uu.seUppsala universitets publikationer
Ändra sökning
Avgränsa sökresultatet
1234567 1 - 50 av 3618
RefereraExporteraLänk till träfflistan
Permanent länk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Träffar per sida
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Författare A-Ö
  • Författare Ö-A
  • Titel A-Ö
  • Titel Ö-A
  • Publikationstyp A-Ö
  • Publikationstyp Ö-A
  • Äldst först
  • Nyast först
  • Skapad (Äldst först)
  • Skapad (Nyast först)
  • Senast uppdaterad (Äldst först)
  • Senast uppdaterad (Nyast först)
  • Disputationsdatum (tidigaste först)
  • Disputationsdatum (senaste först)
  • Standard (Relevans)
  • Författare A-Ö
  • Författare Ö-A
  • Titel A-Ö
  • Titel Ö-A
  • Publikationstyp A-Ö
  • Publikationstyp Ö-A
  • Äldst först
  • Nyast först
  • Skapad (Äldst först)
  • Skapad (Nyast först)
  • Senast uppdaterad (Äldst först)
  • Senast uppdaterad (Nyast först)
  • Disputationsdatum (tidigaste först)
  • Disputationsdatum (senaste först)
Markera
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 1. Aarons, L
    et al.
    Karlsson, MO
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Mentre, F
    Rombout, F
    Steimer, JL
    van Peer, A
    Role of modelling and simulation in Phase I drug development.2001Ingår i: Eur J Pharm Sci, Vol. 13, s. 115-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 2.
    Abbasi, Mina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Translational aspects of unbound brain to plasma concentration ratios2012Självständigt arbete på avancerad nivå (yrkesexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [en]

    Introduction:  The unbound brain-to-plasma concentration ratio (Kp,uu,brain) is one of the most important indicators for brain penetration in the area of CNS drug discovery and development. Kp,uu,brain can be calculated by combining the total brain-to-plasma concentration ratio (Kp,brain),  the brain free fraction (fu,brain) and  the plasma free fraction (fu,p).

    Aim:  This study has three purposes, to calculate Kp,uu,brain from publications in humans,  to collect data regarding species differences in Kp,uu,brain and to see whether Kp,uu,brain in humans differs in different  brain regions or not.

    Materials and Methods:  The values of Kp, brain were derived from positron emission tomography (PET), MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy), and brain surgery for tumor removal. fu,brain and fu,p were collected from brain homogenate, equilibrium dialysis and ultrafiltration studies.

    Results:  Data on Kp,brain was sparse in the literature. Kp,uu,brain was calculated for sixteen different drugs in humans. According to the calculation, nine of these sixteen compounds were found to be actively influxed into the brain, six were actively effluxed from the BBB and one had a passive diffusion. Depending on the compound, Kp,uu,brain was higher or smaller in humans compared to mice and rats.  Kp,uu,brain for five compounds were calculated for different brain regions. Four compounds had a higher Kp,uu,brain value in almost all other regions than the cerebellum and one had a higher Kp,uu,brain in cerebellum than in the other regions.

    Conclusions:  No definite conclusion on Kp,uu,brain in humans, species differences in Kp,uu,brain  or Kp,uu,brain  in different human brain regions could be reached in this study. In view of the importance of Kp,uu,brain  in CNS drug discovery and development, more studies on Kp,uu,brain in humans and in the other species are required.

  • 3.
    Abberud, Madelene
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Time to first antibiotic administration in The Alfred Emergency and Trauma Centre for suspected febrile neutropenia: a retrospective chart review2012Självständigt arbete på avancerad nivå (yrkesexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [en]

    Introduction: Febrile neutropenia (FN) is a frequent complication of chemotherapy use in cancer patients. There is evidence to suggest that the time to antibiotic administration is associated with increase survival and effective clinical outcome. The Australian consensus guidelines for the management of FN in adult cancer patients recommends treatment within 30 minutes to patients with features of systemic compromise. A study performed at The Alfred Hospital in 2010 revealed a median time of 145 minutes to first antibiotic administration. A new guideline was therefore developed and education was implemented. This study was conducted to evaluate the intervention. Aim: To determine time to first antibiotic prescribing and administration for patients with suspected FN presenting to the Alfred Emergency and Trauma centre. Materials and Methods: The electronic medical record of 112 episodes of suspected FN presenting between March and August 2012 were reviewed.  Data were retrospective collected according to a FN data spreadsheet. An observational study were also performed at  The Alfred Emergency and Trauma centre during October and November 2012 to determine time to first antimicrobial prescribing, because this data could not be collected from the electronic medical record. Results: The median time from presentation to antibiotic prescribing was 68 minutes. The median time from presentation to antibiotic administration was 121 minutes. Conclusions: The implementation of the new guidelines has reduced the time with 16.6%, but the target first antibiotic administration within 30 minutes has not been reached.

  • 4.
    Abdi, Hafsa
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Finns det någon koppling mellan Alzheimers sjukdom och Diabetes Mellitus?2014Självständigt arbete på grundnivå (yrkesexamen), 10 poäng / 15 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Alzheimers sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom vars orsak är okänd, kännetecknas av en gradvis försämring av kognitiva funktioner. Alzheimers sjukdom och Diabetes Mellitus har flera gemensamma patofysiologiska samband, bland annat insulinresistens. Försämrad insulinsignalering kan leda till kognitiv funktionsförsämring, som i sin tur kan leda till Alzheimers sjukdom. Båda insulin och amyloid-β metaboliseras av insulinnedbrytande enzym (IDE), defekt i IDE kan delvis orsaka amyloid-β ansamlingar. Syftet med detta arbete är att undersöka om försämrad insulinsignalering kan leda till kognitiv försämring och påskynda utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

    Jag har gjort en systematisk litteraturöversikt för att undersöka detta. Det är större risk att drabbas av Alzheimers sjukdom om man har Diabetes Mellitus. Man såg ett samband mellan försämrad insulinsignalering och försämrad kognitiv funktion. Förhöjda glukosnivåer var förenade med kognitiv försämring, medan nedsatt glukosnivå inte hade någon betydelse vid kognitiv försämring. Dessutom påskyndar en hög glukosnivå omvandlingen från MCI (mild kognitivs vikt) till Alzheimers sjukdom. Trots detta resultat krävs det mer forskning inom området eftersom olika metoder användes på de olika studierna vilket kan ge ett falskt samband.

  • 5.
    Abdul Amir, Meys
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Kvalitetsgranskning av utskrivningsinformation från fyra kirurgavdelningar på Akademiska sjukhuset2016Självständigt arbete på avancerad nivå (masterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Kvalitetesgranskning av utskrivningsinformation från fyra kirugavdelningar på Akademiska sjukhuset

    Meys Abdul Amir

    Introduktion: Vid utskrivning från kirurgavdelningar förekommer ofta brister i utskrivningsinformation gällande patientens läkemedelsbehandling, vilket medför läkemedelsrelaterad sjuklighet. För att åtgärda detta krävs utdelning av uppdaterad läkemedelslista, fullständig och tydlig information till patienter vid utskrivning samt införande av läkemedelsberättelse i utskrivningsmeddelandet. Läkemedelsberättelse genomförs när läkemedelsförändring utförs under vårdtiden på sjukhuset. Syfte: Syftet med arbetet var att undersöka i vilken utsträckning utskrivningsmeddelande med läkemedelsberättelse skrivs till patienter vid kirurgavdelningar på Akademiska sjukhuset, samt undersöka i vilken utsträckning läkemedelslista skickas med till patienter vid utskrivning och även kontrollera om läkemedelslistorna uppdateras vid utskrivning. Material och metoder: Retrospektiv observationsstudie genom journalgranskning och telefonintervju av alla patienter i alla åldrar utskrivna från alla kirurgavdelningar på Akademiska sjukhuset under december 2015. Resultat: Av 332 patienter som ingick i studien hade läkemedelsförändringar utförts för 176 patienter, och utskrivningsningsmeddelande upprättades till drygt 6,3 % av dessa 176 patienter. Av de 332 patienterna erhöll 60% en uppdaterad läkemedelslista. Telefonintervju genomfördes med 107 patienter och av dessa hade 37% fått en läkemedelslista. Förbättrade resultat observerades hos patienter som fått läkemedelsgenomgång av klinikapotekare vid utskrivning. Konklusion: Rutinen för utskrivningsinformationen är fortfarande bristfällig på de kirurgiska avdelningarna. Flera apotekare behövs på dessa avdelningar, för att kunna minska antal läkemedelsfel efter utskrivning från sjukhuset.

  • 6.
    Abdulahad, Noor
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    The effects of short-term use of proton pump inhibitors on plasma and salivary nitrate/nitrite and exhaled NO in patients with established coronary artery disease2013Självständigt arbete på avancerad nivå (masterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [en]

    Introduction: Recent studies have suggested several vasoprotective/cardioprotective effects of dietary nitrate (NO3-) and nitrite (NO2-), including blood pressure regulating, antiplatelet effect, enhanced endothelial function and increased oxygen supply in healthy volunteers. There is, on the other hand, concern that an increase in gastric pH may blunt these beneficial effects due to the low pH requirement (pH< 2) for nitric oxide (NO) generation from nitrate in the stomach. This effect has not previously been investigated in 'real life' patients. Aim: To investigate the effects of an increased gastric pH caused by short-term (5 days) use of esomeprazole, a proton pump inhibitor, on plasma and salivary nitrate/nitrite and exhaled NO in patients with established coronary artery disease (CAD). Methods: A total of seven patients with CAD were enrolled in the study. An on-line method was used to determine fractional exhaled concentration of NO (FeNO) at multiple flow rates, data was modeled to estimate alveolar airways NO concentration (Calv) and bronchial NO flux (JNO). Plasma and salivary nitrate/nitrite levels were also analyzed. Results: There was a statistically (P = 0.0469) significant reduction in Calv in the overall patient group after treatment with esomeprazole. There was a trend toward an increase, albeit non-statistically significant (P = 0.0781) in salivary nitrate after treatment with esomeprazole. Conclusion: The major finding in this study is the significant reduction in the alveolar NO concentration in the overall patient group after treatment with esomeprazole. Further research is needed in this area.

  • 7.
    Abdulhameed, Ingi
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Bedömning av njurfunktionen hos cancerpatinter vid dosering av karboplatin2014Självständigt arbete på avancerad nivå (magisterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Introduktion: Vid behandling av ett flertal cancertyper används läkemedlet karboplatin som doseras efter njurfunktionen. Karboplatin utsöndras huvudsakligen via njurarna och elimineringen bestäms framför allt av den glomerulära filtrationshastigheten (GFR). Därför krävs det en noggrann bedömning av njurfunktionen för en korrekt behandling. GFR kan både mätas till exempel med iohexolclearance eller skattas med hjälp av matematiska formler. Det råder en osäkerhet om vilka GFR-metoder som är lämpligast för att skatta njurfunktionen hos cancerpatienter som behandlas med karboplatin.

    Syfte: Att undersöka vilken eller vilka av följande sex GFR skattnings metoder, Cockcroft -Gault med okompenserat kreatinin (CGold), Cockcroft–Gault (CG) med kompenserat kreatinin, cystatin C-GFR, Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD4), Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) samt Lund-Malmö formeln (LM-reviderad), som bäst korrelerar till ”gold standard” metoden iohexolclearance, för att bättre kunna dosera karboplatin till cancerpatienter.

    Material och metoder: Femtioåtta cancerpatienter från Radiumhemmet som under 2013 genomfört iohexolclearance innan behandlingsstart med karboplatin inkluderades. GFR hos dessa patienter beräknades med ovanstående formler. Överensstämmelse mellan iohexolclearance och övriga GFR metoder bestämdes med bland annat linjär regression, bias och precision.

    Resultat: CGold och Cystatin C tenderar att underskatta GFR medan MDRD4, CKD-Epi och CG tenderar att överskatta GFR. LM-reviderad överensstämmer med iohexolclearance.

    Konklusion: Lund-Malmö formeln (LM-reviderad) är den metod som bäst korrelerar till ”gold standard” metoden iohexolclearance.

  • 8.
    Abdulla Karim, Dana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Ersättning av två aminosyror i 9S-dioxygenas-allenoxidsyntas av Colletotrichum graminicola samt förkortning av dioxygenasdomänen för 3D-strukturanalys2015Självständigt arbete på avancerad nivå (magisterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Oxylipiner är oxiderade metaboliter av fleromättade fettsyror. Hos svampar är dessa inblandade i kommunikation, reproduktion, reglering av mykotoxinproduktion och modulering av växtförsvarssystemet vid infektion. Colletotrichum graminicola tillhör de mest kända och viktigaste svampar som orsakar skador på grödor. Genen EFQ_27323 från C. graminicola kodar för 9S-dioxygenas-allenoxidsyntas (9S-DOX-AOS) och vid inkubation med linolsyra bildar hydroperoxyoctadekadiensyra (9-HPODE).

     

    Syftet med projektet är dels att ändra kiraliteten av 9S-DOX-AOS i genen EFQ_27323 genom att ersätta aminosyrorna Ile590 och Leu601 mot Gly590 och Phe601, respektive, och dels att förkorta DOX-domänen av enzymet för vidare 3D-strukturanalyser.

     

    Site directed mutagenesis används för mutationer av gener genom PCR-tekniken. Mutanten både transformeras och uttrycks i E.coli (BL21) med hjälp av expressionsvektorn pET101D-TOPO. De uttryckta enzymerna inkuberas med linolsyra (18:2n-6) och aktiviteten och dess kiralitet analyseras med hjälp av LC-MS/MS.

     

    Ersättningen av Ile590 med Gly590 ändrade kiraliteten av 9S-HPODE till 9R-HPODE med 20 % medan dubbelmutanten, d.v.s. Gly590 och Phe601 ändrade kiraliteten med 58 %. Enzymet förlorar sin 9-HPODE aktivitet när en förkortning av DOX-domän utan CYP-domän genomförs.

     

    Specifika aminosyrasubstitutioner i aktivt centrum påverkar regio- och stereoselektiviteten. Aminosyrorna i genen EFQ_27323, Gly590 och Phe601 istället för Ile590 med Leu601 ändrar kiraliteten från 9S-DOX-AOS till 9R-DOX-AOS

  • 9.
    Abdullah, Sarah
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Validering av narkotikahanteringen för morfin, oxikodon och ketobemidon vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus2016Självständigt arbete på avancerad nivå (magisterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Validering av narkotikahanteringen för morfin, oxikodon och ketobemidon vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus

    Sarah Abdullah

    Fördjupningsprojekt i farmakoterapi 30 hp, Apotekarprogrammet

    Institution för farmaceutisk biovetenskap, Handledare: Per Nydert, Examinator: Margareta Hammalund- Udenaes

    Introduktion: Kontrollerad narkotikaanvändning leder till mindre risk för läkemedelshanteringsfel vilket bidrar till ökad personal- och patientsäkerhet. Syfte: Validering av datauttag från TakeCare samt validering av hanteringen av morfin, oxikodon och ketobemidon på avdelning Q84 och B78 på Astrid Lindgrens Barnsjukhus. Material och metoder: Uttag i narkotikaloggen jämfördes med administreringar i journalsystemet TakeCare. Detta utfördes retrospektivt under 11,5 månader i den kvantitativa studien och prospektivt under ca. en månad i den kvalitativa studien där även orsaker till avvikelserna har studerats. Dessutom jämfördes den dokumenterade kassationen mot den uppskattade kassationen. Resultat: I den retrospektiva studieperioden ingick 93 patienter. Av alla doser i narkotikaloggen fanns på Q84 78,6 % (95 % KI 73,5-83,2) och på B78 85,9 % (95 % KI 81,8-89,4) av doserna i TakeCare. Av totala antalet doser saknades på Q84 21 % (95 % KI 17,0-25,6)* och på B78 5,2 % (95 % KI 3,2-7,99) av doserna i narkotikaloggen. Dessutom förekom det under den retrospektiva studien 38 avvikelser i behållningen vilket var signifikant högre jämfört med fem avvikelser på B78. De huvudsakliga orsakerna till avvikelser mellan uttag och administrering var vård utanför avdelningen (29 % resp. 36 % av alla avvikelser), administrering skedde ur tidigare patientuttag (14 % resp. 14 %), opioidinfusion (34 % resp. 0 %) och behov saknades (0 % resp. 36 %) för Q84 resp. B78. Under hela studieperioden utgjorde den dokumenterade kassationen 0,39 % på Q84 och 0,93 % på B78 av den uppskattade kassationen. Konklusion: Antal doser i TakeCare av alla doser i narkotikaloggen var inte signifikant skild mellan avdelningarna. Däremot var antalet doser som saknades i narkotikaloggen av alla doser signifikant högre på Q84. Detta indikerar att narkotikaloggen var mer välskött på B78. Antalet avvikelser i behållningen var signifikant högre på Q84, vilket indikerar att läkemedelsautomaten på B78 leder till en mer kontrollerad narkotikahantering. Både på avdelning Q84 och B78 var kassationen bristfälligt dokumenterad.

  • 10.
    Abdulmahdi, Rasha
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap, Avdelningen för farmakokinetik och läkemedelsterapi.
    Statinanvändning hos äldre hypertonipatienter med nedsatt njurfunktion2013Självständigt arbete på avancerad nivå (masterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Statinanvändning hos äldre hypertonipatienter med nedsatt njurfunktion

    Rasha Abdulmahdi

    Handledare: Björn Wettermark, Docent, Apotekare, Utvecklingsavdelningen, SLL. Yvonne Freund-Levi, MD PhD Överläkare KI. Tero Shemiekka, överläkare Avdelningen för E-hälsa, SLL. Examinator: Margareta Hammarlund-Udenaes, Professor i farmakokinetik och farmakodynamik. Institutionen för farmaceutisk biovetenskap. Examensarbete i Farmakoterapi D, 30hp, Uppsala universitet.

     

    Introduktion: Äldre patienter löper större risk att utveckla läkemedelsbiverkningar p.g.a. avtagande njurfunktion. Flera publicerade studier tyder på att många patienter läggs in akut på sjukhus för att de använder läkemedel som inte anpassas efter deras njurfunktion. Syfte: Att kartlägga förskrivning av statiner hos äldre hypertonipatienter med avseende på njurfunktion i Skaraborg och sydvästra Stockholms Län. Material och metoder: En tvärsnittstudie baserad på data hämtade från SPCCD (Swedish Primary Care Cardiovascular Database). Patienter ≥ 65 år som hade minst ett registrerat S-kreatinin under år 2006-2008 inkluderades och andelen som hämtade ut statiner under perioden 2006-2009 analyserades. GFR (Glomerular Filtration Rate) beräknades med CKD-EPI-formeln (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Läkemedelssubstanserna lämplighet eller behov av dosjustering i relation till njurfunktion granskades enligt RenBase, en databas med dokumentation av läkemedel vid nedsatt njurfunktion. Resultat. Totalt identifierades 38 239 individer och av dessa hade 23,8 % behandlats med statiner. De mest förskrivna statinerna var simvastatin (84,2 %) och atorvastatin (10,5 %). Det var signifikant färre (95 % C.I.) som behandlades med de båda statinerna vid en jämförelse mellan GFR < 30 och >30. Det fanns ingen korrelation mellan snittdosering (mg/dag) och njurfunktion. Konklusion: Många äldre hypertonipatienter i primärvården med nedsatt njurfunktion får statinbehandling. Det förefaller dock som om simvastatin inte dosjusteras hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion.

                 

  • 11.
    Abdulrasul, Ali
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Neurosteroids and Alzheimer’s disease: Mechanistic studies of neuroprotection and neurogenesis2015Självständigt arbete på avancerad nivå (yrkesexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [en]

    Alzheimer’s disease (AD) and its consequent memory and cognitive impairments continue to be unhaltable and incurable to this day. Yet, recent studies demonstrating neuroprotective effects of some neurosteroids have shown a potential of these steroids to modulate AD progression in vitro and in vivo. In the present study, the effects of neurosteroids were studied on hydrogen peroxide (H2O2), as well as staurosporine-induced toxicity in SH-SY5Y neuroblastoma cells. Moreover, underlying mechanisms were investigated. Cell viability was measured with MTT-assay. The results demonstrated that the neurosteroids investigated reduced hydrogen peroxide-induced toxicity. One of the neurosteroid even reduced staurosporine-induced toxicity. Moreover, the present study also showed neurogenic properties for one of the neurosteroid studied.  In conclusion, this report demonstrates that neurosteroids act neuroprotective against hydrogen peroxide-induced toxicity and that one of the neurosteroids studied even acts neuroprotective against staurosporine-induced toxicity and possesses neurogenic effects. 

  • 12. Abela, D
    et al.
    Ritchie, H
    Ababneh, D
    Gavin, C
    Nilsson, Mats F
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Niazi, M Khalid Khan
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Matematisk-datavetenskapliga sektionen, Centrum för bildanalys.
    Carlsson, K
    Webster, WS
    The effect of drugs with ion channel-blocking activity on the early embryonic rat heart2010Ingår i: Birth defects research. Part B. Developmental and reproductice toxicology, ISSN 1542-9733, E-ISSN 1542-9741, Vol. 89, nr 5, s. 429-440Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    This study investigated the effects of a range of pharmaceutical drugs with ion channel-blocking activity on the heart of gestation day 13 rat embryos in vitro. The general hypothesis was that the blockade of the IKr/hERG channel, that is highly important for the normal functioning of the embryonic rat heart, would cause bradycardia and arrhythmia. Concomitant blockade of other channels was expected to modify the effects of hERG blockade. Fourteen drugs with varying degrees of specificity and affinity toward potassium, sodium, and calcium channels were tested over a range of concentrations. The rat embryos were maintained for 2 hr in culture, 1 hr to acclimatize, and 1 hr to test the effect of the drug. All the drugs caused a concentration-dependent bradycardia except nifedipine, which primarily caused a negative inotropic effect eventually stopping the heart. A number of drugs induced arrhythmias and these appeared to be related to either sodium channel blockade, which resulted in a double atrial beat for each ventricular beat, or IKr/hERG blockade, which caused irregular atrial and ventricular beats. However, it is difficult to make a precise prediction of the effect of a drug on the embryonic heart just by looking at the polypharmacological action on ion channels. The results indicate that the use of the tested drugs during pregnancy could potentially damage the embryo by causing periods of hypoxia. In general, the effects on the embryonic heart were only seen at concentrations greater than those likely to occur with normal therapeutic dosing.

  • 13.
    Abelo, A
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Eriksson, UG
    Karlsson, MO
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Larsson, H
    Gabrielsson, J
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    A turnover model of irreversible inhibition of gastric acid secretion byomeprazole in the dog.2000Ingår i: J Pharmacol Exp Ther, Vol. 295, s. 662-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 14.
    Abelo, A
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Gabrielsson, J
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Holstein, B
    Eriksson, UG
    Holmberg, J
    Karlsson, MO
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Pharmacodynamic modelling of reversible gastric acid pump inhibition indog and man.2001Ingår i: Eur J Pharm Sci, Vol. 14, s. 339-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 15.
    Abelo, A
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Holstein, B
    Eriksson, UG
    Gabrielsson, J
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Karlsson, MO
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Gastric acid secretion in the dog: a mechanism-based pharmacodynamic modelfor histamine stimulation and irreversible inhibition by omeprazole.2002Ingår i: J Pharmacokinet Pharmacodyn, Vol. 29, s. 365-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 16.
    Abiri, Pojan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Användandet av webbsajten Sil Online – Svenska informationstjänster för läkemedel: En enkät- och intervjustudie2015Självständigt arbete på avancerad nivå (masterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Introduktion: Sil, Svenska informationstjänster för läkemedel, tillhandahåller kvalitetssäkrad läkemedelsinformation till aktörer inom hälso- och sjukvård. Sil Online (www.silonline.se) möjliggör åtkomsten till informationen i Sil databasen.

    Syfte: Att utvärdera vilka som är användare av Sil Online, i vilket ändamål användningen sker samt vilken information som söks på Sil Online för att skapa underlag för framtidsutveckling av webbsajten.

    Material och metoder: En deskriptiv tvärsnittsstudie bestående av en kvantitativ webbenkätundersökning (tidsperiod: 2015-03-05 till 2015-04-02) och en kvalitativ intervjuerundersökning bland frivilliga respondenter på webbenkäten.

    Resultat: Den största användargruppen bland respondenterna av webbenkäten var farmacevter (67 %), följt av systemutvecklare (16 %) varav majoriteten (43 %) jobbade inom hälso- och sjukvård eller förvaltning och administration inom landsting och kommuner (24 %). Aktuell läkemedelsinformation söktes av majoriteten av användarna (78 %) och mer än hälften (77 %) tyckte att det var lätt att hitta på webbsajten. Intervjurespondenterna saknade information om syftet med Sil Online men tyckte att det var en informativ sajt med unik information om licensläkemedel och listor med landstingens rekommenderade läkemedel. Tydligare instruktioner skulle förbättra användarvänlighet och marknadsföring skulle vidga användarkretsen.

    Konklusion: Sil Online upplevs vara en användarvänlig och informativ webbsajt. Studien visar att det finns potential för utveckling inom presentation och marknadsföring av webbsajten.

  • 17.
    Abood, Ekhlas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Identifying Medication History Errors at Iraqi Hospital Admissions Using The Swedish-LIMM model2016Självständigt arbete på avancerad nivå (magisterexamen), 40 poäng / 60 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [en]

    Abstract

    Background and Objective: An accurate medication history list is an integral part of the patient assessment at hospital admission. The objective of the study was to describe the frequency, type, and predictors of unintentional medication errors and to evaluate the quality of the clinical pharmacy services focusing on the acceptance of the recommendations made by the clinical pharmacist.

    Setting and methods: A descriptive study was conducted at two internal medicine wards at Baghdad Teaching Hospital in Iraq using Lund Integrated Medicines Management (LIMM)-based medication reconciliation. The study pharmacist conducted medication interviews for patients shortly after hospital admission to obtain the most accurate pre-admission medication history list. This list was compared with the medication list in the patient’s medical chart. Intended addition, withdrawal of a drug, or changes to the dose/ dosage form in the patient’s medical list was considered as medication discrepancies. However, medication discrepancies were considered as medication errors based on no identified clinical reason.

    Results: A total of 114 patients were included in this study. Over two-thirds of the study patients (73.7%) experienced 215 medication errors identified by a clinical pharmacist conducting medication reconciliation. Most errors were omission (87.9%). Cardiovascular agents followed by NSAID were commonly in error (53%) and (10.2%) respectively. In a logistic regression model, age (odds ratio (OR), 1.055: 95% confidence interval (CI) 1.010 - 1.102), female gender (OR, 3.468: 95% CI 1.232- 9.761) and number of medications at admission (OR, 0.810: 95% CI 0.681-0.963) were predictors for medication history errors at admission.

    Conclusions: Medication errors at the time of hospital admission are common and undetected.  A structured approach like the LIMM-based medication reconciliation at Iraqi hospital is needed to detect these errors.

  • 18.
    Abrahamsson, Robert
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Post Authorization Safety Studies (PASS) & Patient Support Programs (PSP): Läkemedelsföretagens säkerhetsverktyg efter lansering2015Självständigt arbete på avancerad nivå (magisterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Introduktion: I juli 2012 uppdaterades regelverken för farmakovigilans inom Europa och flera förändringar gjordes i de bestämmelser som rör säkerhetsstudier på godkända läkemedel. En sammanställning av dessa behövdes för att lyfta fram viktiga bestämmelser och ge en tydligare överblick av de myndighetskrav som berör PASS (Post-Authorization Safety Studies) och PSP (Patient Support Programs).

     

    Syfte: Projektet syftar till att analysera och tolka regelverk och riktlinjer gällande PASS och PSP inom Europa samt utreda vad som gäller för PASS i de skandinaviska länderna. Detta för att lyfta fram viktiga bestämmelser och underlätta tolkningen för berörda företag.

     

    Material och metoder: Huvuddelen av projektet bestod av en litteraturstudie där fokus låg på lagar och riktlinjer inom Europa. Informationsinhämtning skedde även genom intervjuer med personal på Bayer AB och Läkemedelsverket. Jämförelser har sedan gjorts mellan svenska, norska och danska regelverk.

     

    Resultat: Myndighetskraven för PASS och PSP skiljer sig åt i vissa avseenden. Etikgodkännande krävs för PASS men inte för PSP och slutrapporten från en PASS granskas av läkemedelsmyndighet medan PSP inte ger någon slutrapport. För PASS krävs i Sverige och Norge ett etikgodkännande vilket inte krävs i Danmark. I Danmark ska dokumentation om studien skickas till läkemedelsmyndigheten om Danmark är referensland eller rapportör för produkten. I Sverige och Norge krävs ingen kommunikation med läkemedelsmyndigheten.

     

    Konklusion: PASS syftar till att studera säkerheten hos läkemedel medan PSP primärt är ett stöd för patientvården i vilket vissa säkerhetsaspekter kan fångas upp sekundärt. Trots att regelverken rörande farmakovigilans gäller för samtliga EU-länder har olika tolkningar gjorts i de skandinaviska länderna och de lokala regelverken skiljer sig åt i vissa avseenden.

  • 19.
    Abrantes, João A.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Pharmacometric Approaches to Improve Dose Individualization Methods in Hemophilia A2019Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
    Abstract [en]

    Hemophilia A is a bleeding disorder caused by the lack of functional coagulation factor VIII (FVIII). The overall aim of this thesis was to improve dose individualization of FVIII replacement therapy in hemophilia A using pharmacometric approaches.

    A population pharmacokinetic (PK) model of FVIII activity following the administration of moroctocog alfa was developed based on data from a large heterogeneous cohort of moderate to severe hemophilia A patients. Body weight, age, neutralizing anti-FVIII inhibitors, race, and analytical assay were found to be significant predictors of FVIII activity PK. In addition, large inter-individual variability (IIV) and inter-occasion variability (IOV) was identified highlighting the need for dose individualization.

    High magnitudes of IOV are known to impair model-based therapeutic drug monitoring. Using a population PK model of FVIII activity, several approaches to handle IOV in Bayesian forecasting of individual PK parameters were assessed across a wide range of features. Considering IOV in Bayesian forecasting, but ignoring IOV in dose calculation, led to the most precise individualized doses, in particular, when sparse data was used.

    The dose-exposure-response relationship of FVIII replacement therapy remains unclear. A parametric repeated time-to-categorical event (RTTCE) model was developed to characterize the relationship between the dose of octocog alfa, plasma FVIII activity, bleeding frequency and severity, and covariates, using data from clinical trials. The bleeding hazard was found to decrease throughout time and to be affected by plasma FVIII activity and number of previous bleeds. Unexplained IIV in the bleeding hazard was found to be large.

    Bayesian forecasting based on the RTTCE model was used to predict the future occurrence of bleeds, and to contrast the predicted outcome using individual i) PK, ii) bleeding, and iii) PK, bleeding and covariate information, from data collected in clinical trials. The results support that individual bleed information can inform the optimization of prophylactic dosing regimens in severe hemophilia A patients.

    In summary, the pharmacometric approaches presented provide a valuable quantitative framework to improve dose individualization in hemophilia A. Furthermore, enhanced dosing has the potential to reduce bleeding frequency and to lower the high costs associated to treatment.

    Delarbeten
    1. Elucidation of Factor VIII Activity Pharmacokinetics: A Pooled Population Analysis in Patients With Hemophilia A Treated With Moroctocog Alfa
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Elucidation of Factor VIII Activity Pharmacokinetics: A Pooled Population Analysis in Patients With Hemophilia A Treated With Moroctocog Alfa
    Visa övriga...
    2017 (Engelska)Ingår i: Clinical Pharmacology and Therapeutics, ISSN 0009-9236, E-ISSN 1532-6535, Vol. 102, nr 6, s. 977-988Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    This study investigated the disposition of coagulation factor VIII activity in 754 patients with moderate to severe hemophilia A following the administration of moroctocog alfa, a B-domain deleted recombinant factor VIII. Data analyzed included patients aged 1 day to 73 years enrolled in 13 studies conducted over a period of 20 years in 25 countries. A two-compartment population pharmacokinetic model with a baseline model described the pooled data well. Body size, age, inhibitors, race, and analytical assay were identified as significant predictors of factor VIII disposition. In addition, simulations of prophylactic dosing schedules in several pediatric cohorts showed large variability and suggest that younger patients would require higher weight-adjusted doses than adolescents to achieve target factor VIII trough activity when receiving every other day or twice weekly dosing.

    Nationell ämneskategori
    Farmakologi och toxikologi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-342208 (URN)10.1002/cpt.716 (DOI)000414921800026 ()28437834 (PubMedID)
    Tillgänglig från: 2018-02-20 Skapad: 2018-02-20 Senast uppdaterad: 2019-04-05Bibliografiskt granskad
    2. Handling interoccasion variability in model-based dose individualization using therapeutic drug monitoring data
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Handling interoccasion variability in model-based dose individualization using therapeutic drug monitoring data
    2019 (Engelska)Ingår i: British Journal of Clinical Pharmacology, ISSN 0306-5251, E-ISSN 1365-2125, Vol. 85, nr 6, s. 1326-1336Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
    Abstract [en]

    AIMS: This study aims to assess approaches to handle interoccasion variability (IOV) in a model-based therapeutic drug monitoring (TDM) context, using a population pharmacokinetic model of coagulation factor VIII as example.

    METHODS: We assessed five model-based TDM approaches: empirical Bayes estimates (EBEs) from a model including IOV, with individualized doses calculated based on individual parameters either (i) including or (ii) excluding variability related to IOV; and EBEs from a model excluding IOV by (iii) setting IOV to zero, (iv) summing variances of interindividual variability (IIV) and IOV into a single IIV term, or (v) re-estimating the model without IOV. The impact of varying IOV magnitudes (0-50%) and number of occasions/observations was explored. The approaches were compared with conventional weight-based dosing. Predictive performance was assessed with the prediction error (PE) percentiles.

    RESULTS: When IOV was lower than IIV, the accuracy was good for all approaches (50th percentile of the PE [P50] <7.4%), but the precision varied substantially between IOV magnitudes (P97.5 61-528%). Approach (ii) was the most precise forecasting method across a wide range of scenarios, particularly in case of sparse sampling or high magnitudes of IOV. Weight-based dosing led to less precise predictions than the model-based TDM approaches in most scenarios.

    CONCLUSIONS: Based on the studied scenarios and theoretical expectations, the best approach to handle IOV in model-based dose individualisation is to include IOV in the generation of the EBEs, but exclude the portion of unexplained variability related to IOV in the individual parameters used to calculate the future dose.

    Ort, förlag, år, upplaga, sidor
    John Wiley & Sons, 2019
    Nyckelord
    NONMEM, pharmacokinetics, population analysis, therapeutic drug monitoring
    Nationell ämneskategori
    Farmakologi och toxikologi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-381215 (URN)10.1111/bcp.13901 (DOI)000468974200029 ()30767254 (PubMedID)
    Tillgänglig från: 2019-04-05 Skapad: 2019-04-05 Senast uppdaterad: 2019-06-24Bibliografiskt granskad
    3. Relationship between factor VIII activity, bleeds and individual characteristics in severe hemophilia A patients
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Relationship between factor VIII activity, bleeds and individual characteristics in severe hemophilia A patients
    Visa övriga...
    (Engelska)Ingår i: Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Submitted
    Nationell ämneskategori
    Farmakologi och toxikologi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-381216 (URN)
    Tillgänglig från: 2019-04-05 Skapad: 2019-04-05 Senast uppdaterad: 2019-04-05
    4. Bayesian Forecasting Utilizing Bleeding Information to Support Dose Individualization of Factor VIII
    Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Bayesian Forecasting Utilizing Bleeding Information to Support Dose Individualization of Factor VIII
    Visa övriga...
    (Engelska)Ingår i: Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Submitted
    Nationell ämneskategori
    Farmakologi och toxikologi
    Identifikatorer
    urn:nbn:se:uu:diva-381217 (URN)
    Tillgänglig från: 2019-04-05 Skapad: 2019-04-05 Senast uppdaterad: 2019-04-05
  • 20.
    Abrantes, João A.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Jönsson, Siv
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Karlsson, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Nielsen, Elisabet I.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Handling interoccasion variability in model-based dose individualization using therapeutic drug monitoring data2019Ingår i: British Journal of Clinical Pharmacology, ISSN 0306-5251, E-ISSN 1365-2125, Vol. 85, nr 6, s. 1326-1336Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    AIMS: This study aims to assess approaches to handle interoccasion variability (IOV) in a model-based therapeutic drug monitoring (TDM) context, using a population pharmacokinetic model of coagulation factor VIII as example.

    METHODS: We assessed five model-based TDM approaches: empirical Bayes estimates (EBEs) from a model including IOV, with individualized doses calculated based on individual parameters either (i) including or (ii) excluding variability related to IOV; and EBEs from a model excluding IOV by (iii) setting IOV to zero, (iv) summing variances of interindividual variability (IIV) and IOV into a single IIV term, or (v) re-estimating the model without IOV. The impact of varying IOV magnitudes (0-50%) and number of occasions/observations was explored. The approaches were compared with conventional weight-based dosing. Predictive performance was assessed with the prediction error (PE) percentiles.

    RESULTS: When IOV was lower than IIV, the accuracy was good for all approaches (50th percentile of the PE [P50] <7.4%), but the precision varied substantially between IOV magnitudes (P97.5 61-528%). Approach (ii) was the most precise forecasting method across a wide range of scenarios, particularly in case of sparse sampling or high magnitudes of IOV. Weight-based dosing led to less precise predictions than the model-based TDM approaches in most scenarios.

    CONCLUSIONS: Based on the studied scenarios and theoretical expectations, the best approach to handle IOV in model-based dose individualisation is to include IOV in the generation of the EBEs, but exclude the portion of unexplained variability related to IOV in the individual parameters used to calculate the future dose.

  • 21.
    Abrantes, João A.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Nielsen, Elisabet I.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap. Uppsala Univ, Dept Pharmaceut Biosci, Uppsala, Sweden..
    Korth-Bradley, J.
    Pfizer Inc, Collegeville, PA USA..
    Harnisch, L.
    Pfizer Ltd, Global Clin Pharmacol, Sandwich, Kent, England..
    Jönsson, Siv
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Elucidation of Factor VIII Activity Pharmacokinetics: A Pooled Population Analysis in Patients With Hemophilia A Treated With Moroctocog Alfa2017Ingår i: Clinical Pharmacology and Therapeutics, ISSN 0009-9236, E-ISSN 1532-6535, Vol. 102, nr 6, s. 977-988Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    This study investigated the disposition of coagulation factor VIII activity in 754 patients with moderate to severe hemophilia A following the administration of moroctocog alfa, a B-domain deleted recombinant factor VIII. Data analyzed included patients aged 1 day to 73 years enrolled in 13 studies conducted over a period of 20 years in 25 countries. A two-compartment population pharmacokinetic model with a baseline model described the pooled data well. Body size, age, inhibitors, race, and analytical assay were identified as significant predictors of factor VIII disposition. In addition, simulations of prophylactic dosing schedules in several pediatric cohorts showed large variability and suggest that younger patients would require higher weight-adjusted doses than adolescents to achieve target factor VIII trough activity when receiving every other day or twice weekly dosing.

  • 22.
    Abrantes, João A.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Solms, Alexander
    Bayer, Berlin, Germany.
    Garmann, Dirk
    Bayer, Wuppertal, Germany.
    Nielsen, Elisabet I.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Jönsson, Siv
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Karlsson, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Bayesian Forecasting Utilizing Bleeding Information to Support Dose Individualization of Factor VIIIIngår i: Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 23.
    Abrantes, João
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Solms, Alexander
    Bayer, Berlin, Germany.
    Garmann, Dirk
    Bayer, Wuppertal, Germany.
    Nielsen, Elisabet I.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Jönsson, Siv
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Karlsson, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Relationship between factor VIII activity, bleeds and individual characteristics in severe hemophilia A patientsIngår i: Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 24. Abt, G
    et al.
    Vaghef, H
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Gebhart, E
    Dahlgren, CV
    Hellman, B
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    The role of N-acetylcysteine as a putative radioprotective agent on X-ray-induced DNA damage as evaluated by alkaline single-cell gel electrophoresis1997Ingår i: MUTATION RESEARCH-DNA REPAIR, Vol. 384, s. 55-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 25. Abu-Bakar, A'edah
    et al.
    Arthur, Dionne M.
    Wikman, Anna S.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Rahnasto, Minna
    Juvonen, Risto O.
    Vepsalainen, Jouko
    Raunio, Hannu
    Ng, Jack C.
    Lang, Matti A.
    Metabolism of bilirubin by human cytochrome P450 2A62012Ingår i: Toxicology and Applied Pharmacology, ISSN 0041-008X, E-ISSN 1096-0333, Vol. 261, nr 1, s. 50-58Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The mouse cytochrome P450 (CYP) 2A5 has recently been shown to function as hepatic "Bilirubin Oxidase" (Abu-Bakar, A., et al., 2011. Toxicol. Appl. Pharmacol. 257, 14-22). To date, no information is available on human CYP isoforms involvement in bilirubin metabolism. In this paper we provide novel evidence for human CYP2A6 metabolising the tetrapyrrole bilirubin. Incubation of bilirubin with recombinant yeast microsomes expressing the CYP2A6 showed that bilirubin inhibited CYP2A6-dependent coumarin 7-hydroxylase activity to almost 100% with an estimated K-i of 2.231 mu M. Metabolite screening by a high-performance liquid chromatography/electrospray ionisation mass spectrometry indicated that CYP2A6 oxidised bilirubin to biliverdin and to three other smaller products with m/z values of 301,315 and 333. Molecular docking analyses indicated that bilirubin and its positively charged intermediate interacted with key amino acid residues at the enzyme's active site. They were stabilised at the site in a conformation favouring biliverdin formation. By contrast, the end product, biliverdin was less fitting to the active site with the critical central methylene bridge distanced from the CYP2A6 haem iron facilitating its release. Furthermore, bilirubin treatment of HepG2 cells increased the CYP2A6 protein and activity levels with no effect on the corresponding mRNA. Co-treatment with cycloheximide (CHX), a protein synthesis inhibitor, resulted in increased half-life of the CYP2A6 compared to cells treated only with CHX. Collectively, the observations indicate that the CYP2A6 may function as human "Bilirubin Oxidase" where bilirubin is potentially a substrate and a regulator of the enzyme.

  • 26. Abu-Bakar, A'edah
    et al.
    Arthur, Dionne Maioha
    Aganovic, Simona
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Ng, Jack C.
    Lang, Matti A.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Inducible bilirubin oxidase: A novel function for the mouse cytochrome P450 2A52011Ingår i: Toxicology and Applied Pharmacology, ISSN 0041-008X, E-ISSN 1096-0333, Vol. 257, nr 1, s. 14-22Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    We have previously shown that bilirubin (BR), a breakdown product of haem, is a strong inhibitor and a high affinity substrate of the mouse cytochrome P450 2A5 (CYP2A5). The antioxidant BR, which is cytotoxic at high concentrations, is potentially useful in cellular protection against oxygen radicals if its intracellular levels can be strictly controlled. The mechanisms that regulate cellular BR levels are still obscure. In this paper we provide preliminary evidence for a novel function of CYP2A5 as hepatic "BR oxidase''. A high-performance liquid chromatography/electrospray ionisation mass spectrometry screening showed that recombinant yeast microsomes expressing the CYP2A5 oxidise BR to biliverdin, as the main metabolite, and to three other smaller products with m/z values of 301,315 and 333. The metabolic profile is significantly different from that of chemical oxidation of BR. In chemical oxidation the smaller products were the main metabolites. This suggests that the enzymatic reaction is selective, towards biliverdin production. Bilirubin treatment of primary hepatocytes increased the CYP2A5 protein and activity levels with no effect on the corresponding mRNA. Co-treatment with cycloheximide (CHX), a protein synthesis inhibitor, resulted in increased half-life of the CYP2A5 compared to cells treated only with CHX. Collectively, the observations suggest that the CYP2A5 is potentially an inducible "BR oxidase" where BR may accelerate its own metabolism through stabilization of the CYP2A5 protein. It is possible that this metabolic pathway is potentially part of the machinery controlling intracellular BR levels in transient oxidative stress situations, in which high amounts of BR are produced.

  • 27. Abu-Bakar, A'edah
    et al.
    Lämsä, Virpi
    Arpiainen, Satu
    Moore, Michael R.
    Lang, Matti A.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap, Avdelningen för farmaceutisk biokemi.
    Hakkola, Jukka
    Regulation of CYP2A5 gene by the transcription factor nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 22007Ingår i: Drug Metabolism And Disposition, ISSN 0090-9556, E-ISSN 1521-009X, Vol. 35, nr 5, s. 787-794Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    We have previously shown that cadmium, a metal that alters cellular redox status, induces CYP2A5 expression in nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 wild-type (Nrf2(-/-)) mice but not in the knockout (Nrf2(-/-)) mice. In the present studies, the potential role of Nrf2 in cadmium-mediated regulation of Cyp2a5 gene was investigated in mouse primary hepatocytes. Cadmium chloride (CdCl2) caused a time-dependent induction of the CYP2A5 at mRNA, protein, and activity levels, with a substantial increase observed within 3 h of exposure. Immunoblotting showed cadmium-dependent nuclear accumulation of Nrf2 within 1 h of exposure. Cotransfection of mouse primary hepatocytes with Cyp2a5 promoter-luciferase reporter plasmids and Nrf2 expression plasmid resulted in a 3-fold activation of Cyp2a5 promoter-mediated transcription relative to the control. Deletion analysis of the promoter localized the Nrf2 responsive region to an area from -2656 to -2339 base pair. Computer-based sequence analysis identified two putative stress response elements (StRE) within the region at positions -2514 to -2505 and -2386 to -2377. Chromatin immunoprecipitation and electrophoretic mobility shift assays showed that interaction of the more proximal StRE with Nrf2 was stimulated by CdCl2. Finally, site-directed mutagenesis of the proximal StRE in Cyp2a5 promoter-luciferase reporter plasmids abolished Nrf2 mediated induction. Collectively, the results indicate that Nrf2 activates Cyp2a5 transcription by directly binding to the StRE in the 5'-flanking region of the gene. This acknowledges Cyp2a5 as the first phase I xenobiotic-metabolizing gene identified under the control of the StRE-Nrf2 pathway with a potential role in adaptive response to cellular stress.

  • 28. Abu-Bakar, A'edah
    et al.
    Moore, Michael R
    Lang, Matti A
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Evidence for induced microsomal bilirubin degradation by cytochrome P450 2A5.2005Ingår i: Biochem Pharmacol, ISSN 0006-2952, Vol. 70, nr 10, s. 1527-35Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 29.
    Abu-Bakar, Aedah
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap. Biokemi.
    Satarug, Soisungwan
    NCRET, UQ.
    Marks, Goeffrey
    NCRET, UQ.
    Lang, Matti
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap. Biokemi.
    Acute cadmium chloride administration induces hepatic and renal CYP2A5 mRNA, protein and activity in the mouse: involvement of transcription factor Nrf22004Ingår i: Tox letters, Vol. 148, s. 199-210Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 30.
    Abulfathi, Ahmed Aliyu
    et al.
    Stellenbosch Univ, Fac Med & Hlth Sci, Div Clin Pharmacol, Dept Med, POB 241, ZA-8000 Cape Town, South Africa.
    Decloedt, Eric H.
    Stellenbosch Univ, Fac Med & Hlth Sci, Div Clin Pharmacol, Dept Med, POB 241, ZA-8000 Cape Town, South Africa.
    Svensson, Elin M.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap. Radboud Univ Nijmegen, Med Ctr, Radboud Inst Hlth Sci, Dept Pharm, Nijmegen, Netherlands.
    Diacon, Andreas H.
    Task Appl Sci, Bellville, South Africa;Stellenbosch Univ, Fac Med & Hlth Sci, Dept Med, Cape Town, South Africa.
    Donald, Peter
    Stellenbosch Univ, Fac Med & Hlth Sci, Paediat & Child Hlth & Desmond Tutu TB Ctr, Cape Town, South Africa.
    Reuter, Helmuth
    Stellenbosch Univ, Fac Med & Hlth Sci, Div Clin Pharmacol, Dept Med, POB 241, ZA-8000 Cape Town, South Africa.
    Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Rifampicin in Human Tuberculosis2019Ingår i: Clinical Pharmacokinetics, ISSN 0312-5963, E-ISSN 1179-1926, Vol. 58, nr 9, s. 1103-1129Artikel, forskningsöversikt (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The introduction of rifampicin (rifampin) into tuberculosis (TB) treatment five decades ago was critical for shortening the treatment duration for patients with pulmonary TB to 6months when combined with pyrazinamide in the first 2months. Resistance or hypersensitivity to rifampicin effectively condemns a patient to prolonged, less effective, more toxic, and expensive regimens. Because of cost and fears of toxicity, rifampicin was introduced at an oral daily dose of 600mg (8-12mg/kg body weight). At this dose, clinical trials in 1970s found cure rates of >= 95% and relapse rates of < 5%. However, recent papers report lower cure rates that might be the consequence of increased emergence of resistance. Several lines of evidence suggest that higher rifampicin doses, if tolerated and safe, could shorten treatment duration even further. We conducted a narrative review of rifampicin pharmacokinetics and pharmacodynamics in adults across a range of doses and highlight variables that influence its pharmacokinetics/pharmacodynamics. Rifampicin exposure has considerable inter- and intra-individual variability that could be reduced by administration during fasting. Several factors including malnutrition, HIV infection, diabetes mellitus, dose size, pharmacogenetic polymorphisms, hepatic cirrhosis, and substandard medicinal products alter rifampicin exposure and/or efficacy. Renal impairment has no influence on rifampicin pharmacokinetics when dosed at 600mg. Rifampicin maximum (peak) concentration (C-max) > 8.2 mu g/mL is an independent predictor of sterilizing activity and therapeutic drug monitoring at 2, 4, and 6h post-dose may aid in optimizing dosing to achieve the recommended rifampicin concentration of >= 8 mu g/mL. A higher rifampicin C-max is required for severe forms TB such as TB meningitis, with C-max >= 22 mu g/mL and area under the concentration-time curve (AUC) from time zero to 6h (AUC(6)) >= 70 mu g.h/mL associated with reduced mortality. More studies are needed to confirm whether doses achieving exposures higher than the current standard dosage could translate into faster sputum conversion, higher cure rates, lower relapse rates, and less mortality. It is encouraging that daily rifampicin doses up to 35mg/kg were found to be safe and well-tolerated over a period of 12weeks. High-dose rifampicin should thus be considered in future studies when constructing potentially shorter regimens. The studies should be adequately powered to determine treatment outcomes and should include surrogate markers of efficacy such as C-max/MIC (minimum inhibitory concentration) and AUC/MIC.

  • 31.
    Acharya, Chayan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Hooker, Andrew C.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Turkyilmaz, Gulbeyaz Yildiz
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap. Ege Univ, Fac Pharm, Dept Biopharmaceut & Pharmacokinet, TR-35100 Izmir, Turkey..
    Jönsson, Siv
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Karlsson, Mats O.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    A diagnostic tool for population models using non-compartmental analysis: The ncappc package for R2016Ingår i: Computer Methods and Programs in Biomedicine, ISSN 0169-2607, E-ISSN 1872-7565, Vol. 127, s. 83-93Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Background and objective: Non-compartmental analysis (NCA) calculates pharmacokinetic (PK) metrics related to the systemic exposure to a drug following administration, e.g. area under the concentration time curve and peak concentration. We developed a new package in R, called ncappc, to perform (i) a NCA and (ii) simulation-based posterior predictive checks (ppc) for a population PK (PopPK) model using NCA metrics. Methods: The nca feature of ncappc package estimates the NCA metrics by NCA. The ppc feature of ncappc estimates the NCA metrics from multiple sets of simulated concentration time data and compares them with those estimated from the observed data. The diagnostic analysis is performed at the population as well as the individual level. The distribution of the simulated population means of each NCA metric is compared with the corresponding observed population mean. The individual level comparison is performed based on the deviation of the mean of any NCA metric based on simulations for an individual from the corresponding NCA metric obtained from the observed data. The ncappc package also reports the normalized prediction distribution error (NPDE) of the simulated NCA metrics for each individual and their distribution within a population. Results: The ncappc produces two default outputs depending on the type of analysis performed, i.e., NCA and PopPK diagnosis. The PopPK diagnosis feature of ncappc produces 8 sets of graphical outputs to assess the ability of a population model to simulate the concentration time profile of a drug and thereby evaluate model adequacy. In addition, tabular outputs are generated showing the values of the NCA metrics estimated from the observed and the simulated data, along with the deviation, NPDE, regression parameters used to estimate the elimination rate constant and the related population statistics. Conclusions: The ncappc package is a versatile and flexible tool-set written in R that successfully estimates NCA metrics from concentration time data and produces a comprehensive set of graphical and tabular output to summarize the diagnostic results including the model specific outliers. The output is easy to interpret and to use in evaluation of a population PK model. ncappc is freely available on CRAN (http://crantoprojectorg/web/packages/ncappc/index.html/) and GitHub (https://github.comicacha0227/ncappc/). 

  • 32. Ackermann, Paul
    et al.
    Spetea, Mariana
    Nylander, Ingrid
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Ploj, Karolina
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Ahmed, Mahmood
    Kreicbergs, Andris
    An opioid system in connective tissue: A study of Achilles tendon in the rat2001Ingår i: Journal of Histochemistry and Cytochemistry, ISSN 0022-1554, E-ISSN 1551-5044, Vol. 49, nr 11, s. 1387-1395Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The occurrence of endogenous opioids and their receptors in rat achilles tendon was analyzed by immunohistochemistry (IHC), radioimmunoassay (RIA), and in vitro binding assays. The investigation focused on four enkephalins, dynorphin B, and nociceptin/orphanin FQ. Nerve fibers immunoreactive to all enkephalins (Met-enkephalin, Leu-enkephalin, Met-enkephalin-Arg-Gly-Lys, Met-enkephalin-Arg-Phe) were consistently found in the loose connective tissue and the paratenon, whereas dynorphin B and nociceptin/orphanin FQ could not be detected. The majority of enkephalin-positive nerve fibers exhibited varicosities predominantly seen in blood vessel walls. Measurable levels of Met-enkephalin-Arg-Phe and nociceptin/orphanin FQ were found in tendon tissue using RIA, whereas dynorphin B could not be detected. In addition to the endogenous opioids identified, delta -opioid receptors on nerve fibers were also detected by IHC. Binding assays to characterize the opioid binding sites showed that they were specific and saturable for [H-3]-naloxone (K-d 7.01 +/- 0.98 nM; B-max 23.52 +/- 2.23 fmol/mg protein). Our study demonstrates the occurrence of an opioid system in rat achilles tendon, which may be assumed to be present also in other connective tissues of the locomotor apparatus. This system may prove to be a useful target for pharmacological therapy in painful and inflammatory conditions by new drugs acting selectively in the periphery.

  • 33. Adem, Abdu
    et al.
    Al Haj, Mahmoud
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Benedict, Sheela
    Yasin, Javed
    Nagelkerke, Nicolas
    Nyberg, Fred
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Yandle, Tim G.
    Frampton, Chris M.
    Lewis, Lynley K.
    Nicholls, M. Gary
    Kazzam, Elsadig
    ANP and BNP Responses to Dehydration in the One-Humped Camel and Effects of Blocking the Renin-Angiotensin System2013Ingår i: PLoS ONE, ISSN 1932-6203, E-ISSN 1932-6203, Vol. 8, nr 3, s. e57806-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The objectives of this study were to investigate and compare the responses of atrial natriuretic peptide (ANP) and B-type natriuretic peptide (BNP) in the circulation of hydrated, dehydrated, and dehydrated losartan - treated camels; and to document the cardiac storage form of B-type natriuretic peptide in the camel heart. Eighteen male camels were used in the study: control or hydrated camels (n = 6), dehydrated camels (n = 6) and dehydrated losartan-treated camels (n = 6) which were dehydrated and received the angiotensin II (Ang II) AT-1 receptor blocker, losartan, at a dose of 5 mg/kg body weight intravenously for 20 days. Control animals were supplied with feed and water ad-libitum while both dehydrated and dehydrated-losartan treated groups were supplied with feed ad-libitum but no water for 20 days. Compared with time-matched controls, dehydrated camels exhibited a significant decrease in plasma levels of both ANP and BNP. Losartan-treated camels also exhibited a significant decline in ANP and BNP levels across 20 days of dehydration but the changes were not different from those seen with dehydration alone. Size exclusion high performance liquid chromatography of extracts of camel heart indicated that proB-type natriuretic peptide is the storage form of the peptide. We conclude first, that dehydration in the camel induces vigorous decrements in circulating levels of ANP and BNP; second, blockade of the renin-angiotensin system has little or no modulatory effect on the ANP and BNP responses to dehydration; third, proB-type natriuretic peptide is the storage form of this hormone in the heart of the one-humped camel.

  • 34.
    Adnan, Malak
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Förekomst av dosglapp under eftermiddag och kväll hos Parkinsonpatienter som behandlas med levodopa-karbidopa intestinal gel: Afternoon/evening wearing-off in patients administered levodopa-carbidopa intestinal gel - do patients administer more extra doses in the evening?2017Självständigt arbete på avancerad nivå (magisterexamen), 20 poäng / 30 hpStudentuppsats (Examensarbete)
    Abstract [sv]

    Introduktion:  Parkinsons sjukdom (PS) är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som innebär en förlust av dopaminerga neuron. Levodopa-karbidopa intestinal gel (LKIG) är en infusionsbehandling som administreras kontinuerlig in i tunntarmen via en tunn slang som är kopplad till en bärbar pump. Denna förskrivs till avancerade PS-patienter när orala läkemedel inte längre kan ge tillräcklig symtomlindring. Med den här behandlingen förväntas plasmakoncentrationen och därmed symtomlindringen vara stabil, dock har det rapporterats att patienter upplever försämring av symtom under eftermiddag/kväll.

    Syfte: Att undersöka om det finns ett ökat behov av extradoser under eftermiddag/kväll hos PS-patienter som behandlas med LKIG. Genom att studera dessa kan även förståelsen för hur pumpen används i hemmiljö när läkare inte är inblandade förbättras.

    Material och metoder: Under året 2016 samlades pumpdata från 25 patienter som behandlas med LKIG. Studien innefattade analys av LKIG-pumpdata med avseende på antalet extradoser som patienterna har tagit morgon/förmiddag respektive eftermiddag/kväll från pumpstart, samt granskning av patientjournaler.

    Resultat: Tretton av 25 patienter hade tagit fler extradoser på eftermiddag/kväll (8-16 timmar från pumpstart), 10 patienter hade tagit fler extradoser på morgon/förmiddag (0-8 timmar från pumpstart), en patient hade tagit lika mycket och en patient hade inte tagit någon extrados. Tre av 10 patienter som tog fler extradoser på morgon/förmiddag hade inte någon förskriven morgondos. I studien observerades även trenden att kvinnor tar fler extradoser per dag jämfört med män, inom alla åldersgrupper.

    Konklusion: I studien observerades inte någon tydlig trend att patienter tar fler extradoser på eftermiddag/kväll, men en indikation på att patienter som inte tar en morgondos tar fler extradoser på morgonen.

  • 35. Adomas, Aleksandra
    et al.
    Eklund, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Johansson, Martin
    Asiegbu, Frederick O.
    Identification and analysis of differentially expressed cDNAs during nonself-competitive interaction between Phlebiopsis gigantea and Heterobasidion parviporum2006Ingår i: FEMS Microbiology Ecology, ISSN 0168-6496, E-ISSN 1574-6941, Vol. 57, nr 1, s. 26-39Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The molecular factors regulating interspecific interaction between the saprotrophic biocontrol fungus Phlebiopsis gigantea and the conifer pathogen Heterobasidion parviporum were investigated. We constructed cDNA libraries and used expressed sequence tag analysis for the identification and characterization of genes expressed during the self and nonself-hyphal interaction. cDNA clones from either the pathogen or biocontrol agent were arrayed on nylon membrane filters and differentially screened with cDNA probes made from mycelia forming the barrage zone during nonself-interactions, mycelia growing outside the barrage zones or monocultures. BlastX analysis of the differentially expressed clones led to the identification of genes with diverse functions, including those with potential as virulence factors, such as hydrophobins. Because of the high sequence conservation (r2 = 0.81) between P. gigantea and H. parviporum, a selected number of genes from either fungus were used to monitor the expression profile under varying interaction conditions by virtual northern blot. The results are discussed with respect to the potential role of the induced genes during the nonself-competitive interaction for space and nutrients between P. gigantea and H. parviporum.

  • 36. af Geijersstam, E
    et al.
    Sandborgh-Englund, G
    Jonsson, F
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Ekstrand , J
    Mercury uptake and kinetics after ingestion of dental amalgam 2001Ingår i: J Dent Res, Vol. 80, s. 1793-Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 37. Agarwal, Suresh K.
    et al.
    Kriel, Robert L.
    Brundage, Richard C.
    Ivaturi, Vijay D.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Cloyd, James C.
    A pilot study assessing the bioavailability and pharmacokinetics of diazepam after intranasal and intravenous administration in healthy volunteers2013Ingår i: Epilepsy Research, ISSN 0920-1211, E-ISSN 1872-6844, Vol. 105, nr 3, s. 362-367Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Diazepam rectal gel (Diastat (R)) is the only FDA-approved product indicated for acute repetitive seizures. Despite its proven efficacy, most older children and adults object to this route of administration. As a result, many patients do not realize the benefit of a therapy that can improve outcomes and decrease healthcare costs. Intranasal administration of benzodiazepines offers a potential alternative. The primary objective of this study was to compare the bioavailability and pharmacokinetics of two novel intranasal (IN) diazepam (DZP) formulations versus intravenous (IV) administration in healthy volunteers. Twenty-four healthy volunteers were randomized into an open-label, three-way crossover study. 10 mg doses of two investigational intranasal DZP formulations (solution, suspension) and a 5 mg IV dose of commercially available DZP injectable, USP were given. A two-week washout period separated treatments. Plasma samples for DZP analysis were collected pre-dose and at regular intervals up to 240 h post-dose. DZP concentration-time data were analyzed using a non-compartmental pharmacokinetics approach. Exposure following administration of DZP IN solution (absolute bioavailability - 97%) was greater than the IN suspension (absolute bioavailability - 67%). Mean C-max values for the suspension and solution formulations were 221 ng/mL and 272 ng/mL, respectively. Median time to maximum concentration (T-max) was 1 h and 1.5 h for suspension and solution formulation, respectively. Both investigational intranasal formulations were well tolerated. The results of this pilot study indicate that development of an intranasal diazepam formulation with high bioavailability, reasonable variability, and good tolerability is feasible.

  • 38. Agerso, H
    et al.
    Seiding Larsen, L
    Riis, A
    Lovgren, U
    Karlsson, MO
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Senderovitz, T
    Pharmacokinetics and renal excretion of desmopressin after intravenous administration to healthy subjects and renally impaired patients.2004Ingår i: Br J Clin Pharmacol., Vol. 58, nr 4, s. 352-8Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 39. Agerso¸, Henrik
    et al.
    Koechling, Wolfgang
    Knutsson, Magnus
    Hjortkjaer, Rolf
    Karlsson, Mats O
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    The dosing solution influence on the pharmacokinetics of degarelix, a new GnRH antagonist, after s.c. administration to beagle dogs.2003Ingår i: European Journal of Pharmaceutical Sciences, ISSN 0928-0987, E-ISSN 1879-0720, Vol. 20, nr 3, s. 335-340Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    Objective

    Degarelix (FE200486) is a new GnRH-receptor antagonist intended for the treatment of prostate cancer. The objective of the present analysis was to evaluate the pharmacokinetics of degarelix after subcutaneous (s.c.) and intra-muscular (i.m.) administration to male beagle dogs, and to determine the influence of the different dosing conditions on the absorption profile of degarelix.

    Methods

    Degarelix was administered to 27 dogs and plasma concentrations were measured. The dosing conditions varied with respect to route (s.c. or i.m.), dose (0.25–1.5 mg/kg), solution strength (1.25–40 mg/ml) and volume administered (0.15–2.9 ml). Data were analysed by use of non-linear mixed effect modelling to characterize the pharmacokinetics, in particular the relationship between dosing conditions and rate, and extent of absorption.

    Results

    After s.c. and i.m. administration of degarelix, the plasma concentration versus time profile was best described by applying a two-compartment model, with two input functions: a fast first-order input function to describe the rapid initial increase in the plasma concentration levels, and a slow first-order input function to describe the prolonged absorption profile of degarelix. Intra-muscular as opposed to s.c. administration led to a more rapid absorption of degarelix, reaching a mean maximum concentration of 64 and 31 ng/ml roughly 2.0 and 3.7 h after administration, respectively. The slow absorption half-life was found to be 268 h (∼11 days). The relative fraction absorbedwas found to vary with the concentration of the dosing solution. The present analysis suggested that the absorbed fractionwas reduced by approximately 50% when the concentration in dosing solution was increased from 1.25 to 40 mg/ml. The rate of the initial absorption component was also dependent on the concentration in the dosing solution, with slower absorption at higher concentrations.

    Conclusion

    Through varying the dosing conditions and by applying a joint analysis of all data, the important factors determining the complex absorption of degarelix could be described.

  • 40.
    Agrawal, Mukta
    et al.
    Rungta Coll Pharmaceut Sci & Res, Kohka Kurud Rd, Bhilai , Chhattisgarh, India..
    Ajazuddin, A
    Rungta College of Pharmaceutical Sciences and Research, Kohka-Kurud Road, Bhilai 490024, Chhattisgarh, India.
    Tripathi, Dulal K.
    Rungta Coll Pharmaceut Sci & Res, Kohka Kurud Rd, Bhilai 490024, Chhattisgarh, India..
    Saraf, Swarnlata
    Pt Ravishankar Shukla Univ, Univ Inst Pharm, Raipur 492010, Chhattisgarh, India..
    Saraf, Shailendra
    Pt Ravishankar Shukla Univ, Univ Inst Pharm, Raipur 492010, Chhattisgarh, India..
    Antimisiaris, Sophia G.
    Univ Patras, Dept Pharm, Lab Pharmaceut Technol, Rion 26510, Greece.;Inst Chem Engn, FORTH ICE HT, Patras 25104, Greece..
    Mourtas, Spyridon
    Univ Patras, Dept Pharm, Lab Pharmaceut Technol, Rion 26510, Greece..
    Hammarlund-Udenaes, Margareta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Alexander, Amit
    Rungta Coll Pharmaceut Sci & Res, Kohka Kurud Rd, Bhilai 490024, Chhattisgarh, India..
    Recent advancements in liposomes targeting strategies to cross blood-brain barrier (BBB) for the treatment of Alzheimer's disease2017Ingår i: Journal of Controlled Release, ISSN 0168-3659, E-ISSN 1873-4995, Vol. 260, s. 61-77Artikel, forskningsöversikt (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    In this modern era, with the help of various advanced technologies, medical science has overcome most of the health-related issues successfully. Though, some diseases still remain unresolved due to various physiological barriers. One such condition is Alzheimer; a neurodegenerative disorder characterized by progressive memory impairment, behavioral abnormalities, mood swing and disturbed routine activities of the person suffering from. It is well known to all that the brain is entirely covered by a protective layer commonly known as blood brain barrier (BBB) which is responsible to maintain the homeostasis of brain by restricting the entry of toxic substances, drug molecules, various proteins and peptides, small hydrophilic molecules, large lipophilic substances and so many other peripheral components to protect the brain from any harmful stimuli. This functionally essential structure creates a major hurdle for delivery of any drug into the brain. Still, there are some provisions on BBB which facilitate the entry of useful substances in the brain via specific mechanisms like passive diffusion, receptor-mediated transcytosis, carrier-mediated transcytosis etc. Another important factor for drug transport is the selection of a suitable drug delivery systems like, liposome, which is a novel drug carrier system offering a potential approach to resolving this problem. Its unique phospholipid bilayer structure (similar to physiological membrane) had made it more compatible with the lipoidal layer of BBB and helps the drug to enter the brain. The present review work focused on various surface modifications with functional ligand (like lactoferrin, transferrin etc.) and carrier molecules (such as glutathione, glucose etc.) on the liposomal structure to enhance its brain targeting ability towards the successful treatment of Alzheimer disease.

  • 41.
    Ahlberg, Ernst
    et al.
    AstraZeneca Innovat Med & Early Dev, Drug Safety & Metab, Molndal, Sweden..
    Spjuth, Ola
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Hasselgren, Catrin
    Univ New Mexico, Internal Med, Albuquerque, NM 87131 USA..
    Carlsson, Lars
    AstraZeneca Innovat Med & Early Dev, Drug Safety & Metab, Molndal, Sweden..
    Interpretation of Conformal Prediction Classification Models2015Ingår i: STATISTICAL LEARNING AND DATA SCIENCES, 2015, s. 323-334Konferensbidrag (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    We present a method for interpretation of conformal prediction models. The discrete gradient of the largest p-value is calculated with respect to object space. A criterion is applied to identify the most important component of the gradient and the corresponding part of the object is visualized. The method is exemplified with data from drug discovery relating chemical compounds to mutagenicity. Furthermore, a comparison is made to already established important subgraphs with respect to mutagenicity and this initial assessment shows very useful results with respect to interpretation of a conformal predictor.

  • 42. Ahlström, H
    et al.
    Alvero, J
    Alvero, R
    Espos, R
    Fajutrao, L
    Herrera, J
    Kjellman, B
    Kubista, J
    Leviste, C
    Meyer, P
    Oldaeus, G
    Siricururat, A
    Vichyanond, P
    Wettrell, G
    Wong, E
    Laxmyr, L
    Nyberg, L
    Olsson, H
    Weibull, E
    Rosenborg, J
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Pharmacokinetics of bambuterol during oral administration to asthmatic children1999Ingår i: Br J Clin Pharmacol, Vol. 48, s. 299-308Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
  • 43.
    Ahmed, Aisha S.
    et al.
    Karolinska Inst, Dept Clin Neurosci, Nobel Vag 9, S-17177 Stockholm, Sweden.
    Gedin, Per
    Lowenstromska Hosp, Ortho Ctr Stockholm, S-19489 Upplands Vasby, Sweden.
    Hugo, Anders
    Lowenstromska Hosp, Ortho Ctr Stockholm, S-19489 Upplands Vasby, Sweden.
    Bakalkin, Georgy
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Kanar, Alkass
    Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, S-17177 Stockholm, Sweden;Swedish Natl Board Forens Med, S-17165 Solna, Sweden.
    Hart, David A.
    Univ Calgary, McCaig Inst Bone & Joint Hlth, Calgary, AB T2N 1N4, Canada.
    Druid, Henrik
    Karolinska Inst, Dept Oncol Pathol, S-17177 Stockholm, Sweden;Swedish Natl Board Forens Med, S-17165 Solna, Sweden.
    Svensson, Camilla
    Karolinska Inst, Dept Physiol & Pharmacol, S-17177 Stockholm, Sweden.
    Kosek, Eva
    Karolinska Inst, Dept Clin Neurosci, Nobel Vag 9, S-17177 Stockholm, Sweden;Stockholm Spine Ctr, Lowenstromska Hosp, S-19489 Upplands Vasby, Sweden.
    Activation of NF-kappa B in Synovium versus Cartilage from Patients with Advanced Knee Osteoarthritis: A Potential Contributor to Inflammatory Aspects of Disease Progression2018Ingår i: Journal of Immunology, ISSN 0022-1767, E-ISSN 1550-6606, Vol. 201, nr 7, s. 1918-1927Artikel i tidskrift (Refereegranskat)
    Abstract [en]

    The aim was to assess the activation and association of the NF-kappa B system across synovial membrane (SM) and articular cartilage (AC) in patients with knee osteoarthritis (OA) and ascertain its potential effects on catabolic mediator expression in advanced OA. SM and AC were obtained from 40 OA patients undergoing total knee arthroplasty and from 19 postmortem control subjects. NF-kappa B subunit RelA in nuclear and cytosolic fractions and NF-kappa B1-DNA binding in nuclear extracts was assessed by ELISA, whereas NFKB1, RELA, IL-8, IL-6, and MMP3 gene expression were analyzed by reverse transcriptase-quantitative PCR in tissues. We observed higher SM nuclear RelA protein levels and upregulated NF-kappa B1-DNA binding in OA patients compared with postmortem controls. However, in AC, lower nuclear RelA levels were observed compared with cytosolic extracts in patients. Nuclear RelA levels correlated positively with NF-kappa B1-DNA binding in SM and AC in patients. SM RELA and MMP3 mRNA levels were upregulated, whereas IL-8 and IL-6 as well as AC RELA were downregulated in patients compared with controls. In SM, nuclear RelA levels correlated positively with MMP3 gene expression in patients. A negative correlation was observed between SM nuclear RelA levels and AC NF-kappa B1-DNA binding, and SM nuclear NF-kappa B1-DNA binding correlated negatively with AC MMP3 and NFKB1 mRNA levels in patients. These findings highlight NF-kappa B-triggered cross-talk and feedback mechanisms between SM and AC in OA. Further, our findings strongly support a role for an activated NF-kappa B system in the transcriptional mechanism of inflammatory processes, especially in SM of patients with advanced OA.

  • 44. Ahmed, Aisha S.
    et al.
    Li, Jian
    Ahmed, Mahmood
    Hua, Long
    Yakovleva, Tatiana
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Ossipov, Michael H.
    Bakalkin, Georgy
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Stark, André
    Attenuation of Pain and Inflammation in Adjuvant-Induced Arthritis by the Proteasome Inhibitor MG1322010Ingår i: Arthritis and Rheumatism, ISSN 0004-3591, E-ISSN 1529-0131, Vol. 62, nr 7, s. 2160-2169Artikel i tidskrift (Refereegranskat)