Logo: to the web site of Uppsala University

uu.sePublications from Uppsala University
Operational message
There are currently operational disruptions. Troubleshooting is in progress.
EnglishSvenskaNorsk
Change search
ExportLink to record
Permanent link

Direct link
BETA

Project

Project type/Form of grant
Project grant
Title [sv]
En datorbaserad magtarm-kanal för att förutsäga ålder och sjukdomseffekter på orala mediciner
Title [en]
A computational gastrointestinal model to predict age and disease effects on oral medications
Abstract [sv]
Många av de läkemedelssubstanser som upptäcks idag har för låg löslighet i tarmsaft eller för dåligt upptag över tarmslemhinnan för att kunna ge en terapeutisk effekt om de administreras oralt. Biologiska molekyler är stora och polära och behöver därför formuleras med absorptionsförbättrare för att kunna utvecklas till orala mediciner såsom tabletter eller kapslar. Nya småmolekylära läkemedel för behandling av ex Alzheimers sjukdom, cancer och övervikt är fettlösliga till sin natur och behöver därför hjälpämnen i tabletten för att kunna uppnå tillräckligt hög koncentration i tarm och möjliggöra absorption. Gemensamt för båda strategierna (absorptionsförbättrare och löslighetsförbättrare) är att de bygger på   lipidbaserade formuleringar baserade på fettlösliga hjälpämnen som exempelvis vegetabiliska oljor. Dessa är icketoxiska och kan administreras i form av en kapsel. I tarmmiljön kommer dock dessa lipidbaserade formuleringar att brytas ned av naturligt närvarande enzymer. Nedbrytningsprodukter av sådana lipider är fria fettsyror, och dessa har visat sig kunna öka upptag över cellmembran. Gemensamt för de strategier som nämns ovan är att de interagerar med naturligt förekommande nanostrukturer som bildas då galla utsöndras till den vattenrika tarmsaften. Beroende på hur gallutsöndringsmönstret ser ut kommer tarmsaften variera i en population. Detta leder till variabilitet i läkemedelskoncentration i tarm mellan patienter, men kan även påverka mängden frifettsyra som finns närvarande för att öka absorptionen av biologiska läkemedel. Traditionellt undersöks dessa effekter var för sig separat, i s k våta experiment på laboratorier. Utgångspunkten är att använda simulerad tarmsaft som motsvarar galla i en ’medelperson’ och man får därmed inte information om förväntad variabilitet i en population. Vi har nyligen visat att sofistikerade datorbaserade modeller kan användas för att studera interindividuella skillnader  i tarmsaftskomposition och dess effekter på öslighet och upptag över cellmembran. I de studier vi hittills genomfört har fokus varit på tarmsaft erhållen från friska frivilliga vuxna, där den exakta kompositionen av tarmsaft har lagts in i datorsimuleringar för att studera nanostrukturer som bildas och deras interaktioner med läkemedel. I detta projekt är vårt mål att utvidga denna datorbaserade modell med andra patientgrupper för att bättre reflektera populationer som tar läkemedel. Genom tillgång till unika data bygger vi upp en mag-tarm kanal som är representativ för friska barn och äldre, samt nyfödda bebisar upp till 28 dagar gamla (neonatala barn). Vi utvecklar även två sjukdomsmodeller för Alzheimers och Parkinsons sjukdom.  Samtliga datorbaserade protokoll som etableras valideras med experimentella data av hög kvalitet och används därefter för att studera läkemedels upplösning, löslighet och interaktioner med cellmembranl, samt effekten av formuleringen på dessa egenskaper. Våra datorbaserade modeller informerar därigenom om gastrointestinala skillnader av vikt för hur mycket av ett läkemedel som kan absorberas efter att det tagits som en tablett. Modellerna utgör grunden till en virtuell plattform som är efterfrågad för att utvärdera och utveckla läkemedel som ska ges till en viss patientgrupp. De kan även användas för att förstå klinisk variabilitet i absoprtionsmönster. Med hjälp av de datorbaserade modellerna kommer således behov av dosjusteringar identifieras vilket resulterar i bättre och säkrare medicinering av utsatta patientgrupper.
Abstract [en]
Oral absorption is determined in healthy adults without considering effects of age or disease on this crucial parameter in therapeutic treatments. To date, in vitro models have been developed mimicking the healthy intestinal fluid. However, little efforts have been directed to computational assessment of age or disease effects on solubility and absorption. We have shown that the healthy adult population can be well described in a virtual setting, allowing studies of drug solubilisation and dosage form performance at a molecular level. To take a patient-centered approach, different age and disease groups need to be included. The goal of this project is therefore to develop validated computational tools suitable for prediction of age and disease effects on solubility and absorption of oral medicines. We will study intestinal fluid compositions of healthy children and elderly, neonates, and patients suffering from Alzheimer´s Disease and Parkinson´s Disease. Absorption is studied by enclosing the luminal composition in a virtual intestinal tube composed of model lipid membranes of the enterocytes. The luminal compositions are based on in vivo data and the simulations are validated through state-of-the-art in vitro methods. Our models lay a platform for in silico assessment of medicines commonly used by specific patient groups. Importantly, the strategy developed here paves the way for models of other diseases and are not limited to the patient groups studies herein.
Larsson, Per
Principal InvestigatorBergström, Christel
Coordinating organisation
Uppsala University
Funder
Period
2022-01-01 － 2024-12-31
National Category
Pharmaceutical SciencesGastroenterology and Hepatology
Identifiers
DiVA, id: project:8520Project, id: 2021-02092_VR

Search in DiVA

Pharmaceutical SciencesGastroenterology and Hepatology

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar
v. 2.47.0
|
WCAG
|
Uppsala University Library
|
Ask the Library
|
Log in to DiVA
|
Search and link in DiVA