uu.seUppsala universitets publikationer
Ändra sökning
Avgränsa sökresultatet
5678 351 - 398 av 398
RefereraExporteraLänk till träfflistan
Permanent länk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Träffar per sida
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Författare A-Ö
  • Författare Ö-A
  • Titel A-Ö
  • Titel Ö-A
  • Publikationstyp A-Ö
  • Publikationstyp Ö-A
  • Äldst först
  • Nyast först
  • Skapad (Äldst först)
  • Skapad (Nyast först)
  • Senast uppdaterad (Äldst först)
  • Senast uppdaterad (Nyast först)
  • Disputationsdatum (tidigaste först)
  • Disputationsdatum (senaste först)
  • Standard (Relevans)
  • Författare A-Ö
  • Författare Ö-A
  • Titel A-Ö
  • Titel Ö-A
  • Publikationstyp A-Ö
  • Publikationstyp Ö-A
  • Äldst först
  • Nyast först
  • Skapad (Äldst först)
  • Skapad (Nyast först)
  • Senast uppdaterad (Äldst först)
  • Senast uppdaterad (Nyast först)
  • Disputationsdatum (tidigaste först)
  • Disputationsdatum (senaste först)
Markera
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 351.
    Varasteh, Zohreh
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Velikyan, Irina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Lindeberg, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sörensen, Jens
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Synthesis and characterization of a high affinity NOTA-conjugated bombesin antagonist for GRPR-targeted tumor imaging2012Ingår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 39, nr S2, s. S240-S240Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 352.
    Varasteh, Zohreh
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Åberg, Ola
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Velikyan, Irina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för nuklearmedicin och PET.
    Lindeberg, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sörensen, Jens
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för nuklearmedicin och PET.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Antoni, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Sandström, Mattias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för nuklearmedicin och PET.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    In Vitro and In Vivo Evaluation of a F-18-Labeled High Affinity NOTA Conjugated Bombesin Antagonist as a PET Ligand for GRPR-Targeted Tumor Imaging2013Ingår i: PLoS ONE, ISSN 1932-6203, E-ISSN 1932-6203, Vol. 8, nr 12, s. e81932-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Expression of the gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) in prostate cancer suggests that this receptor can be used as a potential molecular target to visualize and treat these tumors. We have previously investigated an antagonist analog of bombesin (D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2, RM26) conjugated to 1,4,7-triazacyclononane-N,N',N ''-triacetic acid (NOTA) via a diethylene glycol (PEG(2)) spacer (NOTA-P2-RM26) labeled with Ga-68 and In-111. We found that this conjugate has favorable properties for in vivo imaging of GRPR-expression. The focus of this study was to develop a F-18-labelled PET agent to visualize GRPR. NOTA-P2-RM26 was labeled with F-18 using aluminum-fluoride chelation. Stability, in vitro binding specificity and cellular processing tests were performed. The inhibition efficiency (IC50) of the [F-nat]AlF-NOTA-P2-RM26 was compared to that of the Ga-nat-loaded peptide using I-125-Tyr(4)-BBN as the displacement radioligand. The pharmacokinetics and in vivo binding specificity of the compound were studied. NOTA-P2-RM26 was labeled with F-18 within 1 h (60-65% decay corrected radiochemical yield, 55 GBq/mu mol). The radiopeptide was stable in murine serum and showed high specific binding to PC-3 cells. [F-nat]AlF-NOTA-P2-RM26 showed a low nanomolar inhibition efficiency (IC50=4.4 +/- 0.8 nM). The internalization rate of the tracer was low. Less than 14% of the cell-bound radioactivity was internalized after 4 h. The biodistribution of [F-18]AlF-NOTA-P2-RM26 demonstrated rapid blood clearance, low liver uptake and low kidney retention. The tumor uptake at 3 h p. i. was 5.5 +/- 0.7 % ID/g, and the tumor-to-blood, -muscle and -bone ratios were 87 +/- 42, 159 +/- 47, 38 +/- 16, respectively. The uptake in tumors, pancreas and other GRPR-expressing organs was significantly reduced when excess amount of non-labeled peptide was co-injected. The low uptake in bone suggests a high in vivo stability of the Al-F bond. High contrast PET image was obtained 3 h p. i. The initial biological results suggest that [F-18]AlF-NOTA-P2-RM26 is a promising candidate for PET imaging of GRPR in vivo.

  • 353.
    Vasänge, Mervi
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för farmakognosi.
    Liu, Boling
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för farmakognosi.
    Welch, Christopher J
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Rolfsen, Wenche
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för farmakognosi.
    Bohlin, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för farmakognosi.
    The flavonoid constituents of two Polypodium species (Calaguala) and their effect on the elastase release in human neutrophils1997Ingår i: Planta Medica, ISSN 0032-0943, E-ISSN 1439-0221, Vol. 63, nr 6, s. 511-517Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Five flavonoid compounds were isolated from two Polypodium species (P.decumanum and P.triseriale) with the common name Calaguala. Structure elucidation was carried out using different NMR techniques and revealed the presence of one new glycoside (kaempferol 3-O-beta-D-xylopyranosyl-(1-2)-beta-D-arabinopyranoside) (1), two known flavonoid glycosides, rutin and kaempferol 3-O-alpha-D-arabinopyranoside (2,3), the trimeric proanthocyanidin, selligueain (4), and the coumarinic acid derivative, melilotoside (5). The compounds were tested for their activity in PAF induced exocytosis in human neutrophils but none of the compounds showed PAF specific activity. Instead, they showed more general effects on the neutrophil including inhibition of the spontaneous elastase release (5) and potentiation of the release induced by PAF (1). Selligueain was found to inhibit the proteolytic enzyme, elastase in vitro.

  • 354.
    Velikyan, Irina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Bulenga, Thomas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Selvaraju, Ram Kumar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Lubberink, Mark
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Espes, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk cellbiologi.
    Rosenström, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Eriksson, Olof
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Rat organ distribution of [Lu-177]-DO3A-VS-Cys(40)-Exendin-4 for the estimation of human dosimetry: potential for radiotherapy2015Ingår i: Journal of labelled compounds & radiopharmaceuticals, ISSN 0362-4803, E-ISSN 1099-1344, Vol. 58, s. S16-S16Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 355.
    Velikyan, Irina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi.
    Rosenström, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Bulenga, Thomas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Eriksson, Olof
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Antoni, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Extrapolated dosimetry of two novel Ga-68-labelled imaging agents for fibrosis: feasibility of multiple examinations2015Ingår i: Journal of labelled compounds & radiopharmaceuticals, ISSN 0362-4803, E-ISSN 1099-1344, Vol. 58, s. S96-S96Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 356.
    Velikyan, Irina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Radiologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Rosenström, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Eriksson, Olof
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Fully automated GMP production of [Ga-68]Ga-DO3A-VS-Cys(40)-Exendin-4 for clinical use2017Ingår i: American Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 2160-8407, Vol. 7, nr 3, s. 111-125Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    [Ga-68]Ga-DO3A-VS-Cys(40)-Exendin-4/PET-CT targeting glucagon like peptide-1 receptor (GLP-1R) has previously demonstrated its potential clinical value for the detection of insulinomas. The production and accessibility of this radiopharmaceutical is one of the critical factors in realization of clinical trials and routine clinical examinations. Previously, the radiopharmaceutical was prepared manually, however larger scale of clinical trials and healthcare requires automation of the production process in order to limit the operator radiation dose as well as improve tracer manufacturing robustness and on-line documentation for enhanced good manufacturing practice (GMP) compliance. A method for Ga-68-labelling of DO3A-VS-Cys(40)-Exendin-4 on a commercially available synthesis platform was developed. Equipment such as Ge-68/Ga-68 generator, synthesis platform, and disposable cassettes for Ga-68-labelling used in the study was purchased from Eckert & Ziegler. DO3A-VS-Cys(40)-Exendin-4 was synthesized in-house. The parameters such as time, temperature, precursor concentration, radical scavenger, buffer concentration, pH, product purification step were investigated and optimised. Reproducible and GMP compliant automated production of [Ga-68]Ga-DO3A-VS-Cys(40)-Exendin-4 was developed. Exendin-4 comprising methionine amino acid residue was prone to oxidation which was strongly influenced by the elevated temperature, radioactivity amount, and precursor concentration. The suppression of the oxidative radiolysis was achieved by addition of ethanol, dihydroxybenzoic acid and ascorbic acid to the reaction buffer as well as by optimizing heating temperature. The non-decay corrected radiochemical yield was 43 +/- 2% with radiochemical purity of over 90% wherein the individual impurity signals in HPLC chromatogram did not exceed 5%. Automated production and quality control methods were established for paving the pathway for broader clinical use of [Ga-68]Ga-DO3A-VS-Cys(40)-Exendin-4.

  • 357.
    Velikyan, Irina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Rosenström, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Eriksson, Olof
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Antoni, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Ga-68/PET imaging and quantification of fibrosis using peptide-based tracers2016Ingår i: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, ISSN 1619-7070, E-ISSN 1619-7089, Vol. 43, s. S73-S73Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 358.
    Veron, Jean-Baptiste
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Joshi, Advait
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Wallinder, Charlotta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Odell, Luke R.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Synthesis and evaluation of isoleucine derived angiotensin II AT(2) receptor ligands2014Ingår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, ISSN 0960-894X, E-ISSN 1090-2120, Vol. 24, nr 2, s. 476-479Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Sixteen new C-terminally modified analogues of 2, a previously described potent and selective AT(2)R ligand, were designed, synthesized and evaluated for their affinity to the AT(2)R receptor. The introduction of large, hydrophobic substituents was shown to be beneficial and the most active compound (17, K-i = 8.5 mu M) was over 12-times more potent than the lead compound 2.

  • 359. Villela, Daniel
    et al.
    Leonhardt, Julia
    Patel, Neal
    Joseph, Jason
    Kirsch, Sebastian
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Unger, Thomas
    Bader, Michael
    Santos, Robson A
    Sumners, Colin
    Steckelings, U Muscha
    Angiotensin type 2 receptor (AT2R) and receptor Mas: a complex liaison2015Ingår i: Clinical Science, ISSN 0143-5221, E-ISSN 1470-8736, Vol. 128, nr 4, s. 227-234Artikel, forskningsöversikt (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The angiotensin type 2 receptor (AT2R) and the receptor Mas are components of the protective arms of the renin-angiotensin system (RAS), i.e. they both mediate tissue protective and regenerative actions. The spectrum of actions of these two receptors and their signalling mechanisms display striking similarities. Moreover, in some instances, antagonists for one receptor are able to inhibit the action of agonists for the respective other receptor. These observations suggest that there may be a functional or even physical interaction of both receptors. This article discusses potential mechanisms underlying the phenomenon of blockade of angiotensin-(1-7) [Ang-(1-7)] actions by AT2R antagonists and vice versa. Such mechanisms may comprise dimerization of the receptors or dimerization-independent mechanisms such as lack of specificity of the receptor ligands used in the experiments or involvement of the Ang-(1-7) metabolite alamandine and its receptor MrgD in the observed effects. We conclude that evidence for a functional interaction of both receptors is strong, but that such an interaction may be species- and/or tissue-specific and that elucidation of the precise nature of the interaction is only at the very beginning.

  • 360.
    Wakchaure, Prasad B.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Bremberg, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Wannberg, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Synthesis of enantiopure angiotensin II type 2 receptor [AT(2)R] antagonist EMA4012015Ingår i: Tetrahedron, ISSN 0040-4020, E-ISSN 1464-5416, Vol. 71, nr 38, s. 6881-6887Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    We report a facile synthesis of the angiotensin II type 2 receptor antagonist EMA401, which recently passed phase II clinical trials, in high overall yield. The synthesis of the key phenylalanine intermediate involved the formation of an a-nitro cinnamic ester and its reduction followed by a Pictet-Spengler cyclization, which furnished the tetrahydroisoquinoline core structure. Next, EMA401 was separated from its enantiomer EMA402 by four recrystalizations of a diastereomeric salt in 98% ee. All steps were performed on gram scale with emphasis on avoiding column purification and using readily available low cost starting materials and reagents.

  • 361.
    Wakchaure, Prasad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Borhade, Sanjay
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sandström, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Arvidsson, Per
    Synthesis of Vinyl- and Aryl–Acyl Sulfonimidamides Through Pd-Catalyzed Carbonylation Using Mo(CO)6 as ex situ CO Source2015Ingår i: European Journal of Organic Chemistry, ISSN 1434-193X, E-ISSN 1099-0690, nr 1, s. 213-219Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 362.
    Wallinder, Charlotta
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sköld, Christian
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Botros, Milad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Guimond, Marie-Odile
    Hallberg, Mathias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Gallo-Payet, Nicole
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Alterman, Mathias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Interconversion of Functional Activity by Minor Structural Alterations in Nonpeptide AT2 Receptor Ligands2015Ingår i: ACS Medicinal Chemistry Letters, ISSN 1948-5875, E-ISSN 1948-5875, Vol. 6, nr 2, s. 178-182Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Migration of the methylene imidazole side chain in the first reported selective drug-like AT, receptor agonist C21/M024 (1) delivered the AT, receptor antagonist C38/M132 (2). We now report that the AT, receptor antagonist compound 4, a biphenyl derivative that is structurally related to 2, is transformed to the agonist 6 by migration of the isobutyl group. The importance of the relative position of the methylene imidazole and the isobutyl substituent is highlighted herein.

  • 363.
    Wannberg, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Microwave-Assisted Synthesis of C2-Symmetric HIV-1 Protease Inhibitors: Development and Applications of In Situ Carbonylations and other Palladium(0)-Catalyzed Reactions2005Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
    Abstract [en]

    The HIV protease is an essential enzyme for HIV replication and constitutes an important target in the treatment of HIV/AIDS. Efficient combination therapies using inhibitors of the reverse transcriptase and protease enzymes have led many to reevaluate HIV infections from a terminal condition to a chronic-but-manageable disease in the developed world. Unfortunately, the emergence of drug resistant viral strains and severe treatment-related adverse effects limit the benefits of current anti-HIV/AIDS drugs for many patients. Furthermore, less than one in ten patients infected with HIV in low- and middle-income countries have access to proper treatment. These important shortcomings highlight the need for new, cost effective anti-HIV/AIDS drugs with unique properties.

    Microwave heating has recently emerged as a productivity-enhancing tool for the medicinal chemist. Reaction times can often be reduced from hours to minutes or seconds and chemistry previously considered impractical or unattainable can now be accessed.

    In this thesis, the search for unique HIV-1 protease inhibitors and the development and application of new microwave-promoted synthetic methods useful in small-scale medicinal chemistry applications are presented. Protocols for rapid amino- and hydrazidocarbonylations were developed. Mo(CO)6 was used as a solid source of carbon monoxide, enabling a safe, efficient and simple way to exploit carbonylation chemistry without the direct use of toxic carbon monoxide gas. The aminocarbonylation methodology was applied in the synthesis of two series of new HIV-1 protease inhibitors. A biological evaluation suggested that ortho-substitution of P1 and/or P1’ benzyl side chains might provide a new approach to HIV-1 protease inhibitors with novel properties. To assess the scope and limitations of the ortho-substitution concept, a new series of compounds exhibiting fair potency was prepared by various microwave-heated, palladium-catalyzed coupling reactions. Finally, computer modeling was applied to rationalize the binding-modes and structure-activity relationships of these HIV-1 protease inhibitors.

    Delarbeten
    1. Increasing Rates and Scope of Reactions: Sluggish Amines in Microwave-Heated Aminocarbonylation Reactions under Air
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Increasing Rates and Scope of Reactions: Sluggish Amines in Microwave-Heated Aminocarbonylation Reactions under Air
    2003 (Engelska)Ingår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, E-ISSN 1520-6904, Vol. 68, nr 14, s. 5750-5753Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    Commercially available molybdenum hexacarbonyl serves as a convenient and solid carbon monoxide source in palladium-catalyzed aminocarbonylations of aryl bromides and iodides. This improved microwave protocol, relying on DBU as base and THF as solvent, enables rapid couplings using otherwise sluggish anilines, tert-butylamine, and free amino acids. In addition, Cr(CO)6 and W(CO)6 were found to be useful alternative CO-releasing reagents. Altogether, 16 different aromatic amides were synthesized under air in 35−95% yield after only 15 min of controlled microwave irradiation.

    Nationell ämneskategori
    Kemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-93072 (URN)10.1021/jo034382d (DOI)
    Tillgänglig från: 2005-04-29 Skapad: 2005-04-29 Senast uppdaterad: 2017-12-14Bibliografiskt granskad
    2. Direct Microwave Synthesis of N,N'-diacylhydrazines and Boc-protected Hydrazides by in situ Carbonylations under Air
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Direct Microwave Synthesis of N,N'-diacylhydrazines and Boc-protected Hydrazides by in situ Carbonylations under Air
    2004 (Engelska)Ingår i: Synlett, s. 2335-2338Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Nationell ämneskategori
    Medicin och hälsovetenskap
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-93073 (URN)
    Tillgänglig från: 2005-04-29 Skapad: 2005-04-29 Senast uppdaterad: 2013-07-04Bibliografiskt granskad
    3. Microwave-Enhanced and Metal-Catalyzed Functionalizations of the 4-Aryl-Dihydropyrimidone Template
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Microwave-Enhanced and Metal-Catalyzed Functionalizations of the 4-Aryl-Dihydropyrimidone Template
    2005 (Engelska)Ingår i: Journal of combinatorial chemistry, ISSN 1520-4766, E-ISSN 1520-4774, Vol. 7, nr 4, s. 574-583Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    Progress in organometallic catalysis and recent advancements in the development of carbonylative reaction protocols without direct use of carbon monoxide have been utilized for efficient functionalizations of 4-aryl-dihydropyrimidone structures. The use of modern microwave technology enabled both high reaction rates and convenient handling. Examples of palladium-catalyzed cross-couplings, Heck reactions, amino- and alkoxycarbonylations, and direct N-amidations of 4-(bromophenyl)-dihydropyrimidones were performed. Further, the first N3-arylations of the dihydropyrimidone ring system were successfully completed using the copper-catalyzed Goldberg reaction. Altogether, these protocols provide new tools for rapid generation of novel and diverse dihydropyrimidone derivatives.

    Nationell ämneskategori
    Läkemedelskemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-93074 (URN)16004501 (PubMedID)
    Tillgänglig från: 2005-04-29 Skapad: 2005-04-29 Senast uppdaterad: 2018-01-13Bibliografiskt granskad
    4. High-Speed Synthesis of Potent C2-Symmetric HIV-1 Protease Inhibitors by in Situ Aminocarbonylations
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>High-Speed Synthesis of Potent C2-Symmetric HIV-1 Protease Inhibitors by in Situ Aminocarbonylations
    Visa övriga...
    2005 (Engelska)Ingår i: Journal of combinatorial chemistry, ISSN 1520-4766, E-ISSN 1520-4774, Vol. 7, nr 4, s. 611-617Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    Two novel series of C2-symmetric HIV-1 protease inhibitors were synthesized by microwave-promoted, palladium-catalyzed aminocarbonylations of the o-iodo- and m-bromobenzyloxy P1/P1' substituted core structures. Molybdenum hexacarbonyl was used as a convenient solid source of carbon monoxide in these transformations. After the initial high-speed library generation, biological testing identified highly active HIV-1 protease inhibitors. Selected ortho- and meta-decorated inhibitors were subsequently resynthesized on a larger scale and retested for their affinity toward HIV-1 protease, showing micromolar to low nanomolar inhibition. The discovery of highly active inhibitors containing large phenyl amide ortho substituents in the P1/P1' positions indicates that larger groups than previously believed are tolerated in this part of the S1/S1' pocket.

    Nationell ämneskategori
    Medicin och hälsovetenskap
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-93075 (URN)16004505 (PubMedID)
    Tillgänglig från: 2005-04-29 Skapad: 2005-04-29 Senast uppdaterad: 2017-12-14Bibliografiskt granskad
    5. A New Structural Theme in C2-Symmetric HIV-1 Protease Inhibitors: ortho-Substituted P1/P1’ Side Chains
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>A New Structural Theme in C2-Symmetric HIV-1 Protease Inhibitors: ortho-Substituted P1/P1’ Side Chains
    Visa övriga...
    2006 (Engelska)Ingår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry, ISSN 0968-0896, E-ISSN 1464-3391, Vol. 14, nr 15, s. 5303-5315Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    In this report, the rapid syntheses of 24 novel C2-symmetric HIV-1 protease inhibitors are described. Two ortho-iodobenzyloxy containing C-terminal duplicated inhibitors served as starting materials for microwave-enhanced palladium(0)-catalyzed carbon-carbon bond forming reactions (Suzuki, Sonogashira, Heck, and Negishi). Highly potent inhibitors equipped with ortho-functionalized P1/P1' side chains as the structural theme were identified. Computational efforts were applied to study the binding mode of this class of inhibitors and to establish structure-activity relationships. The overall orientation of the inhibitors in the active site was reproduced by docking which suggested three possible conformations of the P1/P1' groups of which two seem more plausible.

    Nyckelord
    Amides/chemical synthesis/*chemistry/pharmacology, Catalysis, Computer Simulation, Crystallography; X-Ray, Drug Design, HIV Protease/*chemistry/drug effects, HIV Protease Inhibitors/*chemical synthesis/*chemistry/pharmacology, Microwaves, Models; Molecular, Molecular Structure, Palladium/chemistry, Quantitative Structure-Activity Relationship, Stereoisomerism
    Nationell ämneskategori
    Medicin och hälsovetenskap
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-93076 (URN)16621572 (PubMedID)
    Tillgänglig från: 2005-04-29 Skapad: 2005-04-29 Senast uppdaterad: 2017-12-14Bibliografiskt granskad
  • 364.
    Wannberg, Johan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Dallinger, Doris
    Kappe, C. Oliver
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Microwave-Enhanced and Metal-Catalyzed Functionalizations of the 4-Aryl-Dihydropyrimidone Template2005Ingår i: Journal of combinatorial chemistry, ISSN 1520-4766, E-ISSN 1520-4774, Vol. 7, nr 4, s. 574-583Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Progress in organometallic catalysis and recent advancements in the development of carbonylative reaction protocols without direct use of carbon monoxide have been utilized for efficient functionalizations of 4-aryl-dihydropyrimidone structures. The use of modern microwave technology enabled both high reaction rates and convenient handling. Examples of palladium-catalyzed cross-couplings, Heck reactions, amino- and alkoxycarbonylations, and direct N-amidations of 4-(bromophenyl)-dihydropyrimidones were performed. Further, the first N3-arylations of the dihydropyrimidone ring system were successfully completed using the copper-catalyzed Goldberg reaction. Altogether, these protocols provide new tools for rapid generation of novel and diverse dihydropyrimidone derivatives.

  • 365.
    Wannberg, Johan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Kaiser, Nils-Fredrik K.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Vrang, Lotta
    Samuelsson, Bertil
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    High-Speed Synthesis of Potent C2-Symmetric HIV-1 Protease Inhibitors by in Situ Aminocarbonylations2005Ingår i: Journal of combinatorial chemistry, ISSN 1520-4766, E-ISSN 1520-4774, Vol. 7, nr 4, s. 611-617Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Two novel series of C2-symmetric HIV-1 protease inhibitors were synthesized by microwave-promoted, palladium-catalyzed aminocarbonylations of the o-iodo- and m-bromobenzyloxy P1/P1' substituted core structures. Molybdenum hexacarbonyl was used as a convenient solid source of carbon monoxide in these transformations. After the initial high-speed library generation, biological testing identified highly active HIV-1 protease inhibitors. Selected ortho- and meta-decorated inhibitors were subsequently resynthesized on a larger scale and retested for their affinity toward HIV-1 protease, showing micromolar to low nanomolar inhibition. The discovery of highly active inhibitors containing large phenyl amide ortho substituents in the P1/P1' positions indicates that larger groups than previously believed are tolerated in this part of the S1/S1' pocket.

  • 366.
    Wannberg, Johan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Increasing Rates and Scope of Reactions: Sluggish Amines in Microwave-Heated Aminocarbonylation Reactions under Air2003Ingår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, E-ISSN 1520-6904, Vol. 68, nr 14, s. 5750-5753Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Commercially available molybdenum hexacarbonyl serves as a convenient and solid carbon monoxide source in palladium-catalyzed aminocarbonylations of aryl bromides and iodides. This improved microwave protocol, relying on DBU as base and THF as solvent, enables rapid couplings using otherwise sluggish anilines, tert-butylamine, and free amino acids. In addition, Cr(CO)6 and W(CO)6 were found to be useful alternative CO-releasing reagents. Altogether, 16 different aromatic amides were synthesized under air in 35−95% yield after only 15 min of controlled microwave irradiation.

  • 367.
    Wannberg, Johan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sabnis, Yogesh A.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Vrang, Lotta
    Samuelsson, Bertil
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    A New Structural Theme in C2-Symmetric HIV-1 Protease Inhibitors: ortho-Substituted P1/P1’ Side Chains2006Ingår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry, ISSN 0968-0896, E-ISSN 1464-3391, Vol. 14, nr 15, s. 5303-5315Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    In this report, the rapid syntheses of 24 novel C2-symmetric HIV-1 protease inhibitors are described. Two ortho-iodobenzyloxy containing C-terminal duplicated inhibitors served as starting materials for microwave-enhanced palladium(0)-catalyzed carbon-carbon bond forming reactions (Suzuki, Sonogashira, Heck, and Negishi). Highly potent inhibitors equipped with ortho-functionalized P1/P1' side chains as the structural theme were identified. Computational efforts were applied to study the binding mode of this class of inhibitors and to establish structure-activity relationships. The overall orientation of the inhibitors in the active site was reproduced by docking which suggested three possible conformations of the P1/P1' groups of which two seem more plausible.

  • 368.
    Wannberg, Johan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Wallinder, Charlotta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Unlusoy, Meltem
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sköld, Christian
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    One-Pot, Two-Step, Microwave-Assisted Palladium-Catalyzed Conversion of Aryl Alcohols to Aryl Fluorides via Aryl Nonaflates2013Ingår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, E-ISSN 1520-6904, Vol. 78, nr 8, s. 4184-4189Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    A convenient procedure for converting aryl alcohols to aryl fluorides via aryl nonafluorobutylsulfonates (ArONf) is presented. Moderate to good one-pot, two-step yields were achieved by this nonaflation and microwave-assisted, palladium-catalyzed fluorination sequence. The reductive elimination step was investigated by DFT calculations to compare fluorination with chlorination, proving a larger thermodynamic driving force for the aryl fluoride product. Finally, a key aryl fluoride intermediate for the synthesis of a potent HCV NS3 protease inhibitor was smoothly prepared with the novel protocol.

  • 369.
    Westman, Jacob
    et al.
    Personal Chemistry AB.
    Orrling, Kristina M
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Cascade synthesis with (triphenylphosphoranylidene)ethenone as a versatile reagent for fast synthesis of heterocycles and unsaturated amides under microwave dielectric heating2002Ingår i: Combinatorial chemistry & high throughput screening, ISSN 1386-2073, E-ISSN 1875-5402, Vol. 5, nr 7, s. 571-574Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    A general procedure for the synthesis of a large variety of compounds comprising an alpha, beta-unsaturated carbonyl functionality was developed. The use of one-pot cascade synthesis with (triphenylphosphoranylidene)ethenone as a versatile reagent for various formations including heterocycles of different ring sizes and unsaturated amides in combination with microwave dielectric heating is described. The method was used to synthesize a small library of unsaturated amides.

  • 370.
    Wetzel, Alexander
    et al.
    AstraZeneca, Dept Med Chem, Innovat Med & Early Dev Biotech Unit, Cardiovasc & Metab Dis, Pepparedsleden 1, SE-43183 Molndal, Sweden.
    Bergman, Joakim
    AstraZeneca, Dept Med Chem, Innovat Med & Early Dev Biotech Unit, Cardiovasc & Metab Dis, Pepparedsleden 1, SE-43183 Molndal, Sweden.
    Brandt, Peter
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Brånalt, Jonas
    AstraZeneca, Dept Med Chem, Innovat Med & Early Dev Biotech Unit, Cardiovasc & Metab Dis, Pepparedsleden 1, SE-43183 Molndal, Sweden.
    Regio- and Stereoselective Synthesis of Functionalized Cyclopentene Derivatives via Mizoroki-Heck Reactions.2017Ingår i: Organic Letters, ISSN 1523-7060, E-ISSN 1523-7052, Vol. 19, nr 7, s. 1602-1605Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Pd(0)-catalyzed Mizoroki-Heck alkenylations and arylations of protected aminocyclopentenes, prepared in a few steps from Vince lactam, afforded functionalized cyclopentenes in high yields and stereoselectivities. DFT calculations were performed to rationalize the high diastereoselectivities. Functionalized cyclopentene products were transformed into valuable chiral building blocks, such as cyclic γ-amino acids and carbocyclic nucleoside precursors.

  • 371.
    Wieckowska, Anna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Fransson, Rebecca
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Odell, Luke R.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Microwave-Assisted Synthesis of Weinreb and MAP Aryl Amides via Pd-Catalyzed Heck Aminocarbonylation Using Mo(CO)(6) or W(CO)(6)2011Ingår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, E-ISSN 1520-6904, Vol. 76, nr 3, s. 978-981Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    A simple and expedient process for the Heck aminocarbonylative synthesis of Weinreb and MAP amide acylating agents, from aryl halides, is reported. This methodology utilizes solid sources of CO making it readily accessible to chemists working in small-scale laboratory applications.

  • 372. Wu, Xiongyu
    et al.
    Ekegren, Jenny
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Microwave-Promoted Aminocarbonylation of Aryl Iodides, Aryl Bromides, and Aryl Chlorides in Water2006Ingår i: Organometallics, ISSN 0276-7333, Vol. 25, nr 6, s. 1434-1439Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 373.
    Wu, Xiongyu
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Ohrngren, Per
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Ekegren, Jenny K
    Unge, Johan
    Unge, Torsten
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Wallberg, Hans
    Samuelsson, Bertil
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Two-carbon-elongated HIV-1 protease inhibitors with a tertiary-alcohol-containing transition-state mimic2008Ingår i: Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0022-2623, E-ISSN 1520-4804, Vol. 51, nr 4, s. 1053-1057Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    A new generation of HIV-1 protease inhibitors encompassing a tertiary-alcohol-based transition-state mimic has been developed. By elongation of the core structure of recently reported inhibitors with two carbon atoms and by varying the P1' group of the compounds, efficient inhibitors were obtained with Ki down to 2.3 nM and EC50 down to 0.17 microM. Two inhibitor-enzyme X-ray structures are reported.

  • 374. Wu, Xiongyu
    et al.
    Rönn, Robert
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Gossas, Thomas
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Easy-to-Execute Carbonylations: Microwave Synthesis of Acyl Sulfonamides Using Mo(CO)6 as a Solid Carbon Monoxide Source2005Ingår i: The Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, Vol. 70, nr 8, s. 3094-3098Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 375.
    Wu, Xiongyu
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Öhrngren, Per
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Joshi, Advait A.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Trejos, Alejandro
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Persson, Magnus
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Struktur- och molekylärbiologi.
    Arvela, Riina K.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Wallberg, Hans
    Medivir AB.
    Vrang, Lotta
    Medivir AB.
    Rosenquist, Åsa
    Medivir.
    Samuelsson, Bertil
    Medivir AB.
    Unge, Johan
    Lund University, MAX IV-laboratory .
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Synthesis, X-ray Analysis, and Biological Evaluation of a New Class of Stereopure Lactam-Based HIV-1 Protease Inhibitors2012Ingår i: Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0022-2623, E-ISSN 1520-4804, Vol. 55, nr 6, s. 2724-2736Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    In an effort to identify a new class of druglike HIV-1 protease inhibitors, four different stereopure beta-hydroxy gamma-lactam-containing inhibitors have been synthesized, biologically evaluated, and cocrystallized. The impact of the tether length of the central spacer (two or three carbons) was also investigated. A compound with a shorter tether and (3R,4S) absolute configuration exhibited high activity with a K-i of 2.1 nM and an EC50 of 0.64 mu M. Further optimization by decoration of the P1' side chain furnished an even more potent HIV-1 protease inhibitor (K-i = 0.8 nM, EC50 = 0.04 mu M). According to X-ray analysis, the new class of inhibitors did not fully succeed in forming two symmetric hydrogen bonds to the catalytic aspartates. The crystal structures of the complexes further explain the difference in potency between the shorter inhibitors (two-carbon spacer) and the longer inhibitors (three-carbon spacer).

  • 376.
    Wångsell, Fredrik
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Nordeman, Patrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sävmarker, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Emanuelsson, Rikard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Jansson, Katarina
    Lindberg, Jimmy
    Rosenquist, Åsa
    Samuelsson, Bertil
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Investigation of alpha-phenylnorstatine and alpha-benzylnorstatine as transition state isostere motifs in the search for new BACE-1 inhibitors2011Ingår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry, ISSN 0968-0896, E-ISSN 1464-3391, Vol. 19, nr 1, s. 145-155Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Inhibition of the BACE-1 protease enzyme has over the recent decade developed into a promising drug strategy for Alzheimer therapy. In this report, more than 20 new BACE-1 protease inhibitors based on α-phenylnorstatine, α-benzylnorstatine, iso-serine, and β-alanine moieties have been prepared. The inhibitors were synthesized by applying Fmoc solid phase methodology and evaluated for their inhibitory properties. The most potent inhibitor, tert-alcohol containing (R)-12 (IC50 = 0.19 μM) was co-crystallized in the active site of the BACE-1 protease, furnishing a novel binding mode in which the N-terminal amine makes a hydrogen bond to one of the catalytic aspartic acids.

  • 377.
    Wångsell, Fredrik
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Russo, Francesco
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sävmarker, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Rosenqvist, Åsa
    Samuelsson, Bertil
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Design and synthesis of BACE-1 inhibitors utilizing a tertiary hydroxyl motif as the transition state mimic2009Ingår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, ISSN 0960-894X, E-ISSN 1090-2120, Vol. 19, nr 16, s. 4711-4714Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Two series of drug-like BACE-1 inhibitors with a shielded tertiary   hydroxyl as transition state isostere have been synthesized. The most   potent inhibitor exhibited a BACE-1 IC50 value of 0.23 mu M.

  • 378.
    Yahiaoui, Samir
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Fardost, Ashkan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Trejos, Alejandro
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Chelation-Mediated Palladium(II)-Catalyzed Domino Heck-Mizoroki/Suzuki-Miyaura Reactions Using Arylboronic Acids: Increasing Scope and Mechanistic Understanding2011Ingår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, E-ISSN 1520-6904, Vol. 76, nr 8, s. 2433-2438Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    A palladium(II)-catalyzed Heck-Mizoroki/Suzuki-Miyaura domino reaction involving metal coordinating dimethylaminoethyl vinyl ethers and a number of electron-rich and electron-deficient arylboronic acids has been developed. Through variation of the temperature and the concentration of the p-benzoquinone (p-Bq) ligand/reoxidant, conditions for the robust and convenient one-pot generation of diarylated-saturated ethers were identified. With the aid of coordination of the dimethylamino group to the arylpalladium intermediate, the otherwise predominant formation of the beta-arylated olefin could be reversed. A reaction route involving a chelation-controlled carbopalladation, providing a p-Bq stabilized six-membered palladacycle, followed by transmetalation and reductive elimination is suggested to explain the selective formation of saturated diarylated ether products.

  • 379.
    Yngve, Ulrika
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Nordeman, Patrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Estrada, Sergio
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Marklund, Niklas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för neurovetenskap, Neurokirurgi.
    Auberson, Yves
    Novartis Inst BioMed Res, Basel, Switzerland..
    Machauer, Rainer
    Novartis Inst BioMed Res, Basel, Switzerland..
    Briard, Emmanuelle
    Novartis Inst BioMed Res, Basel, Switzerland..
    Antoni, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för Molekylär Avbildning.
    Tracing BACE: Synthesis and evaluation of beta-secretase inhibitors as ligands for PET imaging2015Ingår i: Journal of labelled compounds & radiopharmaceuticals, ISSN 0362-4803, E-ISSN 1099-1344, Vol. 58, s. S51-S51Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 380. Yngve, Ulrika
    et al.
    Paulsen, Kim
    Macsari, Istvan
    Sundstrom, Marie
    Santangelo, Ellen
    Linde, Christian
    Bogar, Krisztian
    Lake, Fredrik
    Besidski, Yevgeni
    Malmborg, Jonas
    Stromberg, Kia
    Appelkvist, Paulina
    Radesater, Ann-Cathrine
    Olsson, Fredrik
    Bergstrom, Daniel
    Klintenberg, Rebecka
    Arvidsson, Per I.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Triazolopyrimidinones as gamma-secretase modulators: structure-activity relationship, modulator profile, and in vivo profiling2013Ingår i: MedChemComm, ISSN 2040-2503, E-ISSN 2040-2511, Vol. 4, nr 2, s. 422-431Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The structure-activity relationship for a series of potent g-secretase modulators based on the 6,7-dihydro4H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-one scaffold is described. Furthermore, we report details regarding the modulator profile on A beta processing, as well as in vivo efficacy, for the optimized compounds.

  • 381. Yngve, Ulrika
    et al.
    Söderman, Peter
    Svensson, Mats
    Rosqvist, Susanne
    Arvidsson, Per I
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Imidazopyridine-based inhibitors of glycogen synthase kinase 3: synthesis and evaluation of amide isostere replacements of the carboxamide scaffold2012Ingår i: Chemistry and Biodiversity, ISSN 1612-1872, E-ISSN 1612-1880, Vol. 9, nr 11, s. 2442-2452Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    In this study, we explored the effect of bioisostere replacement in a series of glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitors based on the imidazopyridine core. The synthesis and biological evaluation of a number of novel sulfonamide, 1,2,4-oxadiazole, and thiazole derivates as amide bioisosteres, as well as a computational rationalization of the obtained results are reported.

  • 382. Zamora, Ismael
    et al.
    Afzelius, Lovisa
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Cruciani, Gabriele
    Predicting Drug Metabolism: A Site of Metabolism Tool Applied to the Cytochrome P450 CYP2C9.2003Ingår i: Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0022-2623, Vol. 46, nr 12, s. 2313-2324Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 383. Zuccarello, Guido
    et al.
    Bouzide, Abderrahim
    Kvarnstrom, Ingemar
    Niklasson, Gunilla
    Svensson, Stefan C. T.
    Brisander, Magnus
    Danielson, Helena
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi.
    Nillroth, Ulrika
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi.
    Karlen, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Classon, Björn
    Samuelsson, Bertil
    HIV-1 protease inhibitors based on acyclic carbohydrates1998Ingår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, E-ISSN 1520-6904, Vol. 63, nr 15, s. 4898-4906Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    A series of acyclic C2-symmetric HIV protease inhibitors readily accessible from D-mannitol have been developed. Several of the compounds synthesized showed significant in vitro activity against HIV-1 protease.

  • 384.
    Åberg, Ola
    et al.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi.
    Stevens, Marc
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Lindh, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. ORGFARM.
    Wallinder, Charlotta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hall, Håkan
    Monazzam, Azita
    Uppsala Imanet, GE Healthcare.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Långström, Bengt
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi.
    Synthesis and evaluation of a 11C-labelled angiotensin II AT2 receptor ligand2010Ingår i: Journal of labelled compounds & radiopharmaceuticals, ISSN 0362-4803, E-ISSN 1099-1344, Vol. 53, nr 10, s. 616-624Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Three C-11-radiolabelled high-affinity nonpeptide AT(2) receptor-selective ligands were synthesized and one of these was evaluated as positron emission tomography (PET) tracer. The labelling reaction was performed via palladium(0)-mediated aminocarbonylation of the aryl iodide substrate using [C-11] carbon monoxide as the labelled precursor. As an example, starting with 10.0 GBq [C-11] carbon monoxide, 1.10 GBq of the product N-butoxycarbonyl-3-[4-(N-benzyl-[C-11] carbamoyl)phenyl]-5-isobutylthiophene-2-sulphonamide [C-11]4d was obtained in 36% decay-corrected radiochemical yield (from [C-11] carbon monoxide), 42 min from end of bombardment with a specific activity of 110 GBq.mu mol(-1). The N-isopropyl-[C-11] carbamoyl-analogue [C-11]4c (radiochemical purity >95%) was studied employing autoradiography, organ distribution, and small animal PET. In vitro autoradiography showed specific binding in the pancreas and kidney. Organ distribution in six rats revealed a high uptake in the liver, intestine, kidney, and adrenals. Small animal PET showed rapid and reversible uptake in the kidneys followed by accumulation in the urinary bladder suggesting fast renal excretion of the tracer. In addition, high accumulation was also seen in the liver. For future studies, more metabolically stable tracers will need to be developed. To the best of our knowledge, this is the first attempt of the use of PET imaging for the detection of expressed, fully functional AT(2) receptors in living subjects.

  • 385.
    Åberg, Ola
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Varasteh, Zohreh
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Lindeberg, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Tolmachev, Vladimir
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap.
    Orlova, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    (AlF)-F-18-labelling of NOTA-P2-RM26 and its evaluation as a PET ligand for GRPR/BB22013Ingår i: Journal of labelled compounds & radiopharmaceuticals, ISSN 0362-4803, E-ISSN 1099-1344, Vol. 56, nr S1, s. S404-S404Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 386.
    Åkerbladh, Linda
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Palladium(0)-Catalysed Carbonylative Multicomponent Reactions: Synthesis of Heterocycles and the Application of Quinolinyl Pyrimidines as Enzyme Inhibitors2017Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
    Abstract [en]

    Palladium-catalysed carbonylative multicomponent reactions have proven useful for the synthesis of structurally diverse compounds. Carbon monoxide serves as an atom-efficient, one-carbon building block, which allows for further structural elaboration of the carbonyl compound. By varying the components of the carbonylative multicomponent reaction, considerable product diversity can readily be attained. However, due to the reluctance to use toxic CO gas, considerable efforts have been directed at exploring non-gaseous approaches. The work described in this thesis has mainly focused on the development of palladium(0)-catalysed, carbonylative multicomponent synthetic methodology, using the non-gaseous CO source molybdenum hexacarbonyl, in the synthesis of heterocycles and other biologically relevant functional groups.

    The first part of this work describes the development of a non-gaseous carbonylative Sonogashira cross-coupling of bifunctional ortho-iodoanilines and terminal alkynes. Where 4-quinolones were synthesised via a carbonylation/cyclisation sequence. Using a similar synthetic strategy, three different N-cyanobenzamide intermediates were prepared by palladium-catalysed carbonylative couplings of various aryl halides and bromides and cyanamide. The formed intermediates provided a basis for further chemical transformations. First, ortho-iodoanilines were carbonylatively coupled with cyanamide and subsequently cyclised to yield heterocyclic 2-aminoquinazolinones. Next, building on those findings, the same synthetic strategy was applied to ortho-halophenols to provide a highly convenient domino carbonylation/cyclisation method for the preparation of benzoxazinones. The developed method was used to evaluate the efficiency of various non-gaseous CO sources. Third, the palladium-catalysed carbonylative synthesis of N-cyanobenzamides, was used to produce biologically relevant N-acylguanidines with considerable product diversity. Finally, one of the developed carbonylative methodologies was used in the preparation of potential NDH-2 inhibitors based on a quinolinyl pyrimidine scaffold. The prepared compounds were biologically evaluated in terms of inhibition of oxidoreductase NDH-2 and antibacterial activity on Gram-negative bacteria, S. aureus and Mtb. The biological evaluation revealed that some of the quinolinyl pyrimidines exerted inhibitory activity on the NDH-2 enzyme and possessed antibacterial properties.

    The work described in this thesis has been devoted to the development of non-gaseous one-pot, multicomponent carbonylation/cyclisation and carbonylation/amination reactions. The described methods offer highly attractive synthetic strategies that can be of great value to synthetic and medicinal chemists.

    Delarbeten
    1. Synthesis of 4-Quinolones via a Carbonylative Sonogashira Cross-Coupling Using Molybdenum Hexacarbonyl as a CO Source
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Synthesis of 4-Quinolones via a Carbonylative Sonogashira Cross-Coupling Using Molybdenum Hexacarbonyl as a CO Source
    Visa övriga...
    2015 (Engelska)Ingår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, E-ISSN 1520-6904, Vol. 80, nr 3, s. 1464-1471Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    A palladium-catalyzed CO gas-free carbonylative Sonogashira/cyclization sequence for the preparation of functionalized 4-quinolones from 2-iodoanilines and alkynes via two different protocols is described. The first method (A) yields the cyclized products after only 20 min of microwave (MW) heating at 120 degrees C. The second method (B) is a gas-free one-pot two-step sequence which runs at room temperature, allowing the use of sensitive substituents (e.g., nitro and bromide groups). For both protocols, molybdenum hexacarbonyl was used as a solid source of CO.

    Nationell ämneskategori
    Kemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-249019 (URN)10.1021/jo502400h (DOI)000349934600019 ()25575042 (PubMedID)
    Tillgänglig från: 2015-04-24 Skapad: 2015-04-10 Senast uppdaterad: 2017-12-04Bibliografiskt granskad
    2. Synthesis of 2-Aminoquinazolinones via Carbonylative Coupling of ortho-lodoanilines and Cyanamide
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Synthesis of 2-Aminoquinazolinones via Carbonylative Coupling of ortho-lodoanilines and Cyanamide
    2016 (Engelska)Ingår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, E-ISSN 1520-6904, Vol. 81, nr 7, s. 2966-2973Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    Herein, we describe a convenient and efficient synthesis of 2-aminoquinazolin-4(3H)-ones and N1-substituted 2-aminoquinazolin-4(1H)-ones by a domino carbonylation/cyclization process. The reaction proceeds via carbonylative coupling of readily available ortho-iodoanilines with cyanamide followed by in situ ring closure of an N-cyanobenzamide intermediate. The products were easily isolated by precipitation in moderate to excellent yields for a wide range of substrates, making this a highly attractive method for the synthesis of 2-aminoquinazolinones.

    Nationell ämneskategori
    Organisk kemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-295556 (URN)10.1021/acs.joc.6b00249 (DOI)000373520200028 ()26967689 (PubMedID)
    Tillgänglig från: 2016-06-22 Skapad: 2016-06-08 Senast uppdaterad: 2017-11-28Bibliografiskt granskad
    3. Synthesis of 4H-Benzo[e][1,3]oxazin-4-ones by a Carbonylation-Cyclization Domino Reaction of ortho-Halophenols and Cyanamide
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Synthesis of 4H-Benzo[e][1,3]oxazin-4-ones by a Carbonylation-Cyclization Domino Reaction of ortho-Halophenols and Cyanamide
    2017 (Engelska)Ingår i: ChemistryOpen, ISSN 2191-1363, Vol. 6, nr 5, s. 620-628Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    A mild and convenient one-step preparation of 4H-1,3-benzoxazin-4-ones by a domino carbonylation-cyclization process is developed. Readily available ortho-iodophenols are subjected to palladium-catalyzed carbonylative coupling with Mo(CO)(6) and cyanamide, followed by a spontaneous, intramolecular cyclization to afford 4H-1,3-benzaxazin-4-ones in moderate to excellent yields. Furthermore, the scope of the reaction is ex tended to include challenging orthobromophenols. Finally, to highlight the versatility of the developed method, Mo(CO), is successfully replaced with a wide array of CO-releasing reagents, such as oxalyl chloride, phenyl formate, 9-methylfluorene-9-carbonyl chloride, and formic acid, making this an appealing strategy for the synthesis of 4H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ones.

    Nationell ämneskategori
    Organisk kemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-329967 (URN)10.1002/open.201700130 (DOI)000413038400003 ()29046856 (PubMedID)
    Tillgänglig från: 2017-09-24 Skapad: 2017-09-24 Senast uppdaterad: 2018-02-05Bibliografiskt granskad
    4. Palladium(0)-Catalyzed Carbonylative Synthesis of N-Acylguanidines
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Palladium(0)-Catalyzed Carbonylative Synthesis of N-Acylguanidines
    (Engelska)Ingår i: Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt) Submitted
    Nationell ämneskategori
    Organisk kemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-329968 (URN)
    Tillgänglig från: 2017-09-24 Skapad: 2017-09-24 Senast uppdaterad: 2017-09-24
    5. Synthesis and in vitro biological evaluation of quinolinyl pyrimidines targeting type II NADH-dehydrogenase (NDH-2)
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Synthesis and in vitro biological evaluation of quinolinyl pyrimidines targeting type II NADH-dehydrogenase (NDH-2)
    Visa övriga...
    (Engelska)Ingår i: Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt) Submitted
    Nationell ämneskategori
    Läkemedelskemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-329969 (URN)
    Tillgänglig från: 2017-09-24 Skapad: 2017-09-24 Senast uppdaterad: 2018-01-13
  • 387.
    Åkerbladh, Linda
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Chow, Shiao Y.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Odell, Luke R.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Synthesis of 4H-Benzo[e][1,3]oxazin-4-ones by a Carbonylation-Cyclization Domino Reaction of ortho-Halophenols and Cyanamide2017Ingår i: ChemistryOpen, ISSN 2191-1363, Vol. 6, nr 5, s. 620-628Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    A mild and convenient one-step preparation of 4H-1,3-benzoxazin-4-ones by a domino carbonylation-cyclization process is developed. Readily available ortho-iodophenols are subjected to palladium-catalyzed carbonylative coupling with Mo(CO)(6) and cyanamide, followed by a spontaneous, intramolecular cyclization to afford 4H-1,3-benzaxazin-4-ones in moderate to excellent yields. Furthermore, the scope of the reaction is ex tended to include challenging orthobromophenols. Finally, to highlight the versatility of the developed method, Mo(CO), is successfully replaced with a wide array of CO-releasing reagents, such as oxalyl chloride, phenyl formate, 9-methylfluorene-9-carbonyl chloride, and formic acid, making this an appealing strategy for the synthesis of 4H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ones.

  • 388.
    Åkerbladh, Linda
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Lu, Lu
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Konda, Konda
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Cao, Sha
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Vocat, Anthony
    Maes, Louis
    Cole, Stewart T.
    Hughes, Diarmaid
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Brandt, Peter
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Mowbray, Sherry
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Synthesis and in vitro biological evaluation of quinolinyl pyrimidines targeting type II NADH-dehydrogenase (NDH-2)Ingår i: Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 389.
    Åkerbladh, Linda
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Nordeman, Patrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Wejdemar, Matyas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Odell, Luke R.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Synthesis of 4-Quinolones via a Carbonylative Sonogashira Cross-Coupling Using Molybdenum Hexacarbonyl as a CO Source2015Ingår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, E-ISSN 1520-6904, Vol. 80, nr 3, s. 1464-1471Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    A palladium-catalyzed CO gas-free carbonylative Sonogashira/cyclization sequence for the preparation of functionalized 4-quinolones from 2-iodoanilines and alkynes via two different protocols is described. The first method (A) yields the cyclized products after only 20 min of microwave (MW) heating at 120 degrees C. The second method (B) is a gas-free one-pot two-step sequence which runs at room temperature, allowing the use of sensitive substituents (e.g., nitro and bromide groups). For both protocols, molybdenum hexacarbonyl was used as a solid source of CO.

  • 390.
    Åkerbladh, Linda
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Odell, Luke R.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Synthesis of 2-Aminoquinazolinones via Carbonylative Coupling of ortho-lodoanilines and Cyanamide2016Ingår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, E-ISSN 1520-6904, Vol. 81, nr 7, s. 2966-2973Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Herein, we describe a convenient and efficient synthesis of 2-aminoquinazolin-4(3H)-ones and N1-substituted 2-aminoquinazolin-4(1H)-ones by a domino carbonylation/cyclization process. The reaction proceeds via carbonylative coupling of readily available ortho-iodoanilines with cyanamide followed by in situ ring closure of an N-cyanobenzamide intermediate. The products were easily isolated by precipitation in moderate to excellent yields for a wide range of substrates, making this a highly attractive method for the synthesis of 2-aminoquinazolinones.

  • 391.
    Åkerbladh, Linda
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Schembri, Luke S
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Odell, Luke R
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Palladium(0)-Catalyzed Carbonylative Synthesis of N-AcylguanidinesIngår i: Artikel i tidskrift (Övrigt vetenskapligt)
  • 392.
    Öhrngren, Per
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Tertiary Alcohol- or β-Hydroxy γ-Lactam-Based HIV-1 Protease Inhibitors: Microwave Applications in Batch and Continuous Flow Organic Synthesis2011Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
    Abstract [en]

    Since the outbreak of the HIV/AIDS pandemic in the 1980s, the disease has cost the lives of over 30 million people, and a further 33 million are currently living with the HIV infection. With the appropriate treatment, HIV/AIDS can today be regarded as a chronic but manageable disease. However, treatment is not available globally and UNAIDS still estimates that there are currently 5000 AIDS-related deaths worldwide per day.

    HIV protease inhibitors (PIs) constitute one of the fundaments of HIV treatment, and are commonly used in so-called highly active antiretroviral therapy (HAART), together with reverse transcriptase inhibitors. Although there are ten PIs on the market, there is still a need for novel structures. The rapid development of resistant strains, due to the high frequency of mutations, together with the commonly observed adverse effects of the drugs available, illustrate the need to develop new potent structures.

    Two novel scaffolds were investigated in this work. A tertiary alcohol-containing scaffold comprising a three-carbon tether, and a β-hydroxy γ-lactam-based scaffold were designed, synthesized and evaluated using enzyme- and cell-based assays. X-ray analyses of inhibitors from each class provided information on inhibitor–protease interactions. The inhibitors containing the tertiary alcohol provided at best an enzymatic inhibition (Ki) of 2.3 nM, and an inhibition in the cell-based assay (EC50) of 0.17 µM. The γ-lactam-based inhibitors exhibited better inhibition than the first series; the best values being Ki = 0.7 nM and EC50 = 0.04 µM.

    The second part of these studies involved the evaluation of a novel non-resonance continuous-flow microwave instrument. The instrument was validated regarding heating capacity, temperature stability and temperature homogeneity. A number of model reactions were performed with low- and high-microwave-absorbing solvents. It was found that the microwave heating source allowed rapid temperature adjustment, together with easily regulated, flow-dependent reaction times, providing an efficient tool for reaction optimisation.

    Delarbeten
    1. Two-carbon-elongated HIV-1 protease inhibitors with a tertiary-alcohol-containing transition-state mimic
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Two-carbon-elongated HIV-1 protease inhibitors with a tertiary-alcohol-containing transition-state mimic
    Visa övriga...
    2008 (Engelska)Ingår i: Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0022-2623, E-ISSN 1520-4804, Vol. 51, nr 4, s. 1053-1057Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    A new generation of HIV-1 protease inhibitors encompassing a tertiary-alcohol-based transition-state mimic has been developed. By elongation of the core structure of recently reported inhibitors with two carbon atoms and by varying the P1' group of the compounds, efficient inhibitors were obtained with Ki down to 2.3 nM and EC50 down to 0.17 microM. Two inhibitor-enzyme X-ray structures are reported.

    Nationell ämneskategori
    Medicin och hälsovetenskap
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-102908 (URN)10.1021/jm070680h (DOI)000253353800037 ()18215014 (PubMedID)
    Tillgänglig från: 2009-05-12 Skapad: 2009-05-12 Senast uppdaterad: 2017-12-13Bibliografiskt granskad
    2. Hiv-1 Protease Inhibitors with a Tertiary Alcohol Containing a Transition-State Mimic and Various P2/P1´ Substituents
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Hiv-1 Protease Inhibitors with a Tertiary Alcohol Containing a Transition-State Mimic and Various P2/P1´ Substituents
    Visa övriga...
    2011 (Engelska)Ingår i: MedChemComm, ISSN 2040-2503, E-ISSN 2040-2511, Vol. 2, nr 8, s. 701-709Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    Two series, including in total 18 novel HIV-1 protease inhibitors, comprising a tertiary alcohol as thetransition-state mimic have been synthesised and evaluated. Replacement of the previously used, butmetabolically unstable, indanol amide group with amino acid derived aliphatic P2–P3 moietiesprovided potent inhibitors with low Ki- and EC50-values (2.7 nM and 2.0 mM, respectively). The P10subunit was varied using 10 different aromatic and heteroaromatic substituents furnishing thecorresponding inhibitors with retained activity. Permeability and stability studies showed examples inthe same range as Atazanavir. X-Ray crystallographic analysis of two selected inhibitor enzyme cocomplexes(9a and 9d) supplied detailed structural information. The binding modes were compared tothose of Atazanavir and a previously reported indanol amide containing inhibitor (14). The novelinhibitors with an elongated P1' side chain enabled a previously unexploited edge-on interaction withPhe53/153. Exchange of the previously used indanol amide P2 moiety, with a tert-leucine derived P2–P3side chain, furnished small main chain displacements in the S2–S3 pocket. The methyl amide in the P3 position caused a 2 Å shift of the Arg8/108 in comparison to 14, indicating the flexibility of the proteaseactive site.

    Nyckelord
    HIV, protease, inhibitor
    Nationell ämneskategori
    Läkemedelskemi
    Forskningsämne
    Läkemedelskemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-135157 (URN)10.1039/c1md00077b (DOI)000295068100003 ()
    Tillgänglig från: 2010-12-06 Skapad: 2010-12-06 Senast uppdaterad: 2018-01-12Bibliografiskt granskad
    3. Synthesis, X-ray Analysis, and Biological Evaluation of a New Class of Stereopure Lactam-Based HIV-1 Protease Inhibitors
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Synthesis, X-ray Analysis, and Biological Evaluation of a New Class of Stereopure Lactam-Based HIV-1 Protease Inhibitors
    Visa övriga...
    2012 (Engelska)Ingår i: Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0022-2623, E-ISSN 1520-4804, Vol. 55, nr 6, s. 2724-2736Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    In an effort to identify a new class of druglike HIV-1 protease inhibitors, four different stereopure beta-hydroxy gamma-lactam-containing inhibitors have been synthesized, biologically evaluated, and cocrystallized. The impact of the tether length of the central spacer (two or three carbons) was also investigated. A compound with a shorter tether and (3R,4S) absolute configuration exhibited high activity with a K-i of 2.1 nM and an EC50 of 0.64 mu M. Further optimization by decoration of the P1' side chain furnished an even more potent HIV-1 protease inhibitor (K-i = 0.8 nM, EC50 = 0.04 mu M). According to X-ray analysis, the new class of inhibitors did not fully succeed in forming two symmetric hydrogen bonds to the catalytic aspartates. The crystal structures of the complexes further explain the difference in potency between the shorter inhibitors (two-carbon spacer) and the longer inhibitors (three-carbon spacer).

    Nyckelord
    HIV, AIDS, protease inhibitor, aspartic protease, lactam, tertiary alcohol, X-ray
    Nationell ämneskategori
    Läkemedelskemi
    Forskningsämne
    Läkemedelskemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-160186 (URN)10.1021/jm201620t (DOI)000301767000017 ()
    Tillgänglig från: 2011-10-17 Skapad: 2011-10-17 Senast uppdaterad: 2018-01-12Bibliografiskt granskad
    4. Evaluation of a Nonresonant Microwave Applicator for Continuous-Flow Chemistry Applications
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Evaluation of a Nonresonant Microwave Applicator for Continuous-Flow Chemistry Applications
    Visa övriga...
    2012 (Engelska)Ingår i: Organic Process Research & Development, ISSN 1083-6160, E-ISSN 1520-586X, Vol. 16, nr 5, s. 1053-1063Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    The concept of a nonresonant microwave applicator for continuous-flow organic chemistry is introduced and evaluated. The frequency of the incident microwave radiation can be adjusted between 2.4 and 2.5 GHz to optimize the energy absorbance. The temperature of the reaction is monitored by five IR sensors, and their signals can be used to automatically adjust the power output from the microwave generator. The heating of several different solvents up to 20 degrees C above the standard boiling point has been explored. Several different organic reactions have been successfully carried out using a 200 mm X (sic) 3 mm tubular borosilicate reactor and a flow between 47 and 2120 mu L/min. The microwave heating pattern was visualized with an IR camera. The transformations include palladium-catalyzed coupling reactions (oxidative Heck and Suzuki reactions), heterocyclic chemistry (oxathiazolone and Fischer indole synthesis), rearrangement (Claisen), and a Diels-Alder cycloaddition reaction. A scale-out to 57 mmol/h was performed with the Fischer indole reaction.

    Nyckelord
    non-resonant, microwave, Continuous-Flow, MAOS, CF-MAOS
    Nationell ämneskategori
    Läkemedelskemi Organisk kemi
    Forskningsämne
    Läkemedelskemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-160187 (URN)10.1021/op300003b (DOI)000304129100036 ()
    Tillgänglig från: 2011-10-17 Skapad: 2011-10-17 Senast uppdaterad: 2018-01-12Bibliografiskt granskad
  • 393.
    Öhrngren, Per
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Fardost, Ashkan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Russo, Francesco
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Fagrell, Magnus
    WaveCraft AB.
    Schanche, Jon-Sverre
    WaveCraft AB.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Evaluation of a Nonresonant Microwave Applicator for Continuous-Flow Chemistry Applications2012Ingår i: Organic Process Research & Development, ISSN 1083-6160, E-ISSN 1520-586X, Vol. 16, nr 5, s. 1053-1063Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The concept of a nonresonant microwave applicator for continuous-flow organic chemistry is introduced and evaluated. The frequency of the incident microwave radiation can be adjusted between 2.4 and 2.5 GHz to optimize the energy absorbance. The temperature of the reaction is monitored by five IR sensors, and their signals can be used to automatically adjust the power output from the microwave generator. The heating of several different solvents up to 20 degrees C above the standard boiling point has been explored. Several different organic reactions have been successfully carried out using a 200 mm X (sic) 3 mm tubular borosilicate reactor and a flow between 47 and 2120 mu L/min. The microwave heating pattern was visualized with an IR camera. The transformations include palladium-catalyzed coupling reactions (oxidative Heck and Suzuki reactions), heterocyclic chemistry (oxathiazolone and Fischer indole synthesis), rearrangement (Claisen), and a Diels-Alder cycloaddition reaction. A scale-out to 57 mmol/h was performed with the Fischer indole reaction.

  • 394.
    Öhrngren, Per
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Wu, Xiongyu
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Persson, Magnus
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Struktur- och molekylärbiologi.
    Ekegren, Jenny
    Wallberg, Hans
    Vrang, Lotta
    Rosenquist, Åsa
    Samuelsson, Bertil
    Unge, Torsten
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Struktur- och molekylärbiologi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hiv-1 Protease Inhibitors with a Tertiary Alcohol Containing a Transition-State Mimic and Various P2/P1´ Substituents2011Ingår i: MedChemComm, ISSN 2040-2503, E-ISSN 2040-2511, Vol. 2, nr 8, s. 701-709Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Two series, including in total 18 novel HIV-1 protease inhibitors, comprising a tertiary alcohol as thetransition-state mimic have been synthesised and evaluated. Replacement of the previously used, butmetabolically unstable, indanol amide group with amino acid derived aliphatic P2–P3 moietiesprovided potent inhibitors with low Ki- and EC50-values (2.7 nM and 2.0 mM, respectively). The P10subunit was varied using 10 different aromatic and heteroaromatic substituents furnishing thecorresponding inhibitors with retained activity. Permeability and stability studies showed examples inthe same range as Atazanavir. X-Ray crystallographic analysis of two selected inhibitor enzyme cocomplexes(9a and 9d) supplied detailed structural information. The binding modes were compared tothose of Atazanavir and a previously reported indanol amide containing inhibitor (14). The novelinhibitors with an elongated P1' side chain enabled a previously unexploited edge-on interaction withPhe53/153. Exchange of the previously used indanol amide P2 moiety, with a tert-leucine derived P2–P3side chain, furnished small main chain displacements in the S2–S3 pocket. The methyl amide in the P3 position caused a 2 Å shift of the Arg8/108 in comparison to 14, indicating the flexibility of the proteaseactive site.

  • 395.
    Örtqvist, Pernilla
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    On the Design and Synthesis of Hepatitis C Virus NS3 Protease Inhibitors: From Tripeptides to Achiral Compounds2010Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
    Abstract [en]

    Infection by the hepatitis C virus (HCV) leads to inflammation of the liver, i.e. hepatitis. The acute infection often progresses to a chronic phase during which the liver function is gradually impaired. Approximately 20% of these chronic cases develop liver cirrhosis, with an ensuing increased risk of liver cancer. Global estimates of the total number of chronic cases range from 123–170 million. Yet, neither specific anti-HCV drugs nor vaccines are available. When drugs become available for daily clinical use, rapid development of drug-resistant strains is expected, making resistance an important issue.

    One of the most studied targets for specific anti-HCV drugs is the NS3 protease. The main objectives of the work presented in this thesis were to design and synthesise peptidomimetic inhibitors of this enzyme, and to establish the structure–activity relationships (SARs) regarding the inhibition of the wild type as well as of the known resistant variants A156T and D168V.

    Substituted prolines are common P2 residues in HCV NS3 protease inhibitors. To decrease the peptide character of the inhibitors, the non-coded phenylglycine was evaluated as a proline replacement in combination with known and novel P3 and P1 residues and P2 substituents. The results confirmed that phenylglycine is a promising P2 scaffold, with a possible π-stacking interaction with histidine 57 of the active site. However, to benefit from its full potential, additional optimisation is required.

    A 2(1H)-pyrazinone-based scaffold was introduced as P3 residue. Utilising the scope of the method developed for the pyrazinone scaffold synthesis, the phenylglycine side-chain was transferred to the scaffold. In combination with an aromatic P1 building-block, this design yielded achiral, peptidomimetic inhibitors, three times more potent than the tripeptide lead.

    The SARs for the inhibition of the resistant variants A156T and D168V were investigated for compounds based on either P2 proline or phenyl­glycine. It was concluded that the vulnerability of the inhibitors to alterations in the enzyme depends on the P2 and the P1 residue, not only on the P2 as previously suggested.

    These results provide important information for the design of a new generation of inhibitors with improved properties.

    Delarbeten
    1.
    Posten kunde inte hittas. Det kan bero på att posten inte längre är tillgänglig eller att du har råkat ange ett felaktigt id i adressfältet.
    2. Structure-Activity Relationships of HCV NS3 Protease Inhibitors Evaluated on the Drug-Resistant Variants A156T and D168V
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Structure-Activity Relationships of HCV NS3 Protease Inhibitors Evaluated on the Drug-Resistant Variants A156T and D168V
    Visa övriga...
    (Engelska)Manuskript (preprint) (Övrigt vetenskapligt)
    Nationell ämneskategori
    Läkemedelskemi
    Forskningsämne
    läkemedelskemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-111363 (URN)
    Tillgänglig från: 2009-12-16 Skapad: 2009-12-11 Senast uppdaterad: 2018-01-12
    3. A straightforward microwave method for rapid synthesis of N-1, C-6 functionalized 3,5-dichloro-2(1H)-pyrazinones
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>A straightforward microwave method for rapid synthesis of N-1, C-6 functionalized 3,5-dichloro-2(1H)-pyrazinones
    2009 (Engelska)Ingår i: Organic and biomolecular chemistry, ISSN 1477-0520, E-ISSN 1477-0539, Vol. 7, nr 13, s. 2809-2815Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    A rapid and versatile one-pot, 2 * 10 min microwave protocol for the prepn. of N-1 and C-6 decorated 3,5-dichloro-2(1H)-pyrazinones, e.g., I, from the corresponding primary amines and aldehyde was developed. Comparable reaction sequences using classical conditions require about 1-2 days of heating. The alpha -aminonitrile was first generated in a Strecker reaction and thereafter cyclized under microwave heating. The microwave approach developed offers the possibility of efficiently generating and utilizing functionalized 3-amino-5-chloro-2(1H)-pyrazinone-N-1-carboxylic acids as beta -strand inducing core structures in a medicinal chem. context. To illustrate the usefulness of the method, the synthesis of two novel 2(1H)-pyrazinone-contg. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors, e.g., II, is reported.

    Nationell ämneskategori
    Farmaceutiska vetenskaper
    Forskningsämne
    Läkemedelskemi; Organisk kemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-110737 (URN)10.1039/b90550lk (DOI)000267124300020 ()
    Anmärkning

    CAN 151:245625 28-17 Heterocyclic Compounds (More Than One Hetero Atom) Journal 1477-0520 written in English. 1178896-10-0P; 1178896-11-1P Role: PAC (Pharmacological activity), SPN (Synthetic preparation), BIOL (Biological study), PREP (Preparation) (prepn. and hepatitis C virus NS3 protease inhibitory activity of (pyrazinylacetamido)cyclopropanoic acid derivs. via coupling reaction, hydrolysis, and peptide coupling of pyrazinylacetate deriv.); 4248-19-5 (tert-Butyl carbamate); 259214-56-7 Role: RCT (Reactant), RACT (Reactant or reagent) (prepn. and hepatitis C virus NS3 protease inhibitory activity of (pyrazinylacetamido)cyclopropanoic acid derivs. via coupling reaction, hydrolysis, and peptide coupling of pyrazinylacetate deriv.); 1178896-08-6P; 1178896-09-7P Role: RCT (Reactant), SPN (Synthetic preparation), PREP (Preparation), RACT (Reactant or reagent) (prepn. and hepatitis C virus NS3 protease inhibitory activity of (pyrazinylacetamido)cyclopropanoic acid derivs. via coupling reaction, hydrolysis, and peptide coupling of pyrazinylacetate deriv.); 62-53-3 (Aniline); 100-46-9 (Benzylamine); 100-52-7 (Benzaldehyde); 108-91-8 (Cyclohexylamine); 109-73-9 (1-Butanamine); 122-78-1 (Benzeneacetaldehyde); 1122-91-4 (4-Bromobenzaldehyde); 2393-23-9 (4-Methoxybenzylamine); 2462-31-9; 3009-97-0; 3010-04-6; 3081-24-1; 3132-99-8 (3-Bromobenzaldehyde); 3182-93-2; 21760-98-5; 37760-98-8 Role: RCT (Reactant), RACT (Reactant or reagent) (prepn. of dichloropyrazinones via Strecker reaction of primary amines, aldehydes, and trimethylsilyl cyanide, followed by cyclocondensation with oxalyl chloride under microwave irradn.); 2182-39-0P; 252271-82-2P; 308845-80-9P; 1178896-02-0P; 1178896-07-5P Role: RCT (Reactant), SPN (Synthetic preparation), PREP (Preparation), RACT (Reactant or reagent) (prepn. of dichloropyrazinones via Strecker reaction of primary amines, aldehydes, and trimethylsilyl cyanide, followed by cyclocondensation with oxalyl chloride under microwave irradn.); 87486-37-1P; 173200-35-6P; 173200-36-7P; 199296-26-9P; 308845-81-0P; 595581-85-4P; 602280-43-3P; 1178895-95-8P; 1178895-96-9P; 1178895-97-0P; 1178895-98-1P; 1178895-99-2P; 1178896-00-8P; 1178896-01-9P; 1178896-03-1P; 1178896-04-2P; 1178896-05-3P; 1178896-06-4P Role: SPN (Synthetic preparation), PREP (Preparation) (prepn. of dichloropyrazinones via Strecker reaction of primary amines, aldehydes, and trimethylsilyl cyanide, followed by cyclocondensation with oxalyl chloride under microwave irradn.)

    Tillgänglig från: 2009-11-24 Skapad: 2009-11-24 Senast uppdaterad: 2018-01-12Bibliografiskt granskad
    4. Discovery of Achiral Inhibitors of the Hepatitis C Virus NS3 Protease based on 2(1H)-pyrazinones
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Discovery of Achiral Inhibitors of the Hepatitis C Virus NS3 Protease based on 2(1H)-pyrazinones
    Visa övriga...
    2010 (Engelska)Ingår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry, ISSN 0968-0896, E-ISSN 1464-3391, Vol. 18, nr 17, s. 6512-6525Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    Herein, the design, synthesis and inhibitory potency of a series of novel hepatitis C virus (HCV) NS3 protease inhibitors are presented. These inhibitors are based on a 2(1H)-pyrazinone P3 scaffold in combination with either a P2 phenylglycine or a glycine, and they were evaluated on the wild type as well as on two resistant variants of the enzyme, A156T and D168V. Molecular modelling suggested that the aromatic side-chain of the P2 phenylglycine occupies the same space as the substituent in position 6 on the pyrazinone core. The versatile synthetic route applied for the pyrazinone synthesis made a switch between the two positions easily feasible, resulting in phenyl- or benzyl substituted pyrazinones and leaving glycine as the P2 residue. Of several P1-P1′ residues evaluated, an aromatic P1-P1′ scaffold was found superior in combination with the new P3-P2 building block. As a result, an entirely new type of achiral and rigidified inhibitors was discovered, with the best of the novel inhibitors having fourfold improved potency compared to the corresponding tripeptide lead. We consider these achiral inhibitors highly suitable as starting points for further optimization.

    Nyckelord
    Hepatitis C virus NS3 protease, Protease inhibitors, 2(1H)-pyrazinone, Phenylglycine
    Nationell ämneskategori
    Läkemedelskemi
    Forskningsämne
    Läkemedelskemi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-111366 (URN)10.1016/j.bmc.2010.06.101 (DOI)000281203300032 ()20673728 (PubMedID)
    Anmärkning

    Uppdaterad från manuskript till Artikel 20101206

    Tillgänglig från: 2009-12-16 Skapad: 2009-12-11 Senast uppdaterad: 2018-01-12Bibliografiskt granskad
  • 396.
    Örtqvist, Pernilla
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Gising, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Ehrenberg, Angelica
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi, Biokemi.
    Vema, Aparna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Borg, Anneli
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Danielson, U. Helena
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi, Biokemi.
    Sandström, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Discovery of Achiral Inhibitors of the Hepatitis C Virus NS3 Protease based on 2(1H)-pyrazinones2010Ingår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry, ISSN 0968-0896, E-ISSN 1464-3391, Vol. 18, nr 17, s. 6512-6525Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Herein, the design, synthesis and inhibitory potency of a series of novel hepatitis C virus (HCV) NS3 protease inhibitors are presented. These inhibitors are based on a 2(1H)-pyrazinone P3 scaffold in combination with either a P2 phenylglycine or a glycine, and they were evaluated on the wild type as well as on two resistant variants of the enzyme, A156T and D168V. Molecular modelling suggested that the aromatic side-chain of the P2 phenylglycine occupies the same space as the substituent in position 6 on the pyrazinone core. The versatile synthetic route applied for the pyrazinone synthesis made a switch between the two positions easily feasible, resulting in phenyl- or benzyl substituted pyrazinones and leaving glycine as the P2 residue. Of several P1-P1′ residues evaluated, an aromatic P1-P1′ scaffold was found superior in combination with the new P3-P2 building block. As a result, an entirely new type of achiral and rigidified inhibitors was discovered, with the best of the novel inhibitors having fourfold improved potency compared to the corresponding tripeptide lead. We consider these achiral inhibitors highly suitable as starting points for further optimization.

  • 397.
    Örtqvist, Pernilla
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Peterson, Shane D.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Åkerblom, Eva
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Gossas, Thomas
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för naturvetenskaplig biokemi.
    Sabnis, Yogesh A.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Fransson, Rebecca
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Lindeberg, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Danielson, U. Helena
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för naturvetenskaplig biokemi.
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sandström, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Phenylglycine as a Novel P2 Scaffold in Hepatitis C Virus NS3 Protease Inhibitors2007Ingår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry, ISSN 0968-0896, E-ISSN 1464-3391, Vol. 15, nr 3, s. 1448-1474Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Molecular modeling and inhibitory potencies of tetrapeptide protease inhibitors of HCV NS3 proposed phenylglycine as a new promising P2 residue. The results suggest that phenylglycine might be capable of interacting with the NS3 (protease-helicase/NTPase) in ways not possible for the common P2 proline-based inhibitors. Thus, a series of tripeptides, both linear and macrocyclic, based on p-hydroxy-phenylglycine in the P2 position were prepared and their inhibitory effect determined. When the p-hydroxy group was replaced by methoxy, isoquinolin-, or quinolinyloxy functions, inhibitors with improved potencies were obtained. The P2 phenylglycine-based inhibitors were further optimized by C-terminal extension to acyl sulfonamides and by P1–P3 cyclization, which gave products with inhibition constants in the nanomolar range (75 nM).

  • 398.
    Örtqvist, Pernilla
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Vema, Aparna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Ehrenberg, Angelica
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi.
    Dahl, Göran
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi.
    Rönn, Robert
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Åkerblom, Eva
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Danielson, U. Helena
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för biokemi och organisk kemi.
    Sandström, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Structure-Activity Relationships of HCV NS3 Protease Inhibitors Evaluated on the Drug-Resistant Variants A156T and D168VManuskript (preprint) (Övrigt vetenskapligt)
5678 351 - 398 av 398
RefereraExporteraLänk till träfflistan
Permanent länk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf