Logo: to the web site of Uppsala University

uu.sePublikasjoner fra Uppsala universitet
Endre søk
Begrens søket
1 - 19 of 19
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Treff pr side
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
Merk
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 1.
    Ballet, Caroline
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Correia, Mario S. P.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Conway, Louis P.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Locher, Theresa L.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Lehmann, Laura C.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär systembiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Garg, Neeraj
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Vujasinovic, Miroslav
    Karolinska Univ Hosp, Dept Digest Dis, Stockholm, Sweden.
    Deindl, Sebastian
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Lohr, J. -Matthias
    Karolinska Inst, Dept Clin Sci Intervent & Technol CLINTEC, Stockholm, Sweden;Karolinska Univ Hosp, Dept Digest Dis, Stockholm, Sweden.
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    New enzymatic and mass spectrometric methodology for the selective investigation of gut microbiota-derived metabolites2018Inngår i: Chemical Science, ISSN 2041-6520, E-ISSN 2041-6539, Vol. 9, nr 29, s. 6233-6239Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Gut microbiota significantly impact human physiology through metabolic interaction. Selective investigation of the co-metabolism of bacteria and their human host is a challenging task and methods for their analysis are limited. One class of metabolites associated with this co-metabolism are O-sulfated compounds. Herein, we describe the development of a new enzymatic assay for the selective mass spectrometric investigation of this phase II modification class. Analysis of human urine and fecal samples resulted in the detection of 206 sulfated metabolites, which is three times more than reported in the Human Metabolome Database. We confirmed the chemical structure of 36 sulfated metabolites including unknown and commonly reported microbiota-derived sulfated metabolites using synthesized internal standards and mass spectrometric fragmentation experiments. Our findings demonstrate that enzymatic sample pre-treatment combined with state-of-the-art metabolomics analysis represents a new and efficient strategy for the discovery of unknown microbiota-derived metabolites in human samples. Our described approach can be adapted for the targeted investigation of other metabolite classes as well as the discovery of biomarkers for diseases affected by microbiota.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 2.
    Conway, Louis P.
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer.
    Garg, Neeraj
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Lin, Weifeng
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Vujasinovic, Miroslav
    Department for Digestive Diseases, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden.
    Löhr, J. -Matthias
    Karolinska Univ Hosp, Dept Digest Dis, Stockholm, Sweden;Karolinska Inst, Dept Clin Sci Intervent & Technol CLINTEC, Stockholm, Sweden.
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Chemoselective probe for detailed analysis of ketones and aldehydes produced by gut microbiota in human samples2019Inngår i: Chemical Communications, ISSN 1359-7345, E-ISSN 1364-548X, Vol. 55, nr 62, s. 9080-9083Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    New strategies are required for the discovery of unknown bioactive molecules produced by gut microbiota in the human host. Herein, we utilize a chemoselective probe immobilized to magnetic beads for analysis of carbonyls in human fecal samples. We identified 112 metabolites due to femtomole analysis and an increased mass spectrometric sensitivity by up to six orders of magnitude.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 3.
    Conway, Louis P.
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer.
    Rendo, Verónica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Correia, Mario S. P.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer.
    Bergdahl, Ingvar A.
    Umeå Univ, Biobank Res Unit, S-90185 Umeå, Sweden.;Umeå Univ, Dept Publ Hlth & Clin Med, Sect Sustainable Hlth, S-90185 Umeå, Sweden..
    Sjöblom, Tobias
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Unexpected Acetylation of Endogenous Aliphatic Amines by ArylamineN-Acetyltransferase NAT22020Inngår i: Angewandte Chemie International Edition, ISSN 1433-7851, E-ISSN 1521-3773, Vol. 59, nr 34, s. 14342-14346Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    N-Acetyltransferases play critical roles in the deactivation and clearance of xenobiotics, including clinical drugs. NAT2 has been classified as an arylamineN-acetyltransferase that mainly converts aromatic amines, hydroxylamines, and hydrazines. Herein, we demonstrate that the human arylamineN-acetyltransferase NAT2 also acetylates aliphatic endogenous amines. Metabolomic analysis and chemical synthesis revealed increased intracellular concentrations of mono- and diacetylated spermidine in human cell lines expressing the rapid compared to the slow acetylator NAT2 phenotype. The regioselectiveN(8)-acetylation of monoacetylated spermidine by NAT2 answers the long-standing question of the source of diacetylspermidine. We also identified selective acetylation of structurally diverse alkylamine-containing drugs by NAT2, which may contribute to variations in patient responses. The results demonstrate a previously unknown functionality and potential regulatory role for NAT2, and we suggest that this enzyme should be considered for re-classification.

  • 4. Conway, Louis P
    et al.
    Rendo, Verónica
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Correia, Mário S P
    Bergdahl, Ingvar A
    Sjöblom, Tobias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Experimentell och klinisk onkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Klinisk och experimentell patologi.
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Analytisk kemi.
    Unexpected Acetylation of Endogenous Aliphatic Amines by Arylamine N-Acetyltransferase NAT2.2020Inngår i: Angewandte Chemie International Edition, ISSN 1433-7851, E-ISSN 1521-3773, Vol. 59, nr 34, s. 14342-14346Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    N-Acetyltransferases play critical roles in the deactivation and clearance of xenobiotics, including clinical drugs. NAT2 has been classified as an arylamine N-acetyltransferase that mainly converts aromatic amines, hydroxylamines, and hydrazines. Herein, we demonstrate that the human arylamine N-acetyltransferase NAT2 also acetylates aliphatic endogenous amines. Metabolomic analysis and chemical synthesis revealed increased intracellular concentrations of mono- and diacetylated spermidine in human cell lines expressing the rapid compared to the slow acetylator NAT2 phenotype. The regioselective N8 -acetylation of monoacetylated spermidine by NAT2 answers the long-standing question of the source of diacetylspermidine. We also identified selective acetylation of structurally diverse alkylamine-containing drugs by NAT2, which may contribute to variations in patient responses. The results demonstrate a previously unknown functionality and potential regulatory role for NAT2, and we suggest that this enzyme should be considered for re-classification.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 5.
    Correia, Mario S. P.
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer.
    Lin, Weifeng
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Aria, Arash J.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Jain, Abhishek
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Rapid Preparation of a Large Sulfated Metabolite Library for Structure Validation in Human Samples2020Inngår i: Metabolites, ISSN 2218-1989, E-ISSN 2218-1989, Vol. 10, nr 10, artikkel-id 415Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Metabolomics analysis of biological samples is widely applied in medical and natural sciences. Assigning the correct chemical structure in the metabolite identification process is required to draw the correct biological conclusions and still remains a major challenge in this research field. Several metabolite tandem mass spectrometry (MS/MS) fragmentation spectra libraries have been developed that are either based on computational methods or authentic libraries. These libraries are limited due to the high number of structurally diverse metabolites, low commercial availability of these compounds, and the increasing number of newly discovered metabolites. Phase II modification of xenobiotics is a compound class that is underrepresented in these databases despite their importance in diet, drug, or microbiome metabolism. The O-sulfated metabolites have been described as a signature for the co-metabolism of bacteria and their human host. Herein, we have developed a straightforward chemical synthesis method for rapid preparation of sulfated metabolite standards to obtain mass spectrometric fragmentation pattern and retention time information. We report the preparation of 38 O-sulfated alcohols and phenols for the determination of their MS/MS fragmentation pattern and chromatographic properties. Many of these metabolites are regioisomers that cannot be distinguished solely by their fragmentation pattern. We demonstrate that the versatility of this method is comparable to standard chemical synthesis. This comprehensive metabolite library can be applied for co-injection experiments to validate metabolites in different human sample types to explore microbiota-host co-metabolism, xenobiotic, and diet metabolism.

    Fulltekst (pdf)
    FULLTEXT01
  • 6.
    Correia, Mario S. P.
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer.
    Rao, Menghua
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ballet, Caroline
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer.
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Coupled Enzymatic Treatment and Mass Spectrometric Analysis for Identification of Glucuronidated Metabolites in Human Samples2019Inngår i: ChemBioChem (Print), ISSN 1439-4227, E-ISSN 1439-7633, Vol. 20, nr 13, s. 1678-1683Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Glucuronidation is the most common phase II modification and plays an important role in human clearance metabolism. Glucuronidated metabolites have also been linked to disease development and microbiota-host co-metabolism. Although many of these compounds have been identified, the total number of unknown glucuronides and their impact on the human host's physiology can only be estimated. Herein, we describe the combination of an untargeted metabolomics analysis and enzymatic metabolic conversion for the selective detection of glucuronide conjugates by using UPLC-MS/MS in human urine samples. Our study demonstrates that this powerful strategy can be used for the selective identification of glucuronidated molecules and to discover unknown natural metabolites. In total, we identified 191 metabolites in a single sample including microbiota-derived compounds as well as previously unidentified molecules.

  • 7.
    Correia, Mário S. P.
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer.
    Ballet, Caroline
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer.
    Meistermann, Hannes
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Conway, Louis P.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer.
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Comprehensive kinetic and substrate specificity analysis of an arylsulfatase from Helix pomatia using mass spectrometry2019Inngår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry, ISSN 0968-0896, E-ISSN 1464-3391, Vol. 27, nr 6, s. 955-962Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Sulfatases hydrolyze sulfated metabolites to their corresponding alcohols and are present in all domains of life. These enzymes have found major application in metabolic investigation of drugs, doping control analysis and recently in metabolomics. Interest in sulfatases has increased due to a link between metabolic processes involving sulfated metabolites and pathophysiological conditions in humans. Herein, we present the first comprehensive substrate specificity and kinetic analysis of the most commonly used aryl sulfatases extracted from the snail Helix pomatia. In the past, this enzyme has been used in the form of a crude mixture of enzymes, however, recently we have purified this sulfatase for a new application in metabolomics-driven discovery of sulfated metabolites. To evaluate the substrate specificity of this promiscuous sulfatase, we have synthesized a series of new sulfated metabolites of diverse structure and employed a mass spectrometric assay for kinetic substrate hydrolysis evaluation. Our analysis of the purified enzyme revealed that the sulfatase has a strong preference for metabolites with a bi- or tricyclic aromatic scaffold and to a lesser extent for monocyclic aromatic phenols. This metabolite library and mass spectrometric method can be applied for the characterization of other sulfatases from humans and gut microbiota to investigate their involvement in disease development.

  • 8.
    Garg, Neeraj
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Conway, Louis P.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Ballet, Caroline
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Correia, Mario S. P.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Olsson, Frida K. S.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Vujasinovic, Miroslav
    Karolinska Inst, Dept Clin Sci Intervent & Technol CLINTEC, Stockholm, Sweden;Karolinska Inst, Dept Digest Dis, Stockholm, Sweden;Karolinska Univ Hosp, Stockholm, Sweden.
    Lohr, J. -Matthias
    Karolinska Inst, Dept Clin Sci Intervent & Technol CLINTEC, Stockholm, Sweden;Karolinska Inst, Dept Digest Dis, Stockholm, Sweden;Karolinska Univ Hosp, Stockholm, Sweden.
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Chemoselective Probe Containing a Unique Bioorthogonal Cleavage Site for Investigation of Gut Microbiota Metabolism2018Inngår i: Angewandte Chemie International Edition, ISSN 1433-7851, E-ISSN 1521-3773, Vol. 57, nr 42, s. 13805-13809Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    While metabolites derived from gut microbiota metabolism have been linked to disease development in the human host, the chemical tools required for their detailed analysis and the discovery of biomarkers are limited. A unique and multifunctional chemical probe for mass spectrometric analysis, which contains p-nitrocinnamyloxycarbonyl as a new bioorthogonal cleavage site has been designed and synthesized. Coupled to magnetic beads, this chemical probe allows for straightforward extraction of metabolites from human samples and release under mild conditions. This isolation from the sample matrix results in significantly reduced ion suppression, an increased mass spectrometric sensitivity, and facilitates the detection of metabolites in femtomole quantities. The chemoselective probe was applied to the analysis of human fecal samples, resulting in the discovery of four metabolites previously unreported in this sample type and confirmation of the presence of medically relevant gut microbiota-derived metabolites.

  • 9.
    Garg, Neeraj
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Hansson, Annelie
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Analytisk vetenskap. Nat Vet Inst SVA, Dept Chem Environm & Feed Hyg, SE-75189 Uppsala, Sweden..
    Knych, Heather K.
    Univ Calif Davis, Sch Vet Med, KL Maddy Equine Analyt Chem Lab, Davis, CA 95616 USA.;Univ Calif Davis, Sch Vet Med, Dept Vet Mol Biosci, Davis, CA 95616 USA..
    Stanley, Scott D.
    Univ Calif Davis, Sch Vet Med, KL Maddy Equine Analyt Chem Lab, Davis, CA 95616 USA.;Univ Calif Davis, Sch Vet Med, Dept Vet Mol Biosci, Davis, CA 95616 USA..
    Thevis, Mario
    German Sport Univ Cologne, Inst Biochem, D-50933 Cologne, Germany.;German Sport Univ Cologne, Ctr Prevent Doping Res, D-50933 Cologne, Germany..
    Bondesson, Ulf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Analytisk vetenskap. Nat Vet Inst SVA, Dept Chem Environm & Feed Hyg, SE-75189 Uppsala, Sweden..
    Hedeland, Mikael
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Analytisk vetenskap. Nat Vet Inst SVA, Dept Chem Environm & Feed Hyg, SE-75189 Uppsala, Sweden..
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Structural elucidation of major selective androgen receptor modulator (SARM) metabolites for doping control2018Inngår i: Organic and biomolecular chemistry, ISSN 1477-0520, E-ISSN 1477-0539, Vol. 16, nr 5, s. 698-702Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Selective androgen receptor modulators (SARMs) are a class of androgen receptor drugs, which have a high potential to be performance enhancers in human and animal sports. Arylpropionamides are one of the major SARM classes and get rapidly metabolized significantly complicating simple detection of misconduct in blood or urine sample analysis. Specific drug-derived metabolites are required as references due to a short half-life of the parent compound but are generally lacking. The difficulty in metabolism studies is the determination of the correct regio and stereoselectivity during metabolic conversion processes. In this study, we have elucidated and verified the chemical structure of two major equine arylpropionamide-based SARM metabolites using a combination of chemical synthesis and liquid chromatography- mass spectrometry (LC-MS) analysis. These synthesized SARM-derived metabolites can readily be utilized as reference standards for routine mass spectrometry-based doping control analysis of at least three commonly used performance-enhancing drugs to unambigously identify misconduct.

  • 10.
    Globisch, Daniel
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Scripps Res Inst, Dept Chem, 10550 North Torrey Pines Rd, La Jolla, CA 92037 USA.;Scripps Res Inst, Skaggs Inst Chem Biol, Dept Immunol, WIRM, 10550 North Torrey, La Jolla, CA 92037 USA..
    Eubanks, Lisa M.
    Scripps Res Inst, Dept Chem, 10550 North Torrey Pines Rd, La Jolla, CA 92037 USA.;Scripps Res Inst, Skaggs Inst Chem Biol, Dept Immunol, WIRM, 10550 North Torrey, La Jolla, CA 92037 USA..
    Shirey, Ryan J.
    Scripps Res Inst, Dept Chem, 10550 North Torrey Pines Rd, La Jolla, CA 92037 USA.;Scripps Res Inst, Skaggs Inst Chem Biol, Dept Immunol, WIRM, 10550 North Torrey, La Jolla, CA 92037 USA..
    Pfarr, Kenneth M.
    Univ Hosp Bonn, IMMIP, Sigmund Freud Str 25, D-53105 Bonn, Germany..
    Wanji, Samuel
    Res Fdn Trop Dis & Environm REFOTDE, POB 474, Buea, Cameroon..
    Debrah, Alexander Y.
    Kwame Nkrumah Univ Sci & Technol, Fac Allied Hlth Sci, Kumasi, Ghana.;Kumasi Ctr Collaborat Res Trop Med KCCR, Kumasi, Ghana..
    Hoerauf, Achim
    Univ Hosp Bonn, IMMIP, Sigmund Freud Str 25, D-53105 Bonn, Germany..
    Janda, Kim D.
    Scripps Res Inst, Dept Chem, 10550 North Torrey Pines Rd, La Jolla, CA 92037 USA.;Scripps Res Inst, Skaggs Inst Chem Biol, Dept Immunol, WIRM, 10550 North Torrey, La Jolla, CA 92037 USA..
    Validation of onchocerciasis biomarker N-acetyltyramine-O-glucuronide (NATOG)2017Inngår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, ISSN 0960-894X, E-ISSN 1464-3405, Vol. 27, nr 15, s. 3436-3440Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The Neglected Tropical Disease onchocerciasis is a parasitic disease. Despite many control programmes by the World Health Organization (WHO), large communities in West and Central Africa are still affected. Besides logistic challenges during biannual mass drug administration, the lack of a robust, point-of-care diagnostic is limiting successful eradication of onchocerciasis. Towards the implementation of a non-invasive and point-of-care diagnostic, we have recently reported the discovery of the biomarker N-acetyltyramine-O-glucuronide (NATOG) in human urine samples using a metabolomics-mining approach. NATOG's biomarker value was enhanced during an investigation in a rodent model. Herein, we further detail the specificity of NATOG in active onchocerciasis infections as well as the co-infecting parasites Loa loa and Mansonella perstans. Our results measured by liquid chromatography coupled with mass spectrometry (LC-MS) reveal elevated NATOG values in mono-and co-infection samples only in the presence of the nematode Onchocerca volvulus. Metabolic pathway investigation of L-tyrosine/tyramine in all investigated nematodes uncovered an important link between the endosymbiotic bacterium Wolbachia and O. volvulus for the biosynthesis of NATOG. Based on these extended studies, we suggest NATOG as a biomarker for tracking active onchocerciasis infections and provide a threshold concentration value of NATOG for future diagnostic tool development.

  • 11.
    Kaur, Amanpreet
    et al.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Lin, Weifeng
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Analytisk kemi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Dovhalyuk, Vladyslav
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC.
    Driutti, Léna
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Di Martino, Maria Letizia
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Vujasinovic, Miroslav
    Department for Digestive Diseases, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden.
    Löhr, J.-Matthias
    Department for Digestive Diseases, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden;Department of Clinical Science, Intervention and Technology (CLINTEC), Karolinska Institute, Stockholm, Sweden.
    Sellin, Mikael E.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi.
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Analytisk kemi.
    Chemoselective bicyclobutane-based mass spectrometric detection of biological thiols uncovers human and bacterial metabolites2023Inngår i: Chemical Science, ISSN 2041-6520, E-ISSN 2041-6539, Vol. 14, nr 20, s. 5291-5301Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Sulfur is an essential element of life. Thiol-containing metabolites in all organisms are involved in the regulation of diverse biological processes. Especially, the microbiome produces bioactive metabolites or biological intermediates of this compound class. The analysis of thiol-containing metabolites is challenging due to the lack of specific tools, making these compounds difficult to investigate selectively. We have now developed a new methodology comprising bicyclobutane for chemoselective and irreversible capturing of this metabolite class. We utilized this new chemical biology tool immobilized onto magnetic beads for the investigation of human plasma, fecal samples, and bacterial cultures. Our mass spectrometric investigation detected a broad range of human, dietary and bacterial thiol-containing metabolites and we even captured the reactive sulfur species cysteine persulfide in both fecal and bacterial samples. The described comprehensive methodology represents a new mass spectrometric strategy for the discovery of bioactive thiol-containing metabolites in humans and the microbiome.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 12.
    Lin, Weifeng
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Conway, Louis P.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer.
    Block, Annika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Sommi, Greta
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer.
    Vujasinovic, Miroslav
    Karolinska Univ Hosp, Dept Digest Dis, Stockholm, Sweden..
    Lohr, J-Matthias
    Karolinska Univ Hosp, Dept Digest Dis, Stockholm, Sweden.;Karolinska Inst, Dept Clin Sci Intervent & Technol CLINTEC, Stockholm, Sweden..
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Sensitive mass spectrometric analysis of carbonyl metabolites in human urine and fecal samples using chemoselective modification2020Inngår i: The Analyst, ISSN 0003-2654, E-ISSN 1364-5528, Vol. 145, nr 11, s. 3822-3831Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Metabolites with ketone or aldehyde functionalities comprise a large proportion of the human metabolome, most notably in the form of sugars. However, these reactive molecules are also generated through oxidative stress or gut microbiota metabolism and have been linked to disease development. The discovery and structural validation of this class of metabolites over the large concentration range found in human samples is crucial to identify their links to pathogenesis. Herein, we have utilized an advanced chemoselective probe methodology alongside bioinformatic analysis to identify carbonyl-metabolites in urine and fecal samples. In total, 99 metabolites were identified in urine samples and the chemical structure for 40 metabolites were unambiguously validated using a co-injection procedure. We also describe the preparation of a metabolite-conjugate library of 94 compounds utilized to efficiently validate these ketones and aldehydes. This method was used to validate 33 metabolites in a pooled fecal sample extract to demonstrate the potential for rapid and efficient metabolite detection over a wide metabolite concentration range. This analysis revealed the presence of six metabolites that have not previously been detected in either sample type. The constructed library can be utilized for straightforward, large-scale, and expeditious analysis of carbonyls in any sample type.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 13.
    Lin, Weifeng
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Conway, Louis P.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer.
    Vujasinovic, Miroslav
    Department for Digestive Diseases Karolinska University Hospital, Stockholm Sweden.
    Löhr, J.‐Matthias
    Department for Digestive Diseases Karolinska University Hospital, Stockholm Sweden; Department of Clinical Science Intervention and Technology (CLINTEC) Karolinska Institutet, Stockholm Sweden.
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Analytisk kemi.
    Chemoselective and Highly Sensitive Quantification of Gut Microbiome and Human Metabolites2021Inngår i: Angewandte Chemie International Edition, ISSN 1433-7851, E-ISSN 1521-3773, Vol. 60, nr 43, s. 23232-23240Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    The microbiome has a fundamental impact on the human host's physiology through the production of highly reactive compounds that can lead to disease development. One class of such compounds are carbonyl-containing metabolites, which are involved in diverse biochemical processes. Mass spectrometry is the method of choice for analysis of metabolites but carbonyls are analytically challenging. Herein, we have developed a new chemical biology tool using chemoselective modification to overcome analytical limitations. Two isotopic probes allow for the simultaneous and semi-quantitative analysis at the femtomole level as well as qualitative analysis at attomole quantities that allows for detection of more than 200 metabolites in human fecal, urine and plasma samples. This comprehensive mass spectrometric analysis enhances the scope of metabolomics-driven biomarker discovery. We anticipate that our chemical biology tool will be of general use in metabolomics analysis to obtain a better understanding of microbial interactions with the human host and disease development.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 14.
    Lin, Weifeng
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala Univ, Dept Chem, Sci Life Lab, BMC, S-75124 Uppsala, Sweden..
    Garcia, Fabricio Romero
    Karolinska Inst, Ctr Translat Microbiome Res CTMR, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden..
    Norin, Elisabeth Lissa
    Karolinska Inst, Ctr Translat Microbiome Res CTMR, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden..
    Kart, Didem
    Karolinska Inst, Ctr Translat Microbiome Res CTMR, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden..
    Engstrand, Lars
    Karolinska Inst, Ctr Translat Microbiome Res CTMR, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden..
    Du, Juan
    Karolinska Inst, Ctr Translat Microbiome Res CTMR, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden..
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Analytisk kemi. Uppsala Univ, Dept Chem, Sci Life Lab, BMC, S-75124 Uppsala, Sweden.;Karolinska Inst, Ctr Translat Microbiome Res CTMR, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, Stockholm, Sweden..
    Sensitive quantification of short-chain fatty acids combined with global metabolomics in microbiome cultures2023Inngår i: Chemical Communications, ISSN 1359-7345, E-ISSN 1364-548X, Vol. 59, nr 39, s. 5843-5846Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The microbiome has been identified to have a key role for the physiology of their human host. One of the major impacts is the clearance of bacterial pathogens. We have now developed a chemoselective probe methodology for the absolute quantification of short-chain fatty acids at low nM concentrations, with high reproducibility and spiked isotope labelled internal standards. Immobilization to magnetic beads allows for separation from the matrix and the tagged metabolites upon bioorthogonal cleavage can be analyzed via UHPLC-MS. The major advantage of our sensitive method is the simple combination with global metabolomics analysis as only a small sample volume is required. We have applied this chemical metabolomics strategy for targeted SCFA analysis combined with global metabolomics on gut microbiome co-cultures with Salmonella and investigated the effect of antibiotic treatment.

  • 15.
    Lin, Weifeng
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Yang, Zhen
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Kaur, Amanpreet
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Analytisk kemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Block, Annika
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Vujasinovic, Miroslav
    Karolinska Univ Hosp, Dept Digest Dis, Stockholm, Sweden..
    Löhr, J-Matthias
    Karolinska Univ Hosp, Dept Digest Dis, Stockholm, Sweden.;Karolinska Inst, Dept Clin Sci Intervent & Technol CLINTEC, Stockholm, Sweden..
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Analytisk kemi.
    Squaric acid as a new chemoselective moiety for mass spectrometry-based metabolomics analysis of amines2021Inngår i: RSC CHEMICAL BIOLOGY, ISSN 2633-0679, Vol. 2, nr 5, s. 1479-1483Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The investigation of microbiome-derived metabolites is important to understand metabolic interactions with their human host. New methodologies for mass spectrometric discovery of undetected metabolites with unknown bioactivity are required. Herein, we introduce squaric acid as a new chemoselective moiety for amine metabolite analysis in human fecal samples.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 16.
    Marklund, Emil
    et al.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär systembiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    van Oosten, Brad
    Mao, Guanzhong
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylärbiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Amselem, Elias
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär systembiologi.
    Kipper, Kalle
    Uppsala Univ, Dept Cell & Mol Biol, Sci Life Lab, Uppsala, Sweden..
    Sabantsev, Anton
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär systembiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Emmerich, Andrew G
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylärbiologi.
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Zheng, Xuan
    Uppsala Univ, Dept Cell & Mol Biol, Sci Life Lab, Uppsala, Sweden..
    Lehmann, Laura C.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär systembiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Berg, Otto
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär systembiologi.
    Johansson, Magnus
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär systembiologi.
    Elf, Johan
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär systembiologi.
    Deindl, Sebastian
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Molekylär systembiologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    DNA surface exploration and operator bypassing during target search2020Inngår i: Nature, ISSN 0028-0836, E-ISSN 1476-4687, Vol. 583, nr 7818, s. 858-+Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Many proteins that bind specific DNA sequences search the genome by combining three-dimensional diffusion with one-dimensional sliding on nonspecific DNA(1-5). Here we combine resonance energy transfer and fluorescence correlation measurements to characterize how individual lac repressor (LacI) molecules explore the DNA surface during the one-dimensional phase of target search. To track the rotation of sliding LacI molecules on the microsecond timescale, we use real-time single-molecule confocal laser tracking combined with fluorescence correlation spectroscopy (SMCT-FCS). The fluctuations in fluorescence signal are accurately described by rotation-coupled sliding, in which LacI traverses about 40 base pairs (bp) per revolution. This distance substantially exceeds the 10.5-bp helical pitch of DNA; this suggests that the sliding protein frequently hops out of the DNA groove, which would result in the frequent bypassing of target sequences. We directly observe such bypassing using single-molecule fluorescence resonance energy transfer (smFRET). A combined analysis of the smFRET and SMCT-FCS data shows that LacI hops one or two grooves (10-20 bp) every 200-700 mu s. Our data suggest a trade-off between speed and accuracy during sliding: the weak nature of nonspecific protein-DNA interactions underlies operator bypassing, but also speeds up sliding. We anticipate that SMCT-FCS, which monitors rotational diffusion on the microsecond timescale while tracking individual molecules with millisecond resolution, will be applicable to the real-time investigation of many other biological interactions and will effectively extend the accessible time regime for observing these interactions by two orders of magnitude. Single-molecule fluorescence resonance energy transfer and real-time confocal laser tracking with fluorescence correlation spectroscopy together characterize how individual lac repressor molecules bypass operator sites while exploring the DNA surface at microsecond timescales.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 17.
    Popova, Gergana
    et al.
    Karolinska Inst, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, SE-17165 Stockholm, Sweden..
    Ladds, Marcus J. G. W.
    Karolinska Inst, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, SE-17165 Stockholm, Sweden.;Karolinska Inst, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, SciLifeLab, SE-17165 Stockholm, Sweden..
    Johansson, Lars
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, SciLifeLab, Chem Biol Consortium Sweden, SE-17121 Stockholm, Sweden..
    Saleh, Aljona
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Drug Discovery & Dev Platform,ADME Therapeut Faci, SE-75123 Uppsala, Sweden..
    Larsson, Johanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Preparativ läkemedelskemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Drug Discovery & Dev Platform, SE-75123 Uppsala, Sweden..
    Sandberg, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Preparativ läkemedelskemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Drug Discovery & Dev Platform, SE-75123 Uppsala, Sweden.;Stockholm Univ, Dept Organ Chem, SciLifeLab, Drug Discovery & Dev Platform, SE-17121 Stockholm, Sweden..
    Sahlberg, Sara Haggblad
    Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, SciLifeLab, Drug Discovery & Dev Platform, SE-17121 Stockholm, Sweden..
    Qian, Weixing
    Umea Univ, Labs Chem Biol Umea, Chem Biol Consortium Sweden, SE-90187 Umea, Sweden..
    Gullberg, Hjalmar
    Stockholm Univ, Dept Biochem & Biophys, SciLifeLab, Drug Discovery & Dev Platform, SE-17121 Stockholm, Sweden..
    Garg, Neeraj
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Drug Discovery & Dev Platform, SE-75123 Uppsala, Sweden..
    Gustavsson, Anna-Lena
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, SciLifeLab, Chem Biol Consortium Sweden, SE-17121 Stockholm, Sweden..
    Haraldsson, Martin
    Karolinska Inst, Dept Med Biochem & Biophys, SciLifeLab, Chem Biol Consortium Sweden, SE-17121 Stockholm, Sweden..
    Lane, David
    Karolinska Inst, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, SE-17165 Stockholm, Sweden..
    Yngve, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Preparativ läkemedelskemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Drug Discovery & Dev Platform, SE-75123 Uppsala, Sweden..
    Lain, Sonia
    Karolinska Inst, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, SE-17165 Stockholm, Sweden.;Karolinska Inst, Dept Microbiol Tumor & Cell Biol, SciLifeLab, SE-17165 Stockholm, Sweden..
    Optimization of Tetrahydroindazoles as Inhibitors of Human Dihydroorotate Dehydrogenase and Evaluation of Their Activity and In Vitro Metabolic Stability2020Inngår i: Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0022-2623, E-ISSN 1520-4804, Vol. 63, nr 8, s. 3915-3934Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Human dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), an enzyme in the de novo pyrimidine synthesis pathway, is a target for the treatment of rheumatoid arthritis and multiple sclerosis and is re-emerging as an attractive target for cancer therapy. Here we describe the optimization of recently identified tetrahydroindazoles (HZ) as DHODH inhibitors. Several of the HZ analogues synthesized in this study are highly potent inhibitors of DHODH in an enzymatic assay, while also inhibiting cancer cell growth and viability and activating p53-dependent transcription factor activity in a reporter cell assay. Furthermore, we demonstrate the specificity of the compounds toward the de novo pyrimidine synthesis pathway through supplementation with an excess of uridine. We also show that induction of the DNA damage marker gamma-H2AX after DHODH inhibition is preventable by cotreatment with the pancaspase inhibitor Z-VAD-FMK. Additional solubility and in vitro m etabolic stability profiling revealed compound 51 as a favorable candidate for preclinical efficacy studies.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 18.
    Salam Ridha Shareef, Sarah
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Effekter av oxysteroler på cellmigration: en roll i cancerutveckling?2023Independent thesis Basic level (degree of Bachelor), 10 poäng / 15 hpOppgave
    Abstract [sv]

    Abstrakt

     

    Nyckelord: Oxysteroler, 27-OH, CYP27A1, 27-hydroxykolesterol, bröstcancer, tumörspridning, metastas, migrering.

     

    Bakgrund Cancer är den näst vanligaste dödsorsaken i västvärlden, med en komplex genetisk orsak som involverar flera mutationer. Cancerceller karaktäriseras som överaktiva och har accelererad cellcykel samt ökad rörlighet. Tumörer, särskilt benigna, kan behandlas om de upptäcks tidigt, medan metastasering, där tumören sprider sig till andra vävnader, är den största orsaken till hög mortalitet. Oxysteroler, som är metaboliter av kolesterol, har funktioner i kroppens homeostas och har under senare tid upptäckts underlätta migrationen av tumörceller. Särskilt fokuseras det på 27-hydroxykolesterol (27-OH) och dess roll i cancer. Det framhålls att 27-OH är involverad i reglering av cellcykeln och att den kan kopplas till bröstcancer genom dess effekt på östrogenreceptorer och lever X-receptorer (LXR). Denna studie betonar behovet av att förstå oxysterolernas roll i cancermetastasering och hur de kan vara kopplade till bröstcancerspridning. Syfte Syftet med detta projekt är att undersöka kopplingen mellan oxysterolers roll i kroppen och cancercellers migration vid metastasering av bröstcancer. Metod Studien utfördes som en systematisk litteraturöversikt. Insamlade artiklar kom från PubMed och genomgick två steg av urval. Stegen involverade grovsållning av artiklar baserat på titlar respektive abstrakt, där relevanta studier om mekanismer relaterade till oxysteroler och bröstcancermetastasering identifierades. Inklusionskriterierna var studier om oxysterolers åverkan på cellbiologi och att de var skrivna på engelska. Studien fokuserade på cellmekanismer och därför uteslöts studier som involverade människor. Resultat och diskussion Oxysterolen 27-OH är involverad i flera mekanismer som kan underlätta migrationen av bröstcancer. Studierna har observerat att 27-OH binder in till intracellulära receptorer i cellkärnan och därmed inducerar uttryck av proteiner. Dessa transkriptionsfaktorer kan underlätta övergången från en epitelial cell till en cell som kan förflytta sig enklare (mesenkymal cell). I denna mekanism är proteiner som STAT-3, MMP9, interleukiner och TGF involverade, vilka är viktiga molekyler inom immunförsvaret och cancerutveckling. Slutsats Denna systematiska litteraturöversikt har presenterat komplexa samband mellan 27-OH och förändringen av uttrycket av gener i metastaserade bröstcancerceller. En av de mest betydelsefulla observationerna är den 27-OHs effekt på epitel-mesenkymal övergång.

  • 19.
    Vallianatou, Theodosia
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Department of Chemistry-BMC, Science for Life Laboratory, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Lin, Weifeng
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Bèchet, Nicholas B
    Department of Experimental Medical Science, Lund University, Sweden; Wallenberg Centre for Molecular Medicine, Lund University, Lund University, Lund, Sweden.
    Correia, Mario SP
    Department of Chemistry-BMC, Science for Life Laboratory, Uppsala University, Uppsala, Sweden.
    Shanbhag, Nagesh C
    Department of Experimental Medical Science, Lund University, Lund, Sweden;Wallenberg Centre for Molecular Medicine, Lund University, Lund University, Lund, Sweden.
    Lundgaard, Iben
    Department of Experimental Medical Science, Lund University, Lund, Sweden;Wallenberg Centre for Molecular Medicine, Lund University, Lund University, Lund, Sweden.
    Globisch, Daniel
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Kemisk biologi för biomarkörer. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Analytisk kemi.
    Differential regulation of oxidative stress, microbiota-derived, and energy metabolites in the mouse brain during sleep2021Inngår i: Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, ISSN 0271-678X, E-ISSN 1559-7016, Vol. 41, nr 12, s. 3324-3338Artikkel i tidsskrift (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    Sleep has evolved as a universal core function to allow for restorative biological processes. Detailed knowledge of metabolic changes necessary for the sleep state in the brain is missing. Herein, we have performed an in-depth metabolic analysis of four mouse brain regions and uncovered region-specific circadian variations. Metabolites linked to oxidative stress were altered during sleep including acylcarnitines, hydroxylated fatty acids, phenolic compounds, and thiol-containing metabolites. These findings provide molecular evidence of a significant metabolic shift of the brain energy metabolism. Specific alterations were observed for brain metabolites that have previously not been associated with a circadian function including the microbiome-derived metabolite ergothioneine that suggests a regulatory function. The pseudopeptide beta-citryl-glutamate has been linked to brain development and we have now discovered a previously unknown regioisomer. These metabolites altered by the circadian rhythm represent the foundation for hypothesis-driven studies of the underlying metabolic processes and their function.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
1 - 19 of 19
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf