Logo: to the web site of Uppsala University

uu.sePublikasjoner fra Uppsala universitet
EnglishSvenskaNorsk
Endre søk
ExporteraLink to record
Permanent link

Direct link
BETA

Prosjekt

Prosjekttyp/Bidragsform
Project grant
Tittel [sv]
Ultra-snabb identifiering av inhibitorer av SARS-CoV-2 för utveckling av antivirala läkemedel
Tittel [en]
Ultra-rapid lead generation for antiviral drug discovery
Abstract [sv]
Det nya coronaviruset (SARS-CoV-2) har orsakat en av de största hälsokriserna under vår generation och har redan lett till mer än 2.6 miljoner dödsfall. Trots att framgångsrika vaccinationsinsatser nu har inletts, så behövs också antivirala läkemedel för att kontrollera framtida utbrott av coronavirus. SARS-CoV-2 är det tredje dödliga coronaviruset i modern tid och, precis som vanliga förkylningsvirus, så kommer det att drabba världen igen. Med tanke på den snabba uppkomsten av SARS-CoV-2-varianter mot vilka vaccinerna är mindre effektiva, så kommer läkemedel vara ett viktigt komplement till vacciner. Sådana läkemedel kan användas för att behandla patienter som redan är infekterade samt ges i förebyggande syfte för att skydda högriskgrupper. Även om det kommer att ta lång tid att få fram ett godkänt läkemedel mot coronavirus, så måste vi prioritera detta eftersom en sådan behandling kan rädda miljontals liv i de oundvikliga framtida pandemierna. Detta forskningsprojekt fokuserar på att designa ett läkemedel mot coronavirus. Idag kan man bestämma hur virusets byggstenar ser ut på molekylär nivå, vilket har gjort det möjligt att förstå i detalj hur det infekterar oss människor och detta kan ge viktiga ledtrådar om hur man kan stoppa dess spridning. De molekylära maskiner som viruset behöver för att överleva är intressanta mål för läkemedelsutveckling. För om man vet hur virusets maskineri ser ut på molekylär nivå, så kan man använda denna information för att designa en hämmare. Hämmare är läkemedelsmolekyler som binder till ytan på en av virusets molekylära maskiner och därigenom blockerar virusets aktivitet. Exempelvis så var tillgång till tredimensionella strukturer av HIV-virusets byggstenar en bidragande faktor till att designa hämmare som sedan kunde utvecklas till effektiva läkemedel. När forskare förstod att SARS-CoV-2 orsakade den allvarliga sjukdomen COVID-19 och var på väg att leda till en pandemi, så påbörjades snabbt studier för identifiera vilka av dess byggstenar som är nödvändiga för att det ska kunna fortsätta spridas. Tredimensionella strukturer är nu tillgängliga för flera av virusets delar och det vi ska fokusera på är att hitta hämmare till två olika molekylära maskiner, PLpro och Mpro, som tillhör typen proteaser. När en cell infekteras så luras den att börja producera nya viruspartiklar och proteaserna hjälper till genom att likt en sax klippa upp byggstenar till fungerande komponenter. Om man kan hitta läkemedelsmolekyler som binder till proteasets yta och därigenom stoppa den från att klippa, så hindrar man också produktionen av nya viruspartiklar. För att lyckas hitta hämmare till PLpro och Mpro så kombinerar vi datorberäkningar och biologiska experiment. I första delen av projektet använder vi datorberäkningarna för att söka i stora bibliotek med läkemedels-lika molekyler och identifiera sådana som kan binda till ytan på PLpro. De ämnen som är mest lovande enligt datormodellerna tillverkas sedan och testas i biologiska experiment för att utvärdera om de kan stoppa proteasets aktivitet. Eftersom biblioteket är så stort att det till och med är svårt att söka igenom det med en superdator, så kommer vi att använda flera olika strategier (till exempel artificiell intelligens) för att prioritera vilka delar av databasen vi bör fokusera på. På detta sätt kan vi identifiera nya hämmare utan att behöva testa hela den enorma databasen. I projektets andra del fortsätter vi utveckla lovande hämmare av Mpro som vi identifierade redan under 2020. För att de ska kunna bli läkemedel så måste vi förbättra deras egenskaper och återigen används datorsimuleringar för att förutsäga hur molekylerna ska modifieras. Vårt mål är kunna utveckla flera molekyler till lovande startpunkter för fortsatt läkemedelsutveckling. De metoder som projektet resulterar i kan användas för att effektivisera den kostnadskrävande processen att utveckla antivirala läkemedel.
Abstract [en]
Antiviral drugs to treat coronavirus infections are urgently needed as a complement to vaccines and could save millions of lives in the inevitable future pandemics. This project will design direct-acting inhibitors targeting SARS-CoV-2 that can be developed to broad-spectrum antiviral drugs. We will focus on two viral proteases (PLpro and Mpro), which are essential for replication and ideal drug targets. The recent determination of 3D structures of PLpro and Mpro enables us to use rational approaches to identify inhibitors. We will first design novel fragment libraries and perform structure-based virtual screens combined with machine learning to identify starting-points for development of PLpro inhibitors. Hits confirmed by biophysical and crystallographic screens will be rapidly optimized by exploiting commercial chemical libraries with billions of compounds. Potent drug-like PLpro inhibitors will be evaluated against panels of coronaviruses in cell models. The second subproject is focused on further optimization of nanomolar Mpro inhibitors with antiviral effect on infected cells that we already discovered using our combined virtual and biophysical screening approach. Molecular simulations, synthesis, and experimental testing will be performed to identify compounds suitable for evaluation in animal models within two years. The project is carried out by an interdisciplinary team of research groups in collaboration with drug discovery facilities at SciLifeLab and MAX IV.
Principal InvestigatorCarlsson, Jens
Kihlberg, Jan
Danielson, Helena
Koordinerande organisasjon
Uppsala universitet
Forskningsfinansiär
Tidsperiod
2021-12-01 － 2024-11-30
HSV kategori
Structural BiologyBioinformatics and Systems BiologyMedicinal Chemistry
Identifikatorer
DiVA, id: project:8473Prosjekt id: 2021-03464_VR
v. 2.47.0
|
WCAG
|
Uppsala universitetsbibliotek
|
Spør biblioteket
|
DiVA Logg in
|
Søk og lenke i DiVA (svensk)