre-dissolved drug and a limited understanding of the influence of LBF intestinal digestion on drug absorption. The aim of this study was to explore intestinal drug solubilization from a long-chain LBF, and evaluate whether coadministration of LBF is as efficient as a lipidbased drug formulation containing the pre-dissolved model drug carvedilol. Thus, solubility studies of this weak base were performed in simulated intestinal fluid (SIF) and aspirated dog intestinal fluid (DIF). DIF was collected from duodenal stomas after dosing of water and two levels (1 g and 2 g) of LBF. Similarly, the in vitro SIF solubility studies were conducted prior to, and after addition of, undigested or digested LBF. The DIF fluid was further characterized for lipid digestion products (free fatty acids) and bile salts. Subsequently, carvedilol was orally administered to dogs in a lipid-based drug formulation and coadministered with LBF, and drug plasma exposure was assessed. In addition to these studies, in vitro drug absorption from the different formulation approaches were evaluated in a lipolysis-permeation device, and the obtained data was used to evaluate the in vitro in vivo correlation. The results showed elevated concentrations of free fatty acids and bile salts in the DIF when 2 g of LBF was administered, compared to only water. As expected, the SIF and DIF solubility data revealed that carvedilol solubilization increased by the presence of lipids and lipid digestion products. Moreover, coadministration of LBF and drug demonstrated equal plasma exposure to the lipid-based drug formulation. Furthermore, evaluation of in vitro absorption resulted in the same rank order for the LBFs as in the in vivo dog study. In conclusion, this study demonstrated increased intestinal solubilization from a small amount of LBF, caused by lipid digestion products and bile secretion. The outcomes also support the use of coadministration of LBF as a potential dosing regimen in cases where it is beneficial to have the drug in the solid form, e.g. due to chemical instability in the lipid vehicle. LBFs.

  • 224.
    Alskär, Linda C.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Porter, Christopher J. H.
    Monash Univ, Monash Inst Pharmaceut Sci, Drug Delivery Disposit & Dynam, Parkville, Vic 3052, Australia..
    Bergström, Christel A. S.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci. UMonash Univ, Monash Inst Pharmaceut Sci, Drug Delivery Disposit & Dynam, Parkville, Vic 3052, Australia..
    Tools for Early Prediction of Drug Loading in Lipid-Based Formulations2016Ingår i: Molecular Pharmaceutics, ISSN 1543-8384, E-ISSN 1543-8392, Vol. 13, nr 1, s. 251-261Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Identification of the usefulness of lipid-based formulations (LBFs) for delivery of poorly water-soluble drugs is at date mainly experimentally based. In this work we used a diverse drug data set, and more than 2,000 solubility measurements to develop experimental and computational tools to predict the loading capacity of LBFs. Computational models were developed to enable in silico prediction of solubility, and hence drug loading capacity, in the LBFs. Drug solubility in mixed mono-, di-, triglycerides (Maisine 35-1 and Capmul MCM EP) correlated (R-2 0.89) as well as the drug solubility in Carbitol and other ethoxylated excipients (PEG400, R-2 0.85; Polysorbate 80, R-2 0.90; Cremophor EL, R-2 0.93). A melting point below 150 degrees C was observed to result in a reasonable solubility in the glycerides. The loading capacity in LBFs was accurately calculated from solubility data in single excipients (R-2 0.91). In silico models, without the demand of experimentally determined solubility, also gave good predictions of the loading capacity in these complex formulations (R-2 0.79). The framework established here gives a better understanding of drug solubility in single excipients and of LBF loading capacity. The large data set studied revealed that experimental screening efforts can be rationalized by solubility measurements in key excipients or from solid state information. For the first time it was shown that loading capacity in complex formulations can be accurately predicted using molecular information extracted from calculated descriptors and thermal properties of the crystalline drug.

  • 225.
    Alskär, Oskar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Mechanism-Based Modelling of Clinical and Preclinical Studies of Glucose Homeostasis2018Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
    Abstract [en]

    Glucose is an important nutrient and energy source in the body. However, too high concentration in the blood is harmful and may lead to several complications developing over time. It was estimated that 5 million people in the world died from complications related to diabetes during 2015. Several hormones and physiological factors are involved in the regulation of glucose homeostasis. To evaluate different aspects of glucose homeostasis and the effect of interventions, such as pharmacological treatment, glucose tolerance tests can be performed. In a glucose tolerance test glucose is administered either orally or intravenously, blood is sampled frequently and analyzed for different biomarkers. Mechanism-based pharmacometric models is a valuable tool in drug development, which can be applied to increase the knowledge about complex systems such as glucose homeostasis, quantify the effects of drugs, generate more information from clinical trials and contribute to more efficient study design. In this thesis, a new comprehensive mechanism-based pharmacometric model was developed. The model is capable of describing the most important aspects of glucose homeostasis during glucose tolerance test in healthy individuals and patients with type 2 diabetes, over a wide range of oral and intravenous glucose doses. Moreover, it can simultaneously describe regulation of gastric emptying and glucose absorption, regulation of the incretin hormones GLP-1 and GIP, hepatic extraction of insulin and the incretin effect, regulation of glucagon synthesis and regulation of endogenous glucose production. In addition, an interspecies scaling approach was developed by scaling a previously developed clinical glucose insulin model to describe intravenous glucose tolerance tests performed in mice, rats, dogs, pigs and monkeys. In conclusion, the developed mechanism-based models in this thesis increases the knowledge about short term regulation of glucose homeostasis and can be used to investigate combination treatments, drugs with multiple effects, and translation of drug effects between species, leading to improved drug development of new antidiabetic compounds.

    Delarbeten
    1. Model-Based Interspecies Scaling of Glucose Homeostasis
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Model-Based Interspecies Scaling of Glucose Homeostasis
    2017 (Engelska)Ingår i: CPT-PHARMACOMETRICS & SYSTEMS PHARMACOLOGY, ISSN 2163-8306, Vol. 6, nr 11, s. 778-786Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    Being able to scale preclinical pharmacodynamic response to clinical would be beneficial in drug development. In this work, the integrated glucose insulin (IGI) model, developed on clinical intravenous glucose tolerance test (IVGTT) data, describing dynamic glucose and insulin concentrations during glucose tolerance tests, was scaled to describe data from similar tests performed in healthy rats, mice, dogs, pigs, and humans. Several approaches to scaling the dynamic glucose and insulin were investigated. The theoretical allometric exponents of 0.75 and 1, for clearances and volumes, respectively, could describe the data well with some species-specific adaptations: dogs and pigs showed slower first phase insulin secretion than expected from the scaling, pigs also showed more rapid insulin dependent glucose elimination, and rodents showed differences in glucose effectiveness. The resulting scaled IGI model was shown to accurately predict external preclinical IVGTT data and may be useful in facilitating translations of preclinical research into the clinic.

    Ort, förlag, år, upplaga, sidor
    John Wiley & Sons, 2017
    Nationell ämneskategori
    Farmakologi och toxikologi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-339699 (URN)10.1002/psp4.12247 (DOI)000418823400009 ()28960826 (PubMedID)
    Tillgänglig från: 2018-01-29 Skapad: 2018-01-29 Senast uppdaterad: 2018-02-26Bibliografiskt granskad
    2. Semi-mechanistic model describing gastric emptying and glucose absorption in healthy subjects and patients with type 2 diabetes
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Semi-mechanistic model describing gastric emptying and glucose absorption in healthy subjects and patients with type 2 diabetes
    Visa övriga...
    2016 (Engelska)Ingår i: Journal of clinical pharmacology, ISSN 0091-2700, E-ISSN 1552-4604, Vol. 56, nr 3, s. 340-348Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    The integrated glucose-insulin (IGI) model is a previously published semi-mechanistic model, which describes plasma glucose and insulin concentrations after glucose challenges. The aim of this work was to use knowledge of physiology to improve the IGI model's description of glucose absorption and gastric emptying after tests with varying glucose doses. The developed model's performance was compared to empirical models. To develop our model, data from oral and intravenous glucose challenges in patients with type 2 diabetes and healthy control subjects were used together with present knowledge of small intestinal transit time, glucose inhibition of gastric emptying and saturable absorption of glucose over the epithelium to improve the description of gastric emptying and glucose absorption in the IGI model. Duodenal glucose was found to inhibit gastric emptying. The performance of the saturable glucose absorption was superior to linear absorption regardless of the gastric emptying model applied. The semi-physiological model developed performed better than previously published empirical models and allows for better understanding of the mechanisms underlying glucose absorption. In conclusion, our new model provides a better description and improves the understanding of dynamic glucose tests involving oral glucose.

    Nationell ämneskategori
    Farmaceutiska vetenskaper
    Forskningsämne
    Farmakokinetik och läkemedelsterapi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-259411 (URN)10.1002/jcph.602 (DOI)000370162700011 ()26224050 (PubMedID)
    Tillgänglig från: 2015-08-03 Skapad: 2015-08-03 Senast uppdaterad: 2018-02-26
    3. Mathematical modelling of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 following ingestion of glucose
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Mathematical modelling of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 following ingestion of glucose
    Visa övriga...
    2017 (Engelska)Ingår i: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, ISSN 1742-7835, E-ISSN 1742-7843, Vol. 121, nr 4, s. 290-297Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    The incretin hormones, glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1), play an important role in glucose homeostasis by potentiating glucose-induced insulin secretion. Furthermore, GLP-1 has been reported to play a role in glucose homeostasis by inhibiting glucagon secretion and delaying gastric emptying. As the insulinotropic effect of GLP-1 is preserved in patients with type 2 diabetes (T2D), therapies based on GLP-1 have been developed in recent years, and these have proven to be efficient in the treatment of T2D. The endogenous secretion of both GIP and GLP-1 is stimulated by glucose in the small intestine, and the release is dependent on the amount. In this work, we developed a semimechanistic model describing the release of GIP and GLP-1 after ingestion of various glucose doses in healthy volunteers and patients with T2D. In the model, the release of both hormones is stimulated by glucose in the proximal small intestine, and no differences in the secretion dynamics between healthy individuals and patients with T2D were identified after taking differences in glucose profiles into account.

    Nationell ämneskategori
    Endokrinologi och diabetes
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-279065 (URN)10.1111/bcpt.12792 (DOI)000409507900013 ()28374974 (PubMedID)
    Forskningsfinansiär
    EU, FP7, Sjunde ramprogrammet, 115156
    Tillgänglig från: 2016-02-29 Skapad: 2016-02-29 Senast uppdaterad: 2018-02-26Bibliografiskt granskad
    4. Mechanism-Based model for beta cell function in healthy individuals and patients with type 2 diabetes for intravenous and oral glucose
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Mechanism-Based model for beta cell function in healthy individuals and patients with type 2 diabetes for intravenous and oral glucose
    Visa övriga...